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Diseño de un estudio aleatorizado con enmascaramiento
Este documento describe los aspectos clave del diseño de un estudio aleatorizado con enmascaramiento. Explica la importancia de la asignación aleatoria y el enmascaramiento para minimizar la influencia de variables de confusión. Luego, se centra en la elección de las condiciones de intervención y testigo, las variables de respuesta, los efectos adversos, y los criterios de selección de participantes. Finalmente, discute la medición de variables basales, la aleatorización, y el enmascaramiento en el estudio.
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- 1. DRA. PAULABERMUDEZ CAPÍTULO 10DISEÑO DE UN ESTUDIO ALEATORIZADO CON ENMASCARAMIENTO MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA
- 2. DISEÑO DE UNESTUDIOALEATORIZADO CON ENMASCARAMIENTO En los ensayos clínicos, el investigador aplica una intervención y observa el efecto sobre una o más variables de respuesta. La asignación aleatoria de la intervención minimiza la influencia de las variables de confusión. El enmascaramiento de su administración minimiza la posibilidad de que los efectos aparentes de la intervención se deban al uso diferencial de otros tratamientos en los grupos de intervención y testigo.
- 3. DISEÑO DE UNESTUDIOALEATORIZADO CON ENMASCARAMIENTO Este capítulo se centra en el diseño del clásico ensayo aleatorizado con enmascaramiento: Seleccionando los condiciones de los grupos de intervención y testigo Definiendo las variables de respuesta y los efectos adversos Determinando las variables predictivas y las variables de respuesta Evalua los abordajes de la aleatorización y el enmascaramiento seleccionando los participantes
- 4. SELECCIÓN DE LASCONDICIONES DE INTERVENCIÓN Y TESTIGO Inicia el estudio Tiempo de seguimiento Grupo: A Grupo: B población Resultado Resultado Nuevo tratamiento Tratamiento control GRUPO DE INTERVENCIÓN GRUPO TESTIGO EFICACIA Y SEGURIDAD PLACEBO
- 5. Elección de laintervención LA ELECCIÓN DE LA INTERVENCIÓN DOSIS DURACIÓN FRECUENCIA
- 7. A veces, uninvestigador puede decidir comparar varias dosis o niveles de intensidad con un solo grupo testigo. Por ejemplo, cuando se diseñó el Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Trial (estudio de evaluación de múltiples respuestas del raloxifeno) Con algunos tratamientos se ajusta la dosis para optimizar el efecto en cada paciente individual. En estos casos puede ser mejor diseñar una intervención, de forma que la dosis del fármaco activo se ajuste para lograr una respuesta clínica, como la reducción de la viremia en la hepatitis C.
- 8. Los ensayos paraestudiar intervenciones únicas suelen ser mucho más fáciles de planificar y realizar que los que estudian combinaciones de tratamientos. El principal inconveniente del estudio de combinaciones de tratamientos es que el resultado no puede proporcionar conclusiones claras sobre cada uno de los elementos de las intervenciones.
- 9. Elección de lostestigos • El mejor grupo testigo recibe un tratamiento no activo de un modo que puede enmascararse, lo que, para medicaciones, generalmente precisa un placebo que no pueda distinguirse del tratamiento activo. • Esta estrategia compensa cualquier efecto placebo de la intervención activa (por sugestión o expectativa) • De modo que cualquier diferencia de respuesta entre los grupos del estudio pueda atribuirse a un efecto específico de la intervención.
- 10. • La comparaciónmás clara entre los grupos de intervención y testigo se produce cuando no existen cointervenciones: medicamentos, tratamientos o conductas (aparte de la intervención del estudio) que alteran el riesgo de producir el resultado de interés. A menudo no es posible suspender otros tratamientos que no son la intervención del estudio.
- 11. ELECCIÓN DE LASVARIABLES DE RESPUESTA • La definición de las variables de respuesta específicas del ensayo clínico influye en otros muchos componentes del diseño, así como en el coste y la viabilidad del estudio. • Las variables de respuesta clínicas constituyen la mejor prueba sobre si se deben utilizar o no los tratamientos y las intervenciones preventivas, y cómo hacerlo. • Para las respuestas que no son habituales, como la aparición de cáncer, los ensayos deben ser generalmente extensos, prolongados y caros. • Los ensayos que utilizan variables de respuesta intermedias pueden mejorar el conocimiento de la fisiopatología y proporcionar información para elegir la mejor dosis o frecuencia de tratamiento en los estudios con variables de respuesta clínicas.
- 12. ELECCIÓN DE LASVARIABLES DE RESPUESTA • La definición de las variables de respuesta específicas del ensayo clínico influye en otros muchos componentes del diseño, así como en el coste y la viabilidad del estudio. Los estudios deben incluir diversas variables variables de respuesta para aumentar la riqueza de los resultados. POSIBILIDAD DE ANALISIS SECUNDARIOS VARIABLE PRINCIPAL
- 13. Número de variablesde respuesta • A menudo es deseable tener varias variables de respuesta que midan aspectos diferentes de los fenómenos de interés. Criterios de valoración compuestos
- 14. Criterios de valoracióncompuestos • En algunos estudios se definen criterios de valoración formados por diferentes episodios o medidas diferentes. • Por ejemplo, en muchos estudios de intervenciones para reducir el riesgo de cardiopatía isquémica se incluyen en el criterio de valoración varios episodios coronarios específicos, como infarto de miocardio, muerte coronaria y técnicas de revascularización coronaria.
- 15. Efectos adversos • Elinvestigador debe incluir medidas de respuesta que detecten la aparición de efectos adversos que pueden deberse a la intervención. • Dar a conocer si los efectos beneficiosos de una intervención valen más que los adversos es un objetivo principal de la mayor parte de los ensayos clínicos, incluso los que prueban tratamientos aparentemente inocuos, como un programa de educación sanitaria. • Los efectos adversos pueden oscilar desde síntomas relativamente leves, como un exantema transitorio o leve, hasta complicaciones graves y mortales.
- 16. Los efectos adversosque se describen como síntomas o términos clínicos se deben codificar y categorizar para su análisis. LOS DICCIONARIOS MEDDRA (WWW.ICH.ORG/PRODU CTS/MEDDRA.HTML) LOS DICCIONARIOS SNOMED (HTTPS://WWW.NL M.NIH.GOV/RESEA RCH/UMLS/) son diccionarios de términos utilizados habitualmente que están agrupados de diferentes maneras, como síntomas, diagnósticos específicos y sistema orgánico al que afectan.
- 17. SELECCIÓN DE LOSPARTICIPANTES • En un ensayo clínico, los criterios de inclusión y exclusión tienen el objetivo de identificar una población en la que es posible, ético y relevante estudiar el efecto de la intervención sobre las respuestas. • Los criterios de inclusión deben producir un número suficiente de participantes que tengan una incidencia suficientemente elevada del criterio de valoración principal para lograr la potencia adecuada para encontrar un efecto importante de la intervención sobre el criterio de valoración.
- 18. CRITERIOS DE INCLUSIÓN •Los criterios de inclusión deben producir un número suficiente de participantes que tengan una incidencia suficientemente elevada del criterio de valoración principal para lograr la potencia adecuada para encontrar un efecto importante de la intervención sobre el criterio de valoración
- 19. Hay cinco razonesprincipales para excluir personas de un ensayo clínico 1. Se debe excluir a los posibles participantes si el tratamiento o la intervención del grupo testigo no son seguros. 2. Debe excluirse a las personas en las que no es probable que el tratamiento activo sea eficaz. 3. como a aquellas que no es probable que acepten la intervención o realicen un seguimiento completo
- 20. Diseñar un tamañode la muestra adecuado y planificar la reunión de participantes en consecuencia Los ensayos clínicos con un número excesivamente bajo de participantes para detectar efectos importantes son ineficientes y poco éticos, y pueden conducir a conclusiones engañosas. Por lo tanto, calcular el tamaño de la muestra es una de las primeras y más importantes partes de la planificación de un ensayo, y se debe tener en consideración el hecho de que las tasas de respuesta en los ensayos clínicos suelen ser inferiores a las estimadas debido al sesgo del voluntario sano.
- 21. MEDICIÓN DE LASVARIABLES BASALES • Para facilitar el contacto con participantes que se han perdido durante el seguimiento, es importante registrar los nombres, números de teléfono, direcciones y direcciones de correo electrónico de dos o tres amigos o familiares que siempre sepan cómo llegar al participante. • Cuando sea permisible, también es valioso un registro de números de la seguridad social u otros números de identificación.
- 22. Descripción de losparticipantes • Los investigadores deben reunir información sobre los factores de riesgo y los posibles factores de riesgo de la respuesta, y sobre las características de los participantes que puedan afectar a la eficacia de la intervención. • Estas mediciones también proporcionan un medio para comprobar la posibilidad de comparar los grupos del estudio aleatorizados en situación inicial y ofrecen información para evaluar la posibilidad de generalizar los resultados.
- 23. Medición del valorinicial de la variable de respuesta • Si las respuestas incluyen el cambio de una variable, la variable de respuesta debe medirse al principio del estudio del mismo modo que se medirá al final. • En los estudios con una respuesta dicotómica (los efectos de la terapia cognitiva conductual sobre las puntuaciones de depresión), la mejor medida generalmente es un cambio de la variable de respuesta durante el transcurso del estudio.
- 24. • BANCO DEMUESTRAS • Guardar imágenes, suero, ADN, etc., al principio permitirá realizar mediciones posteriores de los cambios producidos por el tratamiento, marcadores biológicos que predicen la respuesta y factores como el genotipo que podrían identificar a personas que responden bien o mal al tratamiento. • Las muestras almacenadas pueden ser también una importante fuente para estudiar otras preguntas de investigación no relacionadas directamente con la respuesta principal.
- 25. ALEATORIZACIÓN Y ENMASCARAMIENTO ALEATORIZACIÓN Debido aque la aleatorización es la pieza clave de un ensayo clínico, es importante que se realice correctamente. El procedimiento realmente distribuya los tratamientos al azar. Las asignaciones sean resistentes a la manipulación
- 26. TÉCNICAS ESPECIALES DE ALEATORIZACIÓN •El método preferido es típicamente la aleatorización simple de los participantes individuales a cada uno de los grupos de intervención. Los ensayos de tamaño pequeño o moderado tendrán un pequeño aumento de la potencia si se usan procedimientos de aleatorización especiales para equilibrar el número de participantes en cada uno de los grupos.
- 27. Habitualmente, la mejordecisión es asignar números iguales a cada uno de los grupos en estudio, porque esto maximiza la potencia para cualquier tamaño de la muestra total dado. • El aumento del cociente de participantes asignados al tratamiento activo respecto a los testigos puede hacer que el estudio sea más atractivo para los posibles participantes, como los que tienen infección por el VIH, que quisieran tener la mayor probabilidad de recibir un tratamiento activo si participan. • La reducción del cociente de participantes que reciben el tratamiento activo respecto a los testigos puede hacer que el estudio sea asequible cuando la intervención es muy costosa
- 28. Enmascaramiento • Siempre quesea posible, el investigador debe diseñar la intervención de tal forma que los participantes en el estudio, el personal que está en contacto con ellos, las personas que realizan las determinaciones y las que evalúan y adjudican las respuestas desconozcan la asignación del grupo del estudio.
- 29. ¿Qué hacer cuandoel enmascaramiento es imposible? • En algunos casos, el enmascaramiento es difícil o imposible, bien sea por razones técnicas o éticas. • Por ejemplo, es difícil conseguir que los participantes desconozcan la asignación si se les asigna a una intervención educativa, dietética o de ejercicio. • Con frecuencia, las intervenciones quirúrgicas no pueden enmascararse, porque puede no ser ético realizar una falsa intervención en el grupo testigo.
- 30.
Notas del editor
- #3 Un ensayo clínico es una evaluación experimental de un producto, sustancia, medicamento, técnica diagnóstica o terapéutica que, en su aplicación a seres humanos, pretende valorar su eficacia y seguridad.
- #4 Un ensayo clínico se inicia cuando surge una hipótesis a partir de estudios no controlados observacionales, descriptivos o retrospectivos, o de estudios preclínicos. Frecuentemente se descubren en investigaciones preclínicas posibilidades terapéuticas que no tienen ningún beneficio en un ensayo clínico. Muchas veces se realizan actividades médicas cuya utilidad no ha sido demostrada mediante un ensayo clínico, sin embargo llevarlo a la práctica es difícil, sobre todo por el costo económico y de tiempo.
- #5 El ensayo aleatorizado clásico es un diseño de grupos paralelos, que incluye un grupo que recibe una intervención que se quiere estudiar y un grupo testigo que no recibe ningún tratamiento activo (preferiblemente un placebo) o recibe un tratamiento de comparación. El investigador aplica la intervención y el tratamiento testigo, sigue a los dos grupos a lo largo del tiempo y compara la variable de respuesta entre los grupos de intervención y testigo
- #6 La elección de la intervención es el primer paso esencial en el diseño de un ensayo clínico. Los investigadores deben considerar varios puntos a la hora de diseñar las intervenciones, como la dosis, la duración y la frecuencia de la intervención que mejor equilibre eficacia y seguridad.
- #7 ▪FIGURA 10-1. En un estudio aleatorizado con enmascaramiento, los pasos son: • Seleccionar una muestra de pacientes de una población adecuada para recibir la intervención. • Medir las variables predictivas y, cuando proceda, los niveles iniciales de la variable de respuesta. • Considerar la opción de almacenar suero, imágenes y otro tipo de datos para su análisis posterior. • Asignar aleatoriamente y con enmascaramiento la intervención y la situación de testigo (p. ej., placebo). • Seguir a la cohorte a lo largo del tiempo, minimizando las pérdidas durante el seguimiento y evaluando el cumplimiento de la intervención y del seguimiento. • Medir las variables de respuesta. Herramientas de imágenes
- #8 ▪FIGURA 10-1. En un estudio aleatorizado con enmascaramiento, los pasos son: • Seleccionar una muestra de pacientes de una población adecuada para recibir la intervención. • Medir las variables predictivas y, cuando proceda, los niveles iniciales de la variable de respuesta. • Considerar la opción de almacenar suero, imágenes y otro tipo de datos para su análisis posterior. • Asignar aleatoriamente y con enmascaramiento la intervención y la situación de testigo (p. ej., placebo). • Seguir a la cohorte a lo largo del tiempo, minimizando las pérdidas durante el seguimiento y evaluando el cumplimiento de la intervención y del seguimiento. • Medir las variables de respuesta. Herramientas de imágenes
- #9 Con algunos tratamientos se ajusta la dosis para optimizar el efecto en cada paciente individual. En estos casos puede ser mejor diseñar una intervención, de forma que la dosis del fármaco activo se ajuste para lograr una respuesta clínica, como la reducción de la viremia en la hepatitis C. Para conservar el enmascaramiento deben realizarse los cambios correspondientes (por alguien que no intervenga en el ensayo) en la «dosis» del placebo para un participante seleccionado al azar o emparejado en el grupo tratado con placebo.
- #10 Recordemos que el grupo testigo recibe un tto de comparación o uno de placebo. El investigador debe tener en cuenta en qué medida los participantes serán receptivos a la intervención propuesta y si se puede realizar con enmascaramiento. Otra consideración es la facilidad con la que se puede incorporar la intervención a la práctica habitual. Las intervenciones sencillas suelen ser generalmente mejores que las complicadas (es más probable que los pacientes se tomen una pastilla una vez al día que se administren inyecciones subcutáneas dos o tres veces al día).
- #11 Por ejemplo, enun ensayo clínico en el que se compara una intervención de yoga con el tratamiento habitual para prevenir la diabetes, el personal delestudio puede animar a los participantes a que realicen ejercicio y pierdan peso. Se trata de cointervenciones posiblemente eficaces quepueden reducir el riesgo de presentar diabetes.
- #12 A menudo no es posible suspender otros tratamientos que no son la intervención del estudio. Por ejemplo, en un ensayo clínico de un nuevo fármaco para reducir el riesgo de sufrir un infarto de miocardio en personas con cardiopatía isquémica (CI) diagnosticada, los investigadores no pueden, desde el punto de vista ético, prohibir ni aconsejar a los participantes que no tomen tratamientos médicos que están indicados en pacientes con CI diagnosticada, como ácido acetilsalicílico, estatinas y β-bloqueantes. Una solución sería administrarel tratamiento farmacológico habitual a todos los participantes del ensayo; aunque este método reduce la incidencia general de episodios y, por lo tanto, aumenta el tamaño de la muestra necesario, permite estudiar
- #13 Las variables de respuesta clínicas constituyen la mejor prueba sobre si se deben utilizar o no los tratamientos y las intervenciones preventivas, y cómo hacerlo. Para las respuestas que no son habituales, como la aparición de cáncer, los ensayos deben ser generalmente extensos, prolongados y caros. La viremia del VIH es un buen marcador indirecto, porque los tratamientos que reducen la viremia reducen también la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con infección por el VIH. Por el contrario, se considera que la densidad mineral ósea (DMO) es mal marcador indirecto ( 3 ). Refleja la cantidad de mineral en una sección de un hueso, pero los tratamientos que mejoran la DMO a veces tienen un efecto escaso o nulo sobre el riesgo de fracturas, y la magnitud del cambio de la DMO no se relaciona de manera constante con la magnitud en que el tratamiento reduce el riesgo de sufrir fracturas ( 4 ). La mejor prueba de que un marcador biológico es un buenmarcador indirecto procede de ensayos clínicos aleatorizados de la respuesta clínica (fracturas), que también miden el cambio delmarcador (DMO) en todos los participantes. Si el marcador es un buen marcador indirecto, el ajuste estadístico de los cambios delmarcador explicará gran parte del efecto del tratamiento sobre la variable de respuesta ( 3 ).
- #14 En el estudio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) se eligieron los episodios de cardiopatía isquémica como criterio de valoración principal. También se evaluó el infarto de miocardio no mortal, la revascularización coronaria, la hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardíaca congestiva, el accidente cerebrovascular, el accidente isquémico transitorio, los episodios de tromboembolia venosa y la mortalidad por todas las causas, y se realizó la adjudicación para obtener una descripción más detallada de los efectos cardiovasculares del tratamiento hormonal ( 5 ).
- #15 SON EMBARGO SE DESIGNO UNA UNICA VARIBLE DE RESPUESTA EPISODIOS DE CARDIOPATIA ISQUEMICA
- #16 En las primeras etapas del estudio de un nuevo tratamiento, cuando los posibles efectos adversos no están claros, los investigadores deben realizar preguntas amplias, abiertas, sobre todos los tipos de posibles efectos adversos. En ensayos de gran tamaño, la evaluación y la codificación de todos los posibles efectos adversos pueden resultar muy caras y laboriosas, y a menudo producen pocos resultados importantes. Los investigadores deben considerar estrategias para reducir al mínimo esta carga mientras conservan una evaluación adecuada de los posibles daños debidos a la intervención. Por ejemplo, en ensayos de gran tamaño, los acontecimientos leves y habituales, como infecciones de las vías respiratorias superiores y molestias gastrointestinales, podrían registrarse en un subgrupo de los participantes. Puede no ser necesario registrar los efectos adversos que no sean graves si en estudios previos no se han encontrado diferencias en la incidencia de síntomas leves.
- #17 son diccionarios de términos utilizados habitualmente que están agrupados de diferentes maneras, como síntomas, diagnósticos específicos y sistema orgánico al que afectan. Por ejemplo, un acontecimiento adverso registrado como «fiebre y tos» y un acontecimiento adverso registrado como «bronquitis» se agruparán con otras enfermedades, como la neumonía, como una «infección respiratoria» y, en un nivel superior, como efectos adversos en el aparato respiratorio. Estos esquemas de clasificación ofrecen un buen resumen general de los acontecimientos adversos y tienen una exactitud razonable para enfermedades que se diagnostican específicamente, como las fracturas.
- #26 Los ensayos multicéntricos usan habitualmente un servicio de aleatorización aparte, a prueba de manipulación, con el que el personal del ensayo contacta cuando un participante elegible está listo para ser aleatorizado. El miembro del equipo proporciona el nombre y la ID del estudio al nuevo participante. Se registra esta información, y entonces se asigna de forma aleatoria el grupo de tratamiento utilizando un programa informático que proporciona un número de asignación al tratamiento ligado a las intervenciones.