Farmacocinética y Farmacodinamia de los Medicamentos
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¿Qué es la farmacocinética y la farmacodinamia? Especialmente enfocado a la especialidad de Dermatología. Definición, clasificación, ejemplo.
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- 1. • Edwin Daniel Maldonado Domínguez • Residente de primer año de Dermatología Hospital Civil de Culiacán Centro de Investigación y Docencia en Ciencias de la Salud Servicio de Dermatología •Farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos
- 2. Introducción FARMACOLOGÍA: es el estudio de las acciones, mecanismos, usos y efectos adversos de los medicamentos Abarca: Mondal, Dr Sumanta. (2018). UNIT-I: General Pharmacology. Farmacocinética Farmacodinámica
- 3. Farmacocinética: Absorción: Distribución: Biodisponibilidad: Metabolismo: Excreción: El fármaco debe ingresar al cuerpo, viajar y estar "disponible" en el sitio de la acción farmacológica deseada El fármaco y/o sus metabolitos deben abandonar el organismo Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER. “Lo que el cuerpo le hace al medicamento”
- 4. Absorción: Las vías de administración de fármacos en Dermatología son: Tópica Oral Intramuscular Intralesional Deben ser lipofílicos Consideraciones especiales: Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER. Tetraciclinas y fluoroquinolonas D Se absorben de manera menos eficiente con alimentos, calcio, antiácidos, hierro (tetraciclina > doxiciclina > minociclina) Ketoconazol, Itraconazol Requieren pH gástrico bajo Cromolín sódico, Nistatina oral No tienen absorción sistémica
- 5. Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER. El fármaco tiene que viajar al sitio de acción previsto En Dermatología, existen al 4 compartimentos de interés a los que se puede distribuir un fármaco Circulación Importante para los efectos generalizados Cutánea Importancia central para los efectos farmacológicos deseados Tejido graso Importante para medicamentos altamente lipofílicos, creando un “reservorio” para liberación prolongada Barrera hematoencefálica Potencial de sedación u otros efectos adversos en SNC
- 6. Biodisponibilidad: Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER. Porcentaje de la dosis total del fármaco administrado que llega a la circulación • El metabolismo hepático reduce la biodisponibilidad • El % de unión a proteínas también influye Aciclovir Baja biodisponibilidad, el profármaco Valaciclovir tiene disponibilidad 3 veces mayor Fluoroquinolonas La absorción oral es muy alta Metotrexato Se une en gran medida a proteínas
- 7. Metabolismo Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER. Se puede dividir en 2 fases: FASE 1 Reacciones de oxidación FASE 2 Reacciones de conjugación y detoxificación • Se llevan a cabo por isoformas del CYP (hígado, piel) • El resultado son metabolitos más hidrófilos , algunos son reactivos • Eliminación renal y biliar Logran la producción de una hidrofilicidad significativamente mayor de los metabolitos del fármaco y la estabilización de los intermedios reactivos
- 8. Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER. Tres rutas principales: Renal Biliar Gastro- intestinal El fármaco excretado puede ser el fármaco original, los metabolitos del fármaco o combinaciones de ambos
- 9. Farmacodinámica: Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER. Efecto terapéutico: Efectos adversos: El fármaco interactúa con un mecanismo receptor/efector, produciendo efectos tanto deseables como indeseables “Lo que el medicamento le hace al cuerpo”
- 10. Términos asociados a la farmacodinamia: Aspectos de la unión del fármaco al receptor • Ligando, afinidad Transmisión de la “señal” del fármaco al mecanismo efectos definitivo • Transducción de señales, segundo mensajero Aumento de la respuesta farmacológica deseada • Agonistas y agonistas parciales Reducción de la respuesta fisiológica o farmacológica deseable • Antagonistas o bloqueadores de receptores Pérdida de la respuesta farmacológica deseable o indeseable a través del uso repetido • Tolerancia, taquifilaxia Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER.
- 11. Absorción percutánea: Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER. Los 5 determinantes más importantes de la absorción percutánea de productos dermatológicos tópicos son: 1) Espesor del estrato córneo e integridad de la función de barrera 2) Coeficiente de partición: capacidad para “salir” del vehículo y entrar en estrato córneo 3) Coeficiente de difusión: capacidad de penetrar todas las capas de la piel 4) Concentración específica del fármaco en la preparación 5) Plexo vascular dérmico superficial (absorción)
- 12. Vehículos: Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER. Gran parte de la ciencia de la Dermatología gira en torno a la elección del vehículo adecuado Dos consecuencias comunes de ciertos vehículos son las siguientes: Irritación Más notable por altas concentraciones de propilenglicol, alcoholes o vehículos ácidos que se aplican en piel enferma Alergia/sensibilización de contacto: Común por conservantes de productos tópicos (parabenos)
- 13. Propiedad Ungüento Crema Gel Loción / Solución Composición Agua en emulsión de aceite Aceite en emulsión de agua Emulsión semisólida en base de alcohol Polvo en agua (algunos con aceite) Potencia relativa Alta Moderada Alta Baja Estadio de dermatitis Crónica Aguda o subaguda Aguda o subaguda Aguda Riesgo de sensibilización Muy bajo Significante Significante Significante Riesgo de irritación Muy bajo Muy bajo Relativamente alto Moderado Sitios del cuerpo donde es más útil No áreas intertriginosas En todos los sitios Oral, piel cabelluda Piel cabelluda, pliegues Sitios del cuerpo que se deben evitar Cara, manos, escroto, pliegues Sitios con maceración Fisuras, erosiones Fisuras, erosiones Preferencia por el paciente A menudo no les gusta la grasa Alta tasa de aceptación del paciente Variable Alta tasa de aceptación del paciente Comparación de vehículos: Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER.
- 14. Variables de absorción percutánea: Del medicamento: Concentración: la absorción depende de la concentración más que del volumen del medicamento Lipofilicidad: la mayoría de medicamentos tópicos son lipofílicos Tamaño molecular: los más efectivos tienen peso molecular <600 (Tacrolimus > Ciclosporina) Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER.
- 15. Del vehículo: Contenido de lípidos: la pomada es el vehículo más fuerte, la solución el más débil Irritación: los vehículos irritantes pueden incrementar la absorción por daño a la barrera Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER.
- 16. Variables innatas de la piel: Grosor del estrato córneo: inversamente relacionado con la absorción Vasculatura cutánea: su aumento incrementa los efectos del fármaco Área de superficie de absorción: aumenta la absorción Superficies mucosas: mayores efectos sistémicos Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER.
- 17. Variables de la piel enferma: Piel inflamada: se incrementa la absorción Ulceración: responde como si fuera administración sistémica Otras variables: Hidratación: antes de la aplicación del medicamento incrementa la absorción Oclusión: incrementa de forma marcada la absorción Wolverton S. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. 3rd Ed. 2013. ELSEVIER.
Notas del editor
- Pharmacology is the study of the actions, mechanisms, uses and adverse effects of drugs.
- Discutiré los temas en secuencia vistos a través de los 'ojos' de la droga a medida que avanza a través del cuerpo humano. A grandes rasgos, la secuencia será: 1. Farmacocinética (parte I: absorción, distribución, biodisponibilidad): el fármaco debe ingresar al cuerpo, viajar y estar "disponible" en el sitio de la acción farmacológica deseada; 2. Farmacodinámica: el fármaco interactúa con un mecanismo receptor/efector, produciendo efectos tanto deseables como indeseables; y 3. Farmacocinética (parte II – metabolismo, excreción): el fármaco y/o sus metabolitos deben abandonar el organismo
- Los fármacos relativamente lipofílicos se absorben de manera más óptima a través del tracto GI; Los fármacos lipofílicos o hidrofílicos son relativamente iguales para la absorción parenteral. ABSORCIÓN DEL FÁRMACO (EL FÁRMACO TIENE QUE ABSORBIRSE Y ENTRAR EN CIRCULACIÓN) Las vías de administración de fármacos más pertinentes en dermatología, en orden descendente de frecuencia de uso, son tópica, oral, intramuscular e intralesional. La administración de fármacos intravenosos es infrecuentemente ordenada por el dermatólogo. Por lo general, los medicamentos deben ser relativamente lipofílicos (no ionizados, no polares) para "ingresar" al cuerpo por vía tópica u oral, mientras que los medicamentos relativamente hidrófilos (ionizados, polares) aún pueden "ingresar" por vía intramuscular e intravenosa. Varias otras variables pueden afectar la absorción de fármacos por administración oral. Q1-2 Ciertos fármacos se absorben de manera menos eficiente en presencia de alimentos. En orden descendente, el impacto de los alimentos en la absorción de fármacos de la familia de las tetraciclinas es el siguiente: tetraciclina > doxiciclina > minociclina. Los cationes divalentes y trivalentes de la leche (calcio), varios antiácidos tradicionales (que contienen aluminio, magnesio y calcio) y los productos que contienen hierro pueden reducir la absorción de las tetraciclinas anteriores, así como de los antibióticos de fluoroquinolona. El pH gástrico es otra variable que influye en la absorción de fármacos. Un ejemplo sería la necesidad de un pH gástrico relativamente bajo para que el ketoconazol y el itraconazol se absorban de manera óptima, mientras que el pH gástrico no es un determinante crítico para la absorción de fluconazol. Algunos fármacos tienen una absorción insignificante con la administración oral, pero pueden tener un valor farmacológico en el tracto GI. Varios ejemplos serían el uso de cromolín sódico oral (Gastrochrome) para las manifestaciones gastrointestinales de la mastocitosis, así como el uso de nistatina para la reducción de los niveles intestinales de Candida. Varios medicamentos están disponibles en preparaciones de liberación sostenida, en las que el vehículo del fármaco se modifica para permitir una tasa lenta y constante de absorción del fármaco. Finalmente, la adición de un vasoconstrictor (epinefrina) a los anestésicos locales retrasará la absorción del anestésico y, por lo tanto, prolongará la duración de la anestesia después de la inyección intralesional del anestésico.
- DISTRIBUCIÓN (EL FÁRMACO TIENE QUE VIAJAR AL SITIO DE ACCIÓN PREVISTO O A UN RESERVORIO). Con la administración oral de fármacos con fines dermatológicos, existen al menos cuatro compartimentos de gran interés a los que se puede distribuir un fármaco: 1. Circulación: importante para los efectos generalizados del fármaco, tanto deseables como adversos; 2. Cutánea: lógicamente de importancia central para los efectos farmacológicos deseados; 3. Tejido graso: tanto en sitios cutáneos como internos; muy importante para las drogas altamente lipofílicas, creando un "reservorio" para la liberación prolongada de la droga (como con el etretinato); y 4. Más allá de la "barrera hematoencefálica": de importancia para la dermatología principalmente para los fármacos lipofílicos con potencial de sedación u otros efectos adversos del sistema nervioso central (antihistamínicos H1 de primera generación, sedación, minociclina, mareos). Afortunadamente, existen alternativas a los fármacos anteriores que no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica (antihistamínicos H1 de segunda generación, doxiciclina, tetraciclina).
- BIODISPONIBILIDAD (EL MEDICAMENTO TIENE QUE ESTAR 'DISPONIBLE' EN EL SITIO DE ACCIÓN PREVISTO) La biodisponibilidad se expresa como el porcentaje de la dosis total del fármaco administrado que llega a la circulación. Para un fármaco tomado por vía oral, el "efecto de primer paso" del metabolismo hepático reduce la biodisponibilidad. Un fármaco sistémico con una biodisponibilidad relativamente baja es el aciclovir; el profármaco del aciclovir, valaciclovir, tiene una biodisponibilidad al menos tres veces mayor. En el otro extremo del espectro están las fluoroquinolonas, para las cuales la absorción oral (y la biodisponibilidad resultante) es tan completa que las dosis orales e intravenosas para muchos miembros de este grupo de fármacos son idénticas. Para la mayoría de los capítulos de este libro que analizan los fármacos sistémicos, hay tablas que presentan datos para lo siguiente: (1) % biodisponible y (2) % de unión a proteínas. Los cambios en los niveles de albúmina en estados de enfermedad tales como enfermedad renal o hepática grave a menudo requerirán ajustes de dosis de fármacos (como el metotrexato) que se unen en gran medida a las proteínas.. Para fármacos con un índice terapéutico relativamente estrecho (ciclosporina, metoxsaleno), es muy importante mejorar la previsibilidad de la absorción del fármaco y la biodisponibilidad resultante.
- METABOLISMO (EL FÁRMACO SE HACE MÁS HIDRÓFILO PARA FAVORECER LA EXCRECIÓN RENAL Y BILIAR) La mayoría de los fármacos se metabolizan en fase I (reacciones de oxidación) y fase II (reacciones de conjugación y detoxificación). Las reacciones de oxidación iniciales en la fase I se llevan a cabo mediante varias isoformas de CYP, que están presentes en gran medida en el hígado (pero también están disponibles en muchos otros sitios de órganos, incluida la piel). El resultado de estas enzimas es un metabolito algo más hidrófilo (soluble en agua), que puede proporcionar un sitio de unión para reacciones de conjugación posteriores. Para complicar las cosas, a menudo se crean intermediarios electrofílicos reactivos que, en ausencia de sistemas adecuados de desintoxicación de fase II, pueden inducir importantes complicaciones metabólicas o inmunológicas (cuadro 1-7). Las reacciones de conjugación de fase I (glucuronidación, sulfonación, acetilación) y los diversos sistemas de desintoxicación (como glutatión y epóxido hidrolasa) generalmente lograrán la producción de una hidrofilicidad significativamente mayor de los metabolitos del fármaco y la estabilización de los intermedios reactivos antes mencionados, respectivamente. P1-7 Es importante señalar aquí que muchos metabolitos de fármacos retienen la actividad farmacológica del fármaco original (Tabla 1-8). Un ejemplo de este principio sería el metabolito de itraconazol hidroxiitraconazol, que también tiene una importante actividad antifúngica. En la gran mayoría de los fármacos, el metabolismo inactiva el fármaco.
- Conceptualmente, hay tres rutas comunes por las que los medicamentos administrados sistémicamente abandonan el cuerpo. Estos son (1) la excreción renal, (2) la excreción biliar de un metabolito más hidrófilo a través del tracto GI y (3) los medicamentos administrados por vía oral pueden excretarse en parte a través del tracto GI después de no poder absorberse. El fármaco excretado puede ser el fármaco original, los metabolitos del fármaco o combinaciones de ambos. Los fármacos relativamente hidrofílicos pueden excretarse sin cambios a través del riñón. Un ejemplo sería el fluconazol, que debido a sus propiedades relativamente hidrofílicas, una parte significativa del fármaco administrado se excreta a través del riñón sin cambios. Los fármacos relativamente lipofílicos normalmente deben volverse más hidrofílicos mediante los pasos metabólicos de fase I y II antes mencionados, antes de que sea posible la excreción a través de las vías renal o biliar. En particular, una mayor hidrofilicidad favorece la excreción renal, que tiene una capacidad global mucho mayor para la excreción del fármaco que la vía hepatobiliar.
- Discutiré los temas en secuencia vistos a través de los 'ojos' de la droga a medida que avanza a través del cuerpo humano. A grandes rasgos, la secuencia será: 1. Farmacocinética (parte I: absorción, distribución, biodisponibilidad): el fármaco debe ingresar al cuerpo, viajar y estar "disponible" en el sitio de la acción farmacológica deseada; 2. Farmacodinámica: el fármaco interactúa con un mecanismo receptor/efector, produciendo efectos tanto deseables como indeseables; y 3. Farmacocinética (parte II – metabolismo, excreción): el fármaco y/o sus metabolitos deben abandonar el organismo
- En general, estos términos tienden a relacionarse con factores que: 1. Abordan aspectos de la unión del fármaco al receptor (ligando, afinidad); 2. Transmitir la "señal" del fármaco al mecanismo efector definitivo (transducción de señales, segundo mensajero); 3. Aumentar la respuesta farmacológica deseada (agonistas de fármacos, agonistas parciales); 4. Reducir una respuesta fisiológica o farmacológica indeseable (antagonistas de fármacos o bloqueadores de receptores); o 5. P1-4 Resultar en una pérdida de una respuesta farmacológica deseable o indeseable a través del uso repetido (tolerancia, tolerancia cruzada, refractariedad, regulación a la baja, taquifilaxia). Solo una parte de estos conceptos puede abordarse de manera realista en el resto de esta sección sobre farmacodinámica. Ligando: Cualquier molécula (fármaco) que se une al receptor del fármaco; la unión puede ser por enlaces de hidrógeno, fuerzas iónicas o fuerzas covalentes Afinidad: Una medida física que refleja la atracción del ligando del fármaco a una molécula receptora determinada. Transducción de señales: Vías bioquímicas celulares que transmiten una "señal" de segundo mensajero desde el receptor hasta elmecanismo efector Segundo mensajero: Mediador bioquímico (comúnmente calcio o AMP cíclico) que sirve para transmitir la señal iniciada por el receptor/efector en la transducción de señales Agonista: Fármaco que se une a un receptor dado iniciando un mecanismo efector → respuesta farmacológica Antagonista: Fármaco que se une a un receptor, pero no activa el mecanismo efector. Tolerancia: Disminución del efecto (generalmente efecto adverso) tras la administración repetida del fármaco (lo más frecuente es la tolerancia a fármacos sedantes como los antihistamínicos) Taquifilaxia: Una respuesta farmacológica disminuida después de la administración repetida de drogas; puede deberse a una regulación a la baja o al secuestro del receptor (transitoriamente "no disponible" para el fármaco) En mi experiencia, la taquifilaxia es un evento clínico relativamente común con corticosteroides tópicos de muy alta potencia (clase I). (Consulte el Capítulo 4 Adherencia a la farmacoterapia para conocer algunos "contrapuntos" sobre este controvertido tema). Las medidas discutidas anteriormente, que pueden producir una absorción sistémica excesiva, también predisponen a una disminución del beneficio terapéutico del fármaco tópico con el tiempo. El médico debe tener en cuenta que la aplicación continua diaria o dos veces al día de un corticosteroide tópico de clase I en la piel mínimamente inflamada (
- 1.- Espesor del estrato córneo e integridad de la “función de barrera”; 2. Coeficiente de partición del fármaco: la capacidad del fármaco para "salir" del vehículo específico y entrar en el estrato córneo; 3. Coeficiente de difusión del fármaco: la capacidad del fármaco (debido a sus propiedades moleculares innatas) para penetrar a través de todas las capas de la piel una vez en el estrato córneo; 4. Concentración del fármaco: la concentración específica del fármaco de un producto tópico dado; y 5. Plexo vascular dérmico superficial: sitio de absorción sistémica para fármacos de aplicación tópica. Las medidas que aumentan la absorción percutánea siempre se pueden considerar como un "arma de dos filos". El resultado farmacológico deseado se mejora con estas medidas. Por ejemplo, el uso de un corticoesteroide tópico de alta potencia en una base de ungüento, después de la hidratación de la piel y con oclusión corporal total, hará maravillas para la psoriasis extensa. El contrapunto es que todas estas medidas aumentarán notablemente la absorción sistémica del corticosteroide tópico, lo que podría generar un efecto neto similar al de la prednisona del corticosteroide tópico. Durante un corto período de tiempo habrá relativamente pocas compensaciones. Después de 2 a 3 semanas o más, es posible que se presenten efectos adversos sistémicos importantes como aumento de peso, retención de líquidos, hipertensión, hipopotasemia y cambios cushingoides con este enfoque indeseable a largo plazo de la administración tópica de corticosteroides. Es importante señalar aquí que toda la absorción tópica del fármaco se produce a través de la difusión pasiva.
- VEHÍCULOS Gran parte del arte y la ciencia de la dermatología gira en torno a la elección del vehículo adecuado para los medicamentos tópicos (tabla 1-11). En general, la elección del vehículo es tan importante como la elección del ingrediente activo adecuado. Dos consecuencias comunes de ciertos vehículos son las siguientes: 1. Irritación: más notablemente por altas concentraciones de propilenglicol; otros "alcoholes" o ciertos ingredientes de vehículos ácidos también pueden ser irritantes, particularmente cuando se aplican a la piel enferma con una función de barrera alterada. 2. Alergia/sensibilización de contacto: común con conservantes en varios productos tópicos a base de agua (cremas, lociones, soluciones), e incluye varios parabenos junto con "liberadores de formalina" (como quaternium-15, imidazolidinyl urea y diazolidinyl urea). El médico astuto estará atento a los efectos adversos potenciales del vehículo, particularmente si el paciente no mejora o empeora con la terapia tópica. La forma más sencilla y segura de minimizar el riesgo de estos efectos adversos inducidos por el vehículo es elegir productos tópicos que carezcan de los irritantes y alérgenos potenciales más comunes. Consulte el Capítulo 40 sobre corticosteroides tópicos y el Capítulo 53 Irritantes y alérgenos: cuándo sospechar agentes terapéuticos tópicos para obtener información adicional sobre este tema.
- Concentración: PCA está directamente relacionado con la concentración, y no con el volumen de medicación tópica aplicada a un sitio específico de la piel.Lipofilicidad: la mayoría de los medicamentos tópicos efectivos son al menos algo lipofílicosTamaño molecular: Los medicamentos tópicos más efectivos tienen un peso molecular < 600 (tacrolimus tiene una mayor absorción tópica que la ciclosporina debido a su menor peso molecular)
- Contenido de lípidos: la pomada es el vehículo más fuerte debido al coeficiente de partición más óptimo en la transferencia del fármaco a los lípidos del estrato córneo (la solución suele ser el vehículo más débil) Irritación: los vehículos irritantes alterarán la función de barrera de la piel y pueden ↑ PCA
- Variables innatas de la piel Grosor del estrato córneo: sitio limitante de la tasa de PCA; el grosor del estrato córneo está inversamente relacionado con la PCA Vasculatura cutánea: el aumento de la vasculatura cutánea puede aumentar los efectos del fármaco tanto locales como sistémicos. Área de superficie de absorción: el aumento del área de superficie a la que se aplica el fármaco ↑ PCA total en general, pero no ↑ PCA en un sitio específico (concentración variable más importante en un sitio específico) Superficies mucosas: función de barrera innata mucho menor, estrato córneo generalmente menos desarrollado; considerar que cualquier vía de administración mucosa puede producir efectos sistémicos
- Variables de la piel enferma Piel inflamada: en general ↑ PCA, debido tanto a la función de barrera alterada como al aumento de la vasodilatación Ulceración: la aplicación tópica responde como si fuera una administración sistémica de medicamentos (riesgo de anafilaxia por bacitracina después de la aplicación a una úlcera en la pierna) Otras variables Hidratación adicional de la piel: La hidratación de la piel (por varios medios) antes de la aplicación de medicamentos tópicos ↑ PCA Oclusión de la medicación: Oclusión tópica local (envoltura de alimentos) o generalizada ('traje de sauna') con ↑ PCA marcado; conceptualmente, la aplicación transdérmica de "medicamentos sistémicos" utiliza un proceso algo similar