La Fibrosis Quística es una enfermedad genética que causa espesamiento del moco en los pulmones y otros órganos. Se debe a mutaciones en el gen CFTR que codifica un canal de iones cloruro. El documento describe la fisiopatología, diagnóstico y tratamientos tradicionales, así como nuevas terapias enfocadas en corregir la disfunción subyacente de CFTR o estimular canales alternativos.

1. Nicole Cares Camila Cortes Nelson Velasquez
Nicole Carrasco Graciela Rojas

2. INTRODUCCION
 La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad
Autosómica recesiva, de evolución crónica,
progresiva y compromiso multisistémico
 Patrón de herencia implica que una pareja de
portadores tiene una probabilidad de 25% de tener
un hijo con FQ en cada embarazo
 La FQ ha pasado de ser una enfermedad
exclusivamente infantil a ser también del adulto
 Desde el año 2003, Chile inicia un Programa
Nacional de Fibrosis Quística, de carácter
integral, dirigido por la Unidad de Salud
Respiratoria del Ministerio de Salud
 A contar de 2007, la FQ se ha incorporado en las
Garantías Explícitas en Salud

3. FIBROSIS QUISTICA: FISIOPATOLOGÍA
 La FQ se caracteriza por el espesamiento y deshidratación del
mucus producido por las glándulas exocrinas induciendo
compromiso sino-pulmonar con daño pulmonar progresivo,
insuficiencia pancreática, esterilidad masculina por atrofia del
los conductos deferentes y elevación de electrolitos en el sudor

4. FIBROSIS QUISTICA: ASPECTOS GENÉTICOS
MUTACIÓN
Proteína reguladora de conductancia
transmembrana de la FQ
(CFTR)
 Dependiendo de las mutaciones
involucradas existe una gran
diversidad de formas clínicas

5.  Las mutaciones de CFTR se pueden agrupar en diferentes clases en base a sus consecuencias
funcionales en la Proteína reguladora transmembrana de la FQ (CFTR) dentro de la célula.
I. síntesis defectuosa
II. bloqueo en el procesamiento (ej: DF508)
III. defecto en la regulación del canal de cloro
IV. conductancia alterada del canal de cloro
V. disminución de síntesis
VI. disminución de la estabilidad de la proteína
 Las clases l , ll, lll  asociadas a insuficiencia
pancreática
 Las clases lV, V, VI  actúan sobre la función
pancreática

6. Función y
cantidad normal
de CFTR
CFTR en la superficie
celular normalmente
transportan CI- y otros
aniones en diversos
tejidos epiteliales para
mantener la sal, fluido,
y / o el equilibrio del
pH
Cantidad de CFTR funcional en la superficie celular se ve afectada
Poca o ninguna CFTR funcional Algunos CFTR funcionales
Clase I
Codón de parada
prematuro, provoca
la perdida de
síntesis la proteína
CFTR, no hay
expresión en la
superficie duración
Clase II
Causados por
plegado incorrecto
derivado del
procesamiento
celular defectuoso
o por la falla en la
entrega de la
proteína CFTR a la
superficie celular
Transporte
normal de Cl
Clase V
A menudo, debido a
errores en el
empalme de ARN
que conducen a la
reducción (variable)
en la cantidad de
CFTR funcionales.
Clase VI *
Aumento en la
degradación de
CFTR en la
superficie celular
* Esta es una clase
propuesta que se
debe a CFTR
funcionales pero
inestables en la
superficie celular
Función de CFTR en la superficie celular
Clase III
es afectada
Provoca un defecto
en la regulación que
afecta la apertura
del canal de cloruro
CFTR
Imposibilidad de
pasar Cl por el poro.
Clase IV
Provoca un defecto
estructural en el
canal CFTR que
reduce el paso de
iones a través de la
abertura del canal
(conductancia)
Muy poco
transporte de Cl
Reducido
transporte de Cl
Poco transporte
de Cl
No hay
transporte de Cl
Reducido transporte
de Cl
No hay
transporte de Cl

7. REGULADOR TRANSMEMBRANA DE FIBROSIS QUISTICA
 CFTR  canal de iones
cloruro regulado por AMP
cíclico y que se expresa en
la porción apical en las
células de los epitelios
secretores

8. LIQUIDO DE SUPERFICIE EN LA VIA AEREA
Y TRANSPORTE MUCOCILIAR
 FQ  movimiento de cilios alterado por la elevada viscosidad de las secreciones, lo que
provoca una obstrucción.
 CFTR (alterado)  bloqueo flujo de iones cloruro, reduciendo el flujo de agua al exterior,
aumenta la reabsorción del sodio lo que produce un aumento pasivo de la reabsorción de
agua. El resultado final es que la secreción se deshidrata.

9. INFECCIÓN E INFLAMACIÓN
La infección bacteriana en el pulmón de la FQ
se hace crónica, llevando a la secreción
continua de mediadores inmunológicos y
estimulando la atracción de células
inflamatorias.
En el pulmón normal la infección
estimula una respuesta
inflamatoria que es proporcional al
estímulo infeccioso, resolviéndose
completamente con la resolución
de la infección.  Infecciones pulmonares bacterianas (por ejemplo, Pseudomonas
aeruginosa o Staphylococcus aureus) son típicas de la enfermedad
pulmonar de la FQ

10. DIAGNÓSTICO
aspecto más relevante en el manejo de la enfermedad y es fundamental realizarlo en forma precoz
Diagnóstico prenatal Screening neonatal
Consiste en la determinación de
tripsinogeno inmunoreactivo (IRT)
que está elevado en el paciente con
FQ
Estudio de ADN
Permite conocer las mutaciones que
presenta el paciente, a que tipo
pertenecen y hacer un acercamiento a
la gravedad a que está expuesto y el
pronóstico de sobrevida

11. DIAGNÓSTICO
Test del Sudor
Es el examen fundamental para la
comprobación diagnóstica.
La muestra se obtiene de la piel del antebrazo mediante iontoforesis con
pilocarpina y se recolecta el sudor ya sea con gasa o papel filtro (técnica de
Gibson y Cooke) o a través de microtúbulos (Macroduct). Se mide la
concentración de cloro en la muestra

12. EXAMENES COMPLEMENTARIOS
Exámenes Generales
 Hemograma, VHS, PCR.
 perfil bioquímico
 Electrolitos plasmáticos
 Inmunoglobulinas séricas
 IgE Total

13. EXAMENES COMPLEMENTARIOS
Evaluación Respiratoria:
 Radiografía de tórax en proyección AP y lateral.
(efectuarse al momento del diagnóstico para
establecer grado de severidad )
 Tomografía computada de tórax.
 Tomografía computada cavidades para nasales.
 Función pulmonar (se correlacionan con el grado
de avance de la enfermedad.)
1.- El primer parámetro en comprometerse es el flujo
espiratorio forzado es el FEF25-75%,
2.- Test de marcha de 6 minutos es considerado la
prueba submáxima ideal para evaluar capacidad
funcional.
 Saturación arterial de oxígeno.
 Estudio bacteriológico de esputo

14. TRATAMIENTOS
Tratamiento de las manifestaciones
respiratorias
MUCOLITICOS
ANTIINFLAMATORIOS
BRONCODILATADORES
CORTICOIDES
KINESOTERAPIA
RESPIRATORIA
TRASPLANTE
PULMONAR

15. NUEVAS TERAPIAS
Enfocadas en reparar la anomalía
de base o mecanismos
estrechamente relacionados con
defecto básico.
disfunción de CFTR
Defecto en gen de CFTR
Reducción de cantidad o función de CFTR
Transporte de iones defectuoso
Agotamiento de el liquido de superficie de
las vías aéreas
Aclaramiento mucociliar defectuoso
inflamación Obstrucción por mucus Infección
FIBROSIS QUISTICA

16. REEMPLAZO DE CFTR
A través de un vector, integrar gen
sano de CFTR, para inducir la
producción de esta proteína en células
de las vías aéreas.
Vectores:
 Adeno-virus
 Adenovirus-asociados
 Lípidos catiónicos
EX VIVO
TERAPIA GENICA

17. FARMACOTERAPIA PARA LA FUNCIÓN DE CFTR
Supresores del codón de
término prematuro (PTC
124) (MUTACIÓN CLASE I)
 Estos fármacos consiguen
que no se identifique
este codón de termino,
por lo que la proteína
puede seguir su síntesis
sin limitación.
 AMINOGLUCOSIDOS
(aplicación tópica al
epitelio nasal en Pacientes
con fibrosis quística)
Fármacos correctores del
CFTR (DF508) (MUTACIÓN
CLASE II)
 Fármacos diseñados para
corregir el tráfico de la
proteína con defectos en
el plegamiento hasta la
membrana celular
Potenciadores de CFTR
(MUTACIÓN CLASE III)
 Fármacos tienen por
diana la proteína
CFTR con objeto de
mejorar su función.
 VX770  ensayos
clínicos en paciente con
FQ (Mutación G551D)
 LUMACAFTOR: mejoro un
14% el transporte de cloro.
Muy bajas mejorías en
concentración de cloro en
sudor

18. ESTIMULACION DE CANALES DE CLORO ALTERNATIVOS
 Inducir la actividad de canales de cloruro alternativos
para poder compensar la falta de funcionamiento de
CFTR
DENUFOSOL
 Aumenta secreción de cloro a través de un canal de cloro activado por calcio
 Inhibe la absorción de sodio a través de un canal epitelial de sodio
 Intensifica la frecuencia de barrido ciliar
 Estimula la secreción de mucina de las glándulas submucosas y células caliciformes
 aumenta la producción de surfactante
 LANCOVUTIDE  Cuando se aplica en la superficie apical del epitelio de las vías aéreas aumenta el
transporte de cloro y la secreción de fluido mediante la activación de un canal de cloro alternativo

19. REHIDRATACION DE LAS VIAS RESPIRATORIAS
 Busca aumentar el
volumen del líquido de
las superficies aéreas
 Manitol
Monosacárido que produce gradiente
osmótico, conduce agua dentro de las
vías aéreas en la FQ, lo que restaura el
volumen de la superficie de las vías
aéreas
 solución salina hipertónica
Tratamiento que se utiliza por vía
inhalada dos veces al día y actúa como
agente osmótico restaurando superficie
de las vías aéreas mejorando el
aclaramiento mucociliar

20. INHIBICIÓN DE LA ABSORCIÓN DE SODIO
CFTR regula canal
epitelial de sodio (eNaC)
La ausencia de CFTR funcional
conduce a un aumento de la
actividad del eNaC, lo que
resulta en una absorción
excesiva de sodio y agua
AMILORIDE :
 Bloqueador del canal de sodio
epitelial con una vida media corta.
 Al disminuir el ingreso de sodio
aumenta el volumen del liquido de
superficie de las vías aereas

21. CONCLUSIONES
Tratamientos
enfocados en
síntomas de FQ
 Retención de esputo
 Infección e inflamación
 Espesor de liquido de las
vías aéreas.
Nuevas terapias
enfocadas en
causas de la
enfermedad.
 Reemplazo de CFTR
 Farmacoterapia CFTR
 Estimulación canales
alternativos de cloruro
 Inhibición de la absorción
de sodio
 Rehidratación de las vías
respiratorias