Este documento describe futuros tratamientos para el asma, incluyendo nuevos fármacos biológicos dirigidos a citoquinas e inflamación. Se discuten anticuerpos monoclonales contra IL-5, IL-13, IL-4, IL-9 y TNF-alfa, los cuales han demostrado reducir síntomas y exacerbaciones en algunos pacientes graves. También se mencionan nuevos broncodilatadores de larga duración, modificadores de la vía del ácido araquidónico y anticolinérgicos como potenciales terapias adic

1. Futuros fármacos en
asma
Moléculas en investigación

2. Índice

Tratamientos disponibles en la actualidad
•
•
•
•
•
•

Fármacos clásicos
AntiIgE
Termoplastia
Nuevos broncodilatadores
Modificadores de la vía del ácido araquidónico
Anticolinérgicos
Nuevas terapias biológicas
•
•
•
•
•
Anti
Anti
Anti
Anti
Anti
Il-5
Il-13
Il-4
Il-9
TNF alfa

3. Fármacos clásicos

Fármacos de control o mantenimiento:
•
•
•
•
•

–
–
–
–
–
Glucocorticoides (inhalados y sistémicos)
Agonista β2 adrenérgico de acción larga
Antagonistas de los leucotrienos
Teofilinas retardadas
Anticuerpos monoclonales anti-IgE
• Fármacos de alivio:
• – Agonista β2 adrenérgico de acción corta
• – Bromuro de ipratropio

4. Tratamiento actual (GEMA 2009)

5. Anti IgE: Omalizumab I



Anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante
dirigido frente a la región Fcε3 de la IgE, que se une al
receptor de alta afinidad (FcεR1) de los mastocitos,
basófilos y células dentríticas.
Reduce así la cantidad de IgE libre disponible para
desencadenar la cascada alérgica.
Se ha visto que disminuye los receptores FC ε RI en los
basófilos.

6. Anti IgE: Omalizumab II




Indicado en casos de asma persistente grave alérgica
mal controlada con dosis altas de glucocorticoide y
agonista β2-adrenérgico de acción larga inhalados.
Los ensayos clínicos realizados demostraron en este
subgrupo de pacientes una significativa reducción de los
síntomas diarios y de las exacerbaciones, incrementando el
control global de la enfermedad.
La GEMA2009 ubica su indicación concreta en los escalones
5 y 6 del tratamiento de mantenimiento del asma.
La dosis de Xolair y la frecuencia de administración
dependen de la concentración sanguínea de IgE y del peso
corporal. El intervalo normal de dosis es de 75 a 600 mg en
una a cuatro inyecciones, administrándose cada 2 o 4
semanas y la dosis máxima recomendada es de 600 mg
cada dos semanas.

7. Termoplastia I

Consiste en la aplicación de calor generado por radiofrecuencia,
mediante un catéter que se introduce en el árbol bronquial con
broncoscopia flexible, para reducir la cantidad y contractilidad del
músculo liso.

8. Termoplastia II



En una fase inicial se utilizó un modelo experimental animal.
Posteriormente, 2 ensayos clínicos aleatorizados han examinado
la seguridad y eficacia de la termoplastia en pacientes con asma
moderada-grave tras un año de seguimiento. Los resultados
muestran que es un procedimiento seguro, con efectos adversos
en general transitorios, y que comporta algunos beneficios
clínicos.
Meta-análisis muestra mejores resultados con TB que TB simulada
y grupo control respecto AQLQ, PEF.
A los 2 años, se estabilizan los efectos adversos.
Meta-analysis of the efficacy and safety of bronchial
thermoplasty in patients with moderate-to-severe
persistent asthma. J Int Med Res. 2011;39(1):10-22.
Wu Q, Xing Y, Zhou X, Wang D.

10. Nuevos broncodilatadores

UltraLABA:
• indacaterol,carmoterol,milventerol, vilanterol,
olodaterol, LAS100977, PF610355.
• Vida media de 24h… mejora la adherencia
• Cuidado en asma se puede hacer monoterpia encubierta
• Proximamente en combinación con CI de acción prolongada
(ciclesonide, mometasona fuorato, fluticasona fuorato)
• Indacaterol en asma

200 mcg al día buen perfil de seguridad
• Vilanterol


Eficacia intrínseca mayor que salmeterol
Potencia mayor queindacatrol, milveterol y albutamol

11. Modificadores de la vía del ac. araquidónico


Antileucotrienos: Montelukas
Antagonistas CRTH2 (receptor quimio atrayente-molécula
homóloga expresada en células Th-2)
• DP2 (receptor acoplado a la prot G, familia de receptores
transmembrana, expresado por Linfocitos Th2, eosinófilos y
basófilos) intervienen en la respuesta de estas células a la
PGD2 en el reclutamiento de lTH2 y la producción de citocinas
• OC000459 (vo cada12h), EC en asma moderada persistente
sin CI frente a placebo: mejoría del FEV1, de la CVRS,
síntomas nocturnos y recuento de Eo en esputo.

Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa
• Roflumilast (inhibidor selectivo de la PDE4)

EC en asma, no autorizado actualmente en asma.

12. Anticolinérgicos en asma

Anticolinérgicos de acción prolongada (tiotropio, aclidinio y
glicopirronio)
• Se utilizaba en la práctica clínica como “add on” en escalones 5 y 6, sin
evidencia científica, cuando efectos secundarios o contraindicación de
LABA, en asma con OCFA y en asma nocturna.



Peters y cols. NEJM 2010, añadir tiotropio a CI en asma no
controlada aporta mejoría similar a salmeterol
Bateman y cols. JACI 2011, asma moderada genotipo B16Arg/Arg en los que se ha cuestionado la utilidad de los LABA,
demuestra mayor eficacia de tiotropio frente a placebo y
equivalente a salmeterol en mejoría de función pulmonar
Kerstjens y cols. JACI 2011, adición de tiotropio a CI altas
dosis+ LABA en pacientes graves no controlados mejoraba la
función pulmonar

13. Nuevas terapias biológicas



Dirigidos a asmas graves no controlados con los
tratamiento convencionales
Contra receptores, citocinas o quimiocinas de la cascada
inflamatoria del asma
Contra:
•
•
•
•
•
IL-5
IL-13
IL-4
IL-9
TNF-alfa

14. Nuevas dianas terapéuticas
Pitrakinra
ligustrazine
MEDI-528
Lebrikizumab
Mepolizumab
Reslizumab
Omalizumab

15. Anti IL-5

Activación y supervivencia de eosinófilos. Célula crucial en asma.
• Mepolizumab: anticuerpo monoclonal anti IL-5.




Nair y cols. NEJM 2009; redujo eosinófilos en sangre periférica y esputo,
redujo dosis de CO en pacientes graves no controlados que recibían
corticoides orales
Haldar y cols. NEJM 2009; reducen exacerbaciones y mejoran CVRS
Meta-análisis concluye que Mepolizumab reduce riesgo de exacerbaciones y
mejora la CVRS, pero no observan mejorías significativas de la función
pulmonar
Mepolizumab también ha demostrado efectos beneficiosos en SCS y otras
enfermedades eosinofílicas.
• Reslizumab:

Castro y cols. AJRCCM 2011; reducción de eosinófilos en esputo, mejoría de
función pulmonar y mejor control (ACQ) sobre todo en pacientes con
poliposis.
• Benralizumab:


Busse y cols. JACI 2010; EC fase I en asma leve.
EC en marcha (estudio SIROCCO)

16. Anti IL-13




IL13/IL4 reguladoras importantes de la respuesta
inflamatoria de la vía TH2
Periostina, proteína inducida por IL-13 y expresda en las
células estructurales de las vías respiratorias
Modelos animales se ha visto la importancia de la IL-13 en
la inflamación, la HRB, metaplasia mucosa, activación y
proliferación de fibroblastos (remodelación bronquial).
Lebrikizumab:
• Corren y cols.NEJM 2011; mejoría de la función pulmonar en
pacientes con actividad elevada de IL-13

Tralokinumab:
• Resultados en fases iniciales
• EC en marcha CAT 354 (estudio PETRA)

17. Anti IL-4



Relacionada con IL-13
Producida por linfocitos Th2, estimula a los linfocitos B para
producir IgE y reclutar eosinófilos, interviene en la
remodelación bronquial
AltraKincept (receptor alfa de IL4 recombinante humano
soluble):
• malos resultados por rápida biodegradación y ausencia de
acción en la vía aérea.

Pascolizumab (anticuerpo monoclonal anti IL-4)
• Prometedor en animales, no efectos en humanos

Pitrakinra (análogo de IL-4) actúa como antagonista de
IL-4 e IL-3
• Vía sistémica y vía inhalada
• Wenzel y cols. Lancet 2007; ha demostrado atenuación de la
respuesta asmática tardía a alérgenos.

18. Anti IL-9

IL-9 en modelos animales de asma, participa como regulador de
la inflamación, la producción de moco, la HRB y la fibrosis de las
vías aéreas, al aumentar el número y la actividad de los
mastocitos en las vías respiratorias.


Implicada tanto en la génesis del asma eosinofílica como la
no eosinofílica
MEDI-528 (anticuerpo monoclonal humanizado anti IL-9)
• Vía subcutánea, ha demostrado ser seguro en asmáticos levesmoderados
• Hallazgos sugestivos de aplicabilidad clínica, EC en marcha
para demostrar eficacia clíniica

19. Anti TNF alfa




TNF alfa: potente citocina proinflamatoria producida por
células Th1, macrófagos, fibroblastos y mastocitos.
Elevada el LBA y biopsias bronquiales de pacientes con
asma grave
Se relaciona con ausencia de respuesta a corticoides
Etanercept:
• Muchos efectos secundarios; riesgo/beneficio desfavorable

Infliximab:
• EC con número pequeño y poca duración, algún resultado
• Faltan estudios

Golimumab:
•
•
Wenzel y cols. AJRCCM 2009; resultados negativos.
Relación riesgo/beneficio mala (infecciones graves).