El documento aborda el manejo del asma grave, citando al médico Maimónides que recomendaba vivir en ambientes con aire puro para los asmáticos. Se describen diferentes fenotipos de asma grave, su diagnóstico y tratamiento, destacando la importancia de control y ajustes terapéuticos basados en la gravedad y características del paciente. También se menciona el uso de medicamentos como omalizumab para tratar asmas alérgicas severas y la necesidad de una correcta evaluación para el manejo efectivo de la enfermedad.

1. Dra. Mercè Palau
Servei de Pneumologia
-Hospital de Viladecans
Universitat de Barcelona
Viladecans. Barcelona.
Manejo del ASMA GRAVE

4. Maimónides (siglo XII)
Médico y sabio español (Córdoba) y
judio
• Escribió tratados sobre el asma. Recomienda a los
asmáticos huir del aire contaminado de la ciudad,
vivir en pisos altos y ventilados, con las habitaciones
• alejadas de las letrinas.
• Se trasladó a Egipto . Corte del Sultán Saladino.
• “El aire puro -dice Maimónides- es la regla más
importante para la preservación de la salud del
cuerpo y del espíritu”.

6. GUIAS ASMA
• GINA (Global Initiative for Asthma) Red
internacional de organizaciones y expertos en
asma).
• GEMA 4.1 (Guia Española en el Manejo del
Asma) Expertos de Sociedades científicas
Españolas. Pacientes. Medio asistencial.

8. SOCIEDADES CIENTÍFICAS
Con la revisión externa metodológica del INPECS: Instituto para la Excelencia Clínica y Sanitaria

9. LABORATORIOS PATROCINADORES

10. Asma Bronquial : Definición
• EL asma es un síndrome que incluye diversos fenotipos clínicos
que comparten manifestaciones clínicas similares pero de
etiologìas probablemente diferentes.
• Desde un punto de vista pragmático, se la podría definir como
una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias,
en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de
la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y
que cursa con hiperrespuesta bronquial (HRB) y una
obstrucción variable del flujo aéreo, total o parcialmente
reversible, ya sea por la acción medicamentosa o
espontáneamente. (GEMA 4.1 2016)

11. DIAGNOSTICO:

13. Algoritmo diagnóstico
-

14. Clasificación. Gravedad
Diagnóstico. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 33

16. Tratamiento de mantenimiento
Tratamiento. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 55‐71.

17. Determinación gravedad según
tratamiento
Una vez que el paciente está siendo tratado, la gravedad se determina
en función de los requerimientos mínimos de medicación para
mantener el control.

18. Grado de control
*
*Valorar factores de riesgo
Diagnóstico. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 33

19. Ajuste cíclico del tratamiento en función de la
evaluación periódica del control
Tratamiento. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 55

20. Asma Grave
• Se define el asma grave no controlada (AGNC)
• Como la enfermedad asmática que persiste
mal controlada pese a recibir tratamiento con
una combinación de GCI / LABA, a dosis
elevadas en el último año,o bien
glucocorticoides orales durante al menos seis
meses del mismo periodo.

21. Fenotipos asma grave

22. Asma Alérgica
• Supone un 40-50 % de las asmas graves y tiene
una base atópica,orquestada por la activación de
la células T helper tipo 2 (Th 2), la producción de
interleucina (IL) 4, IL-5 e IL-13 y el cambio
deisotipo en los linfocito B hacia la producción
de Ig E Cursan con patrón inflamatorio
eosinofílico puro o mixto (eosinofilia y neutrofilia)
en el esputo. La periostina, que puede medirse
en sangre, y la fracción espirada de FENO son
buenos biomarcadores de la variante Th2
“elevada”.

23. Asma Eosinofílica de Inicio Tardío
Supone algo más del 25 % de las asmas graves y se
caracteriza por la presencia de eosinófilos en
esputo.Puede cursar con rinosinusitis crónica y
pólipos nasales. Un subgrupo desarrolla
intolerancia a los AINE. En su patogenia estan
implicadas alteraciones en el metabolismo del
ácido araquidónico y, en ocasiones, inflamación
Th2. Una elevada producciónde IL-5 puede
explicar la inflamación eosinofílica en ausencia
del clásico mercanismo Th2 mediado por la
alergia.

24. Asma Asociada a Obesidad
• Afecta fundamentalmente a mujeres con un BMI
elevado. Padecen exacerbaciones frecuentes y
muchos síntomas, pero con una función
pulmonar poco alterada. Mecanismos
propuestos: Los mecanismos propuestos son:
factores inmunionflamatorios,hormonales,
mecánicos.déficit de vitamina D y presencia de
comorbilidades como SAHS o RGE. Con
frecuencia muestrn poca eosinofilia, niveles bajos
de FENO y pobre respuesta a los glucocorticoides.

25. Asma Neutrofílica de Inicio Tardio
Se asocia a un aumento de la metaloproteasa
en el BAL y se puede acompañar de limitación
crónica al flujo aéreo con importante
atrapamient .Pueden existir antecedentes de
tabaquismo y los glucocorticoides son poco
eficaces.

26. TRATAMIENTO
Objetivo
El objetivo principal del tratamiento del asma es:
-Lograr y mantener el control de la enfermedad lo antes
posible.
-Prevenir las exacerbaciones y la obstrucción crónica al
flujo aéreo.
-Reducir al máximo su mortalidad.

27. Tratamiento de mantenimiento
Tratamiento. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 55‐71.

28. Determinación gravedad antes de
comenzar tratamiento
En la presentación inicial de la enfermedad, si el paciente no
está recibiendo tratamiento de mantenimiento, se debe valorar
la gravedad y utilizarla como guía para elegir el tratamiento
farmacológico y tomar otras decisiones terapéuticas.

30. Escalón 5 (I)

31. Escalón 5 (II)
1) AUMENTAR LA DOSIS DE GLUCOCORTICOIDES INHALADOS
HASTA UNA DOSIS ALTA EN COMBINACIÓN CON UN AGONISTA B2-
ADRENERGICO DE ACCIÓN LARGA.
1) Dosis medias y altas los GCI se administran 2 veces al día
2) Budesonida: Se puede aumentar su eficacia terapéutica
aumentando la frecuencia de administración hasta 4 veces al día.

32. Si a pesar de dosis altas de GCI, seguimos con mal control, añadir:
2) TIOTROPIO y/o
3) ALRT (antagonista de los R de los leucotrienos): MONTELUKAST y/o
4) TEOFILINA
Si a pesar de todo lo anterior, seguimos con mal control:
Considerar tratamiento por fenotipos:
5) OMALIZUMAB: Asma alérgica
6) AZITROMICINA: Asma neutrofílica
7) REDUCCIÓN PONDERAL: Obesidad.

33. Escalón 6
En todos los pacientes que:
-Asma permanezca mal controlada a pesar de utilizar
todos los fármacos del Escalón 5.
- Limitación diaria de sus actividades y exacerbaciones
frecuentes….

34. Escalón 6
Habría que considerar:
1)Termoplastia y/o
1)Triamcinolona IM (trigon de pot) o
1)Glucocorticoides VO
- Dosis más baja eficaz posible
-Durante el mínimo tiempo posible.
- Vigilar efectos adversos: osteoporosis, fracturas,
HTA, descompensación DM…

35. Tratamiento Asma.

36. Mepolizumab
Reslizumab
Pitrakinra
ligustrazine
Omalizumab
Lebrikizumab
MEDI-528
Nuevas dianas terapéuticas

37. Omalizumab en el tratamiento del
asma alérgico grave

38. Criterios de derivación al especialista
No se pudo establecer de forma objetiva el diagnóstico de asma con
exploraciones complementarias básicas; valoración de la intensidad de la
inflamación bronquial; valoración de posible componente alérgico; sospecha de
pseudoasma; sospecha de enfermedad agravante no diagnosticada; sospecha
de asma ocupacional; lactante con sibilancias moderadas persistentes, que no
responde al tratamiento habitual; no se dispone de los recursos necesarios para
valorar los posibles desencadenantes o la función pulmonar.
Mal control sintomático; exacerbaciones frecuentes; riesgo futuro incrementado;
administración de tratamientos especiales (inmunoterapia con alérgenos,
omalizumab, termoplastia, macrólido, etc.); efectos secundarios graves del
tratamiento; rinosinusitis y poliposis nasal graves; niños con asma moderada o
grave que no se controle con la medicación apropiada una vez comprobada la
técnica de inhalación y la adherencia al tratamiento.
Síndrome de solapamiento asma/EPOC, asma grave no controlada tras dosis
elevadas de tratamiento convencional múltiple; aspergillosis broncopulmonar
alérgica; embarazada asmática mal controlada; antecedentes de asma de riesgo
vital; exacerbación por administración de AINE (EREA); asma corticodependiente
o corticorresistente; anafilaxia; alergia alimentaria
PROBLEMAS
TERAPÉUTICOS
FORMAS
ESPECIALES
PROBLEMAS
DIAGNÓSTICOS

39. Indicación actual de Omalizumab
(UE)
FEV1 = Volumen espiratorio forzado en 1 segundo; CEI: corticoesteroides inhalados;
IgE = Inmunoglobulina E; LABA = Agonistas beta2 de larga duración;
Xolair® European SmPC 2012. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/000606/WC500057298.pdf [Accessed 06
October 2016].
Mejoría del control del asma en pacientes (edad ≥6 años)
• Asma alérgico grave persistente
• Prueba cutánea positiva o reactividad in vitro a aeroalérgenos perennes
• Síntomas diurnos o despertares nocturnos frecuentes
• Múltiples exacerbaciones del asma grave documentadas, a pesar de las altas
dosis diarias de CI más un LABA
• En pacientes ≥12 años: función pulmonar reducida (FEV1 <80%)

40. Posología y forma de
administración1
IgE = Inmunoglobulina E.
1. XOLAIR EU Summary of Product Characteristics (2015).
Niveles basales de lgE en
suero (UI/mL)
Peso corporal (kg)
Pauta de 2 semanasPauta de 4 semanas
• La dosis adecuada y la frecuencia se determinan a partir de los niveles basales de IgE (UI/ml) antes del
inicio del tratamiento y del peso corporal (kg)
• Administración subcutánea cada dos o cuatro semanas

41. Omalizumab
• Anticuerpo monoclonal
humanizado frente a IgE
• Se une a la IgE circulante independientemente
de su especificidad
• Forma pequeños complejos, biológicamente
inertes de Omalizumab: IgE
• No activa el complemento
Adapted with permission from Boushey H. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:S77-S83.
CDRs* murino
(<5% de la molécula)
Estructura
humana
de la
IgG1 kappa
(>95% de la
molécula)
*CDR = región determinante de la complementariedad

42. FcεRI = Receptor de IgE de alta afinidad 1; GM -CSF = Factor estim ulante de colonias de granulocitos y m agrófagos; IgE = Inm unog lobulina E;
IL = Interleuquina; Linfocitos TH= Linfocitos T colaboradores .
FcεRI
Mastocito
IgE
Células epiteliales
Célula plasmática
Alérgeno
Célula dendrítica
IgE
IgE
FcεRI
Célula B
Inflamación
crónica
de vía respiratoria
Bronco-
contricción
crónica
Remodelación
Hiper-
sensibilidad
EXACERBACIONES
RESPUESTA FASE TARDÍA
Citoquinas (IL4, IL5, GM-CSF),
Quimioquinas, Factores de
crecimiento
Célula TH2
IL4, IL13
Eosófilo
GM-CSF,
IL3, IL5
GM-CSF,
IL3, IL5
GM-CSF, IL13
IgE
BasófiloFcεRI
Histamina, leucotrienos, Factores de activación de
plaquetas, Triptasa, Prostaglandina D2, Citoquinas
Broncoespasmo Edema Secreción
mucosa
RESPUESTA FASE TEMPRANA
SÍNTOMAS DE DÍA Y DE NOCHE
Omalizumab actúa
directa e
indirectamente para
interrumpir la
respuesta inflamatoria
alérgica y la
inflamación de las vías
respiratorias6
1. Rabe KF et al. Allergy 2011;66:1142-51. 2 Chanez P et al. Respir Med 2010;104:1608-17. 3 Prussin C et al. J Allergy Clin Immunol 2003;112:1147-54. 4 Djukanović R et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:583‒93. 5 Hochaus G et al. Curr Med Res Opin 2003;19:491–8. 6 Holgate ST et al. Allergy
2009;64:1728-36. 7 Beck LA et al. J Allergy Clin Immunol 2004;114:527-30. 8 Massanari M et al. Respir Med 2010;104:188-96. 9 Noga O et al. Int Arch Allergy Immunol 2003;131:46–52. 10. Fahy JV et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1828-34. 11. van Rensen ELJ et al. Allergy 2009;64:72-80. 12
Humbert M et al. Allergy 2008;63:592-6. 13 Korn S et al. Respir Med 2009;103:1725-31. 14 Riccio AM et al. Int J Immunopathol Pharmacol 2012;25(2):475–84. 15 Mauri P et al. Immunol Letters 2014;162:2–10. 16 Roth M et al. PLoS ONE 2013;8(2):e56015. 17. Hoshino M et al. Respir 2012;83:520–8. 18.
Pace E et al. Allergy 2010;65:1495-6. 19 Berger P et al. Allergy 2007:62:154-61.
Omalizumab es el primer anticuerpo de anti-IgE
monoclonal humanizado1–19

43. Los 7 objetivos del tratamiento del
paciente con AAG
43
 Control de síntomas.
 Mejorar la calidad de vida.
 Disminuir las hospitalizaciones y las visitas al especialista.
 Evitar los efectos adversos del tratamiento.
 Prevenir exacerbaciones.
 Minimizar la pérdida progresiva de FP.
 Prevenir el remodelado.

44. 44
Omalizumab

45. 5. Humbert et al (INNOVATE). Allergy 2005;60:309–316. NNT = número de pacientes que es necesario tratar; RRR = reducción
del riesgo relativo
45
Omalizumab: Reducción de exacerbaciones
Estudio
INNOVATE

46. Omalizumab reduce las
exacerbaciones en pacientes con
altos niveles de biomarcadores
Tasas de exacerbaciones
Bajos niveles
basales de FENO
Altos niveles
basales de
FENO
Bajos niveles
basales de
eosinofilos
Altos niveles
basales de
eosinofilos
Bajos niveles
basales de
periostina
Altos niveles
basales de
periostina
Omalizumab 0.60 0.50 0.65 0.70 0.73 0.66
Placebo 0.71 1.07 0.72 1.03 0.72 0.93
n=193
p=0.45*
Porcentajedereduccióndelatasade
exacerbacionesporasma(mean,95%CI)
FENO
40
0
-40
-80
20
-20
-60
Eosinofilos Periostina
n=201
p=0.001*
n=383
p=0.54*
n=414
p=0.005*
n=279
p=0.94*
n=255
p=0.07*
<19.5 ppb 19.5 ppb <260/L 260/L <50 ng/mL 50 ng/mL
-16
-53
-9
-32
-3
-30
6(ii)
FENO = fractional exhaled nitric oxide. Hanania NA, et al. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the
EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med, 2013; 187:804-11.
NEXTBACKGLRESP/XOL/0028 Date of preparation: July 2015

47. Braunstahl et al (eXpeRience). Respir Med 2013;107:1141–1151.47
Omalizumab: Reducción de exacerbaciones en estudios de vida real
Estudio
EXPERIENCE

48. Braunstahl et al (eXpeRience). Respir Med 2013;107:1141–1151.48
Omalizumab: El control de síntomas y QoL en estudios de vida real
Estudio
EXPERIENCE

49. Omalizumab reduce el requerimiento de corticoides
orales
5(vi)
-45%
18.3%
-50%
-40%
-30%
-20%
-10%
0%
10%
20%
30%
Omalizumab + OAT (n=59) OAT (n=23)
%cambiodelamediadeladosis
demantenimientodeOCS
Cambio desde el basal en la media
de mantenimiento de la dosis de
OCS a la semana 321
*p=0.013 (Omaluzumab + OAT vs. OAT); OAT = Tratamiento de asma optimizado.
1, Siergiejko Z, Swiebocka E, Smith N, et al. Oral corticosteroids with omalizumab in severe allergic (IgE-mediated) asthma patients. Current
Medical Research & Opinion 2011;27(11):2223–2228.
62.7
30.4
0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
60.0
70.0
80.0
OCS reduced/stopped
Omalizumab + OAT (n=59) OAT (n=23)
Cambio en el uso de corticoides
orales a la semana 32 comparados
con el basal
Pacientes(%)
p=0.013p=0.002
NEXTBACK
OCS reducción/interrupción

50. >5000
Frecuencias similares de eventos
adversos entre omalizumab y los
grupos control incluso en los
pacientes con asma severa.
Pacientes tratados con
omalizumab
La mayoría de los AEs son de
corta duración y leves-
moderados.1
Más de 10 años de experiencia
(sin incluir los pacientes incluidos
en estudios clínicos) en el
tratamiento de pacientes con
asma alérgico grave en España
Seguridad de omalizumab
NEXT7 BACK

51. Seguimiento y respuesta
 Recomendaciones de seguimiento (primeros 4-6 meses):
 Evaluación clínica habitual; no necesaria monitorización especial
 Tratamiento adicional: posibilidad de reducir corticoides sistémicos
o inhalados en función de la respuesta
 Valoración clínica de la respuesta:
 Hasta las 16 semanas:  receptores FcRI, < producción IgE
 QoL, corticoides, medicación rescate, exacerbaciones
 Independiente del nivel IgE, edad, uso de corticoides, FEV1
 Duración del tratamiento:
 Largo plazo (necesaria mayor experiencia para alternativas).

52. CONOCIENDO NUCALA
TRATAMIENTO ADICIONAL
DIRIGIDO ANTI-IL5 PARA
PACIENTES ADULTOS CON ASMA
EOSINOFÍLICA REFRACTARIA
GRAVE
ESP/NLA/0064/16 11/2016
Solo con fines ilustrativos.
El vial no se muestra a
tamaño real
®
1

( ) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas
asociadas a este medicamento


53. Es importante identificar el fenotipo de asma grave de su
paciente4,5
El asma grave es una enfermedad heterogénea compuesta por fenotipos
diferentes con características fisiopatológicas y clínicas específicas4,5
Se calcula que el porcentaje de pacientes asmáticos con asma grave llega al 10%6
El asma eosinofílica grave es un fenotipo de asma grave identificable que
se caracteriza por inflamación eosinofílica4,7
En este fenotipo, los niveles de eosinófilos son un biomarcador útil de los síntomas y la
gravedad del asma8,9
Un aumento del número de eosinófilos en sangre puede asociarse a exacerbaciones de
asma grave7,10
Los eosinófilos desempeñan una función en la inflamación prolongada y el riesgo de
exacerbación, bajo el control de IL-510–12
La interleucina 5 (IL-5) es la principal citocina responsable del crecimiento,
diferenciación, captación, activación y supervivencia de los eosinófilos1,11
53

54. Conociendo Nucala – Tratamiento adicional para
pacientes adultos con asma eosinofílica refractaria grave
54
Nucala es un anticuerpo monoclonal
humanizado que bloquea la unión de la
interleucina 5 (IL-5) a la cadena alfa del
complejo receptor de IL-5 (IL-5R),
expresado en la superficie celular de los
eosinófilos. Esto inhibe la señalización
de IL-5R y el crecimiento, diferenciación,
captación, activación y supervivencia de
los eosinófilos1,11,13,14
¿CÓMO FUNCIONA NUCALA®?
®
®

55. Mecanismos de acción de mepolizumab y de omalizumab
Omalizumab se une a la IgE de manera selectiva y reduce la cantidad de IgE
libre disponible para desencadenar la cascada alérgica mediante su unión a
basófilos y mastocitos15.
Mepolizumab actúa sobre los eosinófilos al bloquear directamente su
interacción con IL-51.
Los mecanismos de acción de las dos moléculas son diferentes y reflejan los distintos
fenotipos de asma grave para los que están indicadas: mepolizumab para el asma
eosinofílica refractaria grave, y omalizumab para el asma alérgica persistente grave1,16.
55

56. Mecanismos de acción Mepolizumab X Omalizumab
56 1. Nucala SmPC, 2015.
Inflamación en el asma
Fisiopatología de los distintos tipos de asma
25
Macrófagos
NKT
LinfocitosIL-33
Alérgenos
Células
calciformes
Polución, microbios
IL-33
IL-25
TSLP
Células
dendríticas
IL-33
IL-25
TSLP
IgE
Linfocitos B
Eosinófilos
Células del músculo liso
Neutrófilos
Linfocitos T
Naive
Epitelio de las
vías
respiratorias
ILC2
Basóilos Mastocitos
IL-13 IL-13
TH2
IL-5
IL-13
IL-4,IL-13
IL-5
IL-13
Asma alérgica eosinofílica Asma no alérgica eosinofílica Asma neutrofílica
CXCL8
GM-CSF
Linfocitos
Th17
IL-17A
IL-17R
Adaptado de Brusselle G et al. 2014
17

57. Nucala®, incorporado a dosis altas de ICS y a, al menos, un tratamiento adicional de
mantenimiento, redujo los niveles de eosinófilos en sangre desde un nivel inicial de
290 cél/µL hasta 40 cél/µL en la semana 32 (n=182), lo que supuso una reducción del
84% frente a placebo. Esta reducción se observó dentro de las 4 primeras semanas de
tratamiento.1
57
¿Cuál es el efecto farmacodinámico?
Conociendo Nucala®

58. ¿Quién, de entre sus pacientes, podría beneficiarse de
Nucala®?
Nucala® está indicado como tratamiento adicional en pacientes adultos con
asma eosinofílica refractaria grave1
El programa de desarrollo clínico de Nucala® evaluó su eficacia en un grupo de
pacientes con asma eosinofílica grave, identificados utilizando estos tres
criterios:1
1. Tratamiento actual – dosis altas de corticosteroides inhalados (ICS) y al
menos un tratamiento de mantenimiento adicional, con o sin uso de
corticosteroides sistémicos
2. Antecedentes de exacerbación – dos o más exacerbaciones en los 12
meses previos
3. Niveles de eosinófilos en sangre – ≥150 cél/μL al inicio del tratamiento o
≥300 cél/μL en los 12 meses anteriores (determinado mediante una prueba
de sangre)
58
¿Para quién es?

59. Estudio DREAM18
Eficacia y seguridad de la dosis de
Mepolizumab en asma grave

60. Objetivo: evaluar la eficacia, seguridad y farmacodinámica de tres dosis de
mepolizumab administrado por vía IV* cada cuatro semanas comparado con
placebo en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave
Diseño del estudio18
60
Cuando se incorporaban ambos tratamientos a ICS de dosis altas y a, al menos, un tratamiento adicional
de mantenimiento
Aleatorización
Periodo de
Preinclusión
Seguimiento
2 semanas 4 semanas52 semanas
Visitas en la semana 0, semana 1, semana 4 y
en intervalos de 4 semanas a partir de entonces
Visita 1 Visita 2
Aleatorización
Visita 16 Visita 17
Mepolizumab 750 mg IV (cada 4 semanas) (n = 156)*
Mepolizumab 250 mg IV (cada 4 semanas) (n = 152)*
Mepolizumab 75 mg IV (cada 4 semanas) (n = 153)*
Placebo IV (cada 4 semanas) (n = 155)*
*dosis / vía de administración solamente utilizada en investigación
Estudio DREAM

61. Criterios de inclusión18
Tratamiento Inflamación eosinofílica
Antecedentes de
exacerbación
Altas dosis de ICS/LABA
(≥880g de propionato de
fluticasona o equivalente)
y terapia de
mantenimiento adicional
con o sin corticosteroides
sistémicos
Definida como:
1. Recuento de eosinófilos
≥300 cél/L en la sangre
periférica
2. ≥3% de eosinófilos en
esputo
3. Concentración FeNO de 50
ppb o más
4. Deterioro del control del
asma tras una reducción
del 25% o menos, en la
dosis de mantenimiento
corticoides inhalados o
orales
Antecedentes de ≥2
exacerbaciones en el año
previo
Estudio DREAM
Entre los criterios de inclusión de DREAM, encontramos:

62. Variable primaria y variables secundarias18
62
Variable primaria
– Tasa de exacerbaciones clínicamente relevantes, definido como el empeoramiento
del asma que requería el uso de corticoides sistémicos durante al menos 3 días,
hospitalización o visita a urgencias
Variables secundarias
– FEV1 pre-broncodilatador en la semana 52
– Puntuación del AQLQ en la semana 52
– Tasa de exacerbaciones que requirieron hospitalización o visita a urgencias
– Puntuación del ACQ en al semana 52
AQLQ = Asthma Quality of Life Questionnaire;
ACQ = Asthma Control Questionnaire.
Estudio DREAM

63. 300
250
200
150
100
50
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Reducción en el número acumulado de las
exacerbaciones en el tiempo18
Placebo N=155
75 mg mepolizumab N=153
250 mg mepolizumab N=152
750 mg mepolizumab N=156
Tiempo desde el inicio del tratamiento
(meses)
Tasamediaanualdeexacerbaciones
clínicamenterelevantes
Tasa de exacerbaciones
clínicamente relevantes / año
• Placebo: 2.40
• 250mg: 1.46
(39% reducción, p<0,001)
• 75 mg: 1.24
(48% reducción, p<0,001)
• 750 mg: 1.15
(52% reducción, p<0,001)
Estudio DREAM
~ 50% reduction
*Adaptado de Pavord ID et al. Lancet. 201218

64. Reducción en la tasa media anual de exacerbaciones
con resultado de hospitalización o visita a urgencia18
Estudio DREAM
La tasa de exacerbaciones que requirieron hospitalización o visita a urgencias fue menor en los
pacientes de los grupos tratados con mepolizumab que en los del grupo placebo*
* No es posible inferir significación estadística debido a la metodología de jerarquía estadística
(gatekeeping approach)
0,43
0,17
0,25
0,22
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Placebo
N= 155
Mepolizumab
75 mg
N= 153
Mepolizumab
250 mg
N= 152
Mepolizumab
750 mg
N= 156
Tasadeexacerbacionesporpaciente/
año
Respecto a
placebo
0.40
(0.19,0.81)
Respecto a
placebo
0.58
(0.30,1.12)
Respecto a
placebo
0.52
(0.27,1.02)
P
v
a
l
u
e
2
0
.
1
0
6
P
v
a
l
u
e
2
0
.
1
0
6
*Adaptado de Pavord ID et al. Lancet. 201218

65. Acontecimientos adversos18
Placebo Mepolizumab IV
N = 155 (%)
75 mg
N = 153 (%)
250 mg
N = 152 (%)
750 mg
N = 156 (%)
AAs que llevaron a la interrupción
permante del tratamiento del estudio o
de la retirada del estudio
6 (4) 5 (3) 8 (5) 9 (6)
Acontecimientos adversos fatales 0 0 2 (1) 1 (<1)
Acontecimientos adversos graves
durante el tratamiento
25 (16) 20 (13) 24 (16) 19 (12)
Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos
17 (11) 11 (7) 16 (11) 10 (6)
Infecciones 5 (3) 7 (5) 3 (2) 5 (3)
Trastornos cardiacos 1 (<1) 2 (1) 1 (<1) 4 (3)
Lesiones, envenamiento y
complicaciones de procedimiento
2 (1) 1(<1) 2(1) 1(<1)
Desórdenes gastrointestinales 1 (<1) 0 2(1) 1 (<1)
Trastornos del sistema nervioso 3 (2) 0 0 1 (<1)
Trastornos renales y urinarios 2 (1) 0 2(1) 0
Trastornos vasculares 0 2(1) 1 (<1) 1 (<1)
Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron dolor de cabeza y
nasofaringitis
Estudio DREAM
*Adaptado de Pavord ID et al. Lancet. 201218

66. Estudio MENSA19
Investigando la seguridad y eficacia de
mepolizumab en pacientes con asma
eosinofílica refractaria grave

67. Estudio MENSA19
19

68. Criterios de inclusión19
68
Altas dosis de
corticosteroides inhalados
(ICS) (880 μg de
propionato de fluticasona
o equivalente y
Al menos 3 meses de
tratamiento con una
terapia de mantenimiento
adicional
Dos o más
exacerbaciones en los 12
meses previos que
fueron tratados con
corticosteroides orales
sistémicos (OCS)
Tratamiento actual
≥150 cél/L al inicio
del estudio
O
≥300 cél/L en los 12
meses anteriores.
Antecedentes de
exacerbación
Nivel de eosinófilos en
sangre
Estudio MENSA

69. Variable primaria y variables secundarias19
69
Variable primaria
– Tasa anualizada de exacerbaciones clínicamente relevantes
Variables secundarias
– Tasa anualizada de exacerbaciones con resultado de hospitalización o visita a urgencias
– Tasa anualizada de exacerbaciones con resultado de hospitalización
– Cambio del valor inicial de FEV1
– Cambio de la puntuación del St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)
Estudio MENSA

70. Nucala® redujo las exacerbaciones* de forma significativa
en un 53%19
Nucala® redujo en un 61% la tasa media anual de exacerbaciones con resultado de
hospitalización o visita a urgencias con respecto a placebo, cuando se incorporaban
ambos tratamientos a ICS de dosis altas y a, al menos, un tratamiento adicional de
mantenimiento (Nucala®: 0,08 al año, placebo: 0,20 al año; p=0,02)
Reducción en la frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes
frente a placebo en la semana 32 (variable primaria de MENSA)
*Definido como el empeoramiento del asma que requería el uso de corticoides sistémicos durante al menos 3
días, hospitalización o visita a urgencias.
19

71. 71
Nucala® mejoró la calidad de vida relacionada con la
salud en 7,0 puntos*19
El Cuestionario de
Enfermedades Respiratorias
de St. George (SGRQ) es una
herramienta para evaluar el
estado de salud, bien
establecida y específica de la
enfermedad, desarrollada para
el asma y la EPOC, y en la
cual, una diferencia de ≥4
puntos se considera
clínicamente relevante20
Nucala® produjo mejoras en el
cuestionario de calidad de vida
(SGRQ), en comparación con
placebo* en 7,0 puntos
(p<0,001) 19
Mejora en la puntuación total del SGRQ desde los valores iniciales frente
a placebo en la semana 32 (variable secundaria de MENSA)*
*No es posible inferir significación estadística debido a la metodología de jerarquía
estadística (gatekeeping approach) utilizada. Los valores p proporcionados están sin
ajustar para comparaciones múltiples.
**Diferencia frente a placebo (IC 95%): -7 (-10,2 a -3,8). Puntuación inicial Nucala® y
placebo: 47,9 y 46,9 puntos respectivamente.
19

72. El estudio MENSA, de fase III, confirma el
beneficio en la reducción de exacerbaciones
proporcionado por Nucala®, y aporta más
información sobre las mejoras en la calidad de
vida y el control del asma, en pacientes
identificados según sus características clínicas
y sus niveles de eosinófilos
Conclusión19
72
Estudio MENSA

73. Estudio SIRIUS21
Efecto reductor en el uso de corticosteroides
orales de mepolizumab en asma eosinofílica

74. Variable primaria y variables secundarias21
35
Variable primaria
– Porcentaje de reducción de la dosis diaria de OCS durante las semanas 20 a 24 en
comparación con la dosis determinadas durante la fase de optimización, en las
siguientes categorías:
– 90% a 100% de reducción
– 75% a <90% de reducción
– 50% a <75% de reducción
– >0% a <50% de reducción
– Sin disminución de la dosis de OCS, falta de control del asma durante las semanas 20 a
24, o la retirada del tratamiento
Variables secundarias
– Cada uno de los siguientes ítems, mientras que se mantiene el control durante las
semanas 20 a 24:
– Proporción de pacientes que tuvieron una reducción de ≥50% en la dosis de OCS
– Proporción de pacientes que tuvieron una reducción a ≤5.0 mg / día
– Proporción de pacientes que lograron un cese total de la dosis de OCS
– La mediana del porcentaje de reducción en la dosis de OCS
Estudio SIRIUS

75. Estudio SIRIUS21
75
21
*l

76. Criterios de inclusión21
76
Tratados con altas dosis
de corticosteroides
inhalados (ICS) y
Tratamiento con terapia
de control adicional
Tratamiento actual
≥150 cél/L en sangre
periférica al inicio del
estudio
o
≥300 cél/L en sangre
periférica en los 12
meses anteriores
Nivel de eosinófilos en
sangre
Estudio SIRIUS
Dependencia de OCS
Uso de corticosteroides
sistémicos de
mantenimiento durante
los últimos 6 meses (5 a
35 mg / día de
prednisolona o
equivalente en la visita 1)
No fue necesario que los
pacientes tuvieran antecedentes
de exacerbaciones

77. 23
17
13
10
36
11
8
15
11
56
0
20
40
60
Mepolizumab 100 mg SC (N = 69)
Placebo (N = 66)
Reducción significativa de la dosis de OCS frente a
placebo21
- Variable primaria
37
– Sin disminución de la
dosis de OCS, falta de
control del asma durante
las semanas 20 a 24, o la
retirada del tratamiento
(n = 25)
(n = 37)
(n = 5)
(n = 12)
(n = 10)(n = 9) (n = 7)(n = 7)
Análisis de la reducción del % de OCS respecto al valor inicial durante las semanas 20 a 24 por categorías de reducción
(n = 7)
(n = 16)
Reduccióndesdeelvalor
inicial(%)
>0% a <50%50% a <75%75% a <90%90% a 100%
Estudio SIRIUS
Las odds de lograr una reducción de la dosis de OCS y mantener a su vez el control de los síntomas en pacientes
tratados con Nucala® era 2,39 veces mayor que en pacientes tratados con placebo*, p=0,008
*Cuando se incorporaron ambos tratamientos a ICS de dosis altas y al menos un tratamiento adicional de mantenimiento
*Adaptado de Bel EH et al. N Eng J Med. 201421

78. Reducción significativa de la dosis de OCS – medida
por resultados secundarios de eficacia21
38
54 54
14
33 32
8
0
20
40
60
(n = 37)
(n = 37)
(n = 37)
Porcentajede
pacientes
Mepolizumab 100 mg SC (N = 69)
Placebo (N = 66)
(n =21)(n =22)
(n =37)
Cese total de la
dosis de OCS
Reducción de la
dosis de OCS a ≤5
mg
≥50% de redución
en la dosis diaria
de OCS
OR 2.26
P=0,03
OR 1.67
P=0,41
OR 2.45
P=0,02
Estudio SIRIUS
(n =5)
(n =10)
La mediana de la reducción en la dosis diaria de OCS fue del 50% en el grupo de Nucala®
y del 0% en el grupo placebo (p=0,007), cuando se incorporaron ambos tratamientos a ICS
de dosis altas y a, al menos, un tratamiento adicional de mantenimiento

79. Nucala® redujo la dosis diaria de corticosteroides orales
(OCS) a la vez que mantenía el control de los síntomas21
79
El 54% de los pacientes tratados con Nucala® frente al
33% de los tratados con placebo, logró reducir la dosis
diaria de OCS en al menos, un 50%* (p=0,03)
54% de los pacientes tratados con Nucala® frente al
32% de los tratados con placebo, logró reducir la dosis
diaria de OCS hasta ≤5mg* (p=0,02)
La mediana de la reducción porcentual en la dosis
diaria de OCS fue del 50% en el grupo Nucala® y del
0% en el grupo placebo (p=0,007)
En el grupo de Nucala®, el 14% de los pacientes logró
un cese total de la dosis de OCS frente al 8% del grupo
placebo (p=ns)
Las odds de lograr una reducción de la dosis de OCS y mantener a su vez el control de
los síntomas en pacientes tratados con Nucala (n=69) era 2,39 veces mayor que en
pacientes tratados con placebo* (n=66), p=0,008 (variable primaria del estudio SIRIUS)
*Cuando se incorporaron ambos tratamientos a ICS de dosis altas y al menos un tratamiento
adicional de mantenimiento21
®
21

80. Perfil de
Seguridad

81. 81
Perfil de seguridad de Nucala
Nucala® está
autorizado solo
para uso s.c.1
Reacciones adversas de los dos estudios controlados con placebo
en pacientes que recibieron Nucala® (n=263)1
*Systemic reactions including hypersensitivity have been reported at an incidence comparable to that of placebo1
**The most common symptoms associated with SC injections included: pain, erythema, swelling, itching and burning
sensation1
The frequency of adverse reactions is defined using the following convention: very common (≥1/10) and common (≥1/100
to <1/10)1
®

82. Clasificación del control del asma en adultos
Diagnóstico. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 33

83. Tratamiento de mantenimiento
• Control del asma y prevención de las exacerbaciones:
Escalones terapéuticos:
– Inhaladores y nebulizadores
– Otros tratamientos:
• Control ambiental y medidas de evitación
• Inmunoterapia con alérgenos
• Vacuna antigripal y antineumocócica
• Educación:
- Es parte indispensable del tratamiento de la enfermedad
- Adquisición de información y habilidades de autocuidado
- Mejorar el cumplimiento terapéutico
- Conseguir el control de la enfermedad
- Reducir exacerbaciones
- Mejorar calidad de vida
- Reducir cortes sanitarios
• Valorar adhesión e inercia terapéutica

84. Tratamiento de mantenimiento
• La vía inhalatoria es la de elección para el tratamiento
del asma.
• Con una técnica correcta todos los dispositivos se han
mostrado eficaces.
• Debe elegirse el dispositivo adecuado para cada
paciente.
• Debe adiestrarse a los pacientes en la técnica de
inhalación.
• La técnica de inhalación debe ser supervisada.

85. Algoritmo diagnóstico
-
Diagnóstico. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 33

86. Termoplastia I
• Consiste en la aplicación de calor generado por radiofrecuencia, mediante un
catéter que se introduce en el árbol bronquial con broncoscopia flexible, para
reducir la cantidad y contractilidad del músculo liso.

87. • En una fase inicial se utilizó un modelo experimental animal. Posteriormente, 2
ensayos clínicos aleatorizados han examinado la seguridad y eficacia de la
termoplastia en pacientes con asma moderada-grave tras un año de seguimiento.
Los resultados muestran que es un procedimiento seguro, con efectos adversos en
general transitorios, y que comporta algunos beneficios clínicos.
• Meta-análisis muestra mejores resultados con TB que TB simulada y grupo control
respecto AQLQ, PEF.
• A los 2 años, se estabilizan los efectos adversos.
Termoplastia II
Meta-analysis of the efficacy and safety of bronchial thermoplasty in
patients with moderate-to-severe persistent asthma. J Int Med Res.
2011;39(1):10-22.
Wu Q, Xing Y, Zhou X, Wang D.

88. MÚSCULO LISO BRONQUIAL (B2-adrenergicos relajan el ML)
HIPERTROFIA + HIPERPLASIA DEL ML
- Cambios de remodelación bronquial:
- Cronicidad del Asma
- Resistencias al tratamiento
- Pérdida progresiva de función pulmonar.

89. OTROS TRATAMIENTOS (I):
CONTROL AMBIENTAL:
- Abandono del tabaquismo activo
- Evitar tabaquismo pasivo y otros contaminantes
ambientales
- Recomendaciones específicas en casos de asma
alérgica
- Intervenciones específicas combinadas
- Medidas individuales aisladas ineficaces
- Diagnóstico de la intolerancia a AINE

90. Criterios de derivación al especialista
No se pudo establecer de forma objetiva el diagnóstico de asma con
exploraciones complementarias básicas; valoración de la intensidad de la
inflamación bronquial; valoración de posible componente alérgico; sospecha de
pseudoasma; sospecha de enfermedad agravante no diagnosticada; sospecha
de asma ocupacional; lactante con sibilancias moderadas persistentes, que no
responde al tratamiento habitual; no se dispone de los recursos necesarios para
valorar los posibles desencadenantes o la función pulmonar.
Mal control sintomático; exacerbaciones frecuentes; riesgo futuro incrementado;
administración de tratamientos especiales (inmunoterapia con alérgenos,
omalizumab, termoplastia, macrólido, etc.); efectos secundarios graves del
tratamiento; rinosinusitis y poliposis nasal graves; niños con asma moderada o
grave que no se controle con la medicación apropiada una vez comprobada la
técnica de inhalación y la adherencia al tratamiento.
Síndrome de solapamiento asma/EPOC, asma grave no controlada tras dosis
elevadas de tratamiento convencional múltiple; aspergillosis broncopulmonar
alérgica; embarazada asmática mal controlada; antecedentes de asma de riesgo
vital; exacerbación por administración de AINE (EREA); asma corticodependiente
o corticorresistente; anafilaxia; alergia alimentaria
PROBLEMAS
TERAPÉUTICOS
FORMAS
ESPECIALES
PROBLEMAS
DIAGNÓSTICOS

91. Gràcies