1) El documento describe diferentes medicamentos anticoagulantes orales directos como dabigatrán, rivaroxabán y apixabán, así como su mecanismo de acción, indicaciones y ajustes de dosis. 2) También discute el manejo de la hemorragia masiva, incluyendo medidas generales, reposición de volumen, hemoderivados y agentes hemostáticos. 3) Finalmente, presenta antídotos para los anticoagulantes orales directos como idarucizumab para dabigatrán e andexanet alfa para inhib

1. Hemorragia masiva
por ACOD
Andexanet
Idarucizumab
Alba Martos Rosa
FEA Farmacia Hospitalaria
UGC Interniveles Farmacia
Agencia Sanitaria Poniente
20/04/2017

2. Vía
intrínseca
XIIXII
a
XIXIa
IXIXa
VIIIVII
Ia
X Xa
Protrombina
(II)
Trombina (IIa)
Fibrinógen
o
Fibrina
XIII Polímeros de
fibrina
Vía común
Vía
extrínseca
Traumatism
o
Factor
Tisular
Ca++
VII VIIa
Rivaroxaba
n
Apixaban
Edoxaban
Dabigatra
n
Ca++
Vitamina
k
Vitamina
k
Vitamina
k
Vitamina
k

3. DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN
MECANISMO ACCION
Profármaco (Dabigatrán etexilato --esterasas
plasmáticasdabigatrán)
Inhibidor directo de la trombina (IIa)
Inhibir directo del factor Xa Inhibir directo del factor Xa
INDICACION Y POSOLOGÍA
APROBADA EN FICHA
TÉCNICA
- Prevención primaria del TEV en cirugía ortopédica
de reemplazo de cadera o rodilla programada.
Posología: 220 mg/24h.
- Prevención de ictus y embolia sistémica en
pacientes adultos con FANV. Tratamiento de TVP y
EP. Prevención de recurrencias en adultos.
Posología: 150mg/12h.
-Prevención de eventos aterotrombóticos en
pacientes adultos tras un SCA con biomarcadores
cardiacos elevados, en combinación con AAS y/o
clopidogrel o ticlodipina. Posología:
20mg/24h.
- Prevención de ictus y embolia sistémica en
pacientes adultos con FANV. Posología:
20mg/24h.
- Tratamiento TVP y EP. Prevención de las
recurrencias en pacientes adultos. Posología:
15mg/12h -3 primeras semanas, seguida de
20mg/24h-.
- Prevención del TEV en
cirugía electiva de reemplazo
de cadera o rodilla.
Posología: 2,5mg/12h.
- Prevención de ictus y
embolia sistémica en
pacientes con FANV: 5mg /
12h.
- Tratamiento TVP aguda y
EP. Posología:10mg/12h -7
días
Seguidos de 5 mg/12h-.
- Prevención de las
recurrencias de la TVP y de la
EP. Posología: 2,5mg/12h.
PRUEBAS DE LABORATORIO
ALTERADAS
TTPA, TP, TTd y TE Factor anti Xa específico, TP, TTPa
AJUSTE IR
Si Cl Cr 30-59
mL/min
150mg/12h.
En tratamiento concomitante con verapamilo,
quinidina o amiodarona y/o edad >75 años.
20 mg/24h (Cl Cr 50-59 mL/min) 5 mg/12h
110 mg/12h (si >80 años; verapamilo concomitante
y/o Cl Cr 30-49mL/min, riesgo hemorrágico
elevado*).
15mg/24h (Cl Cr 15-49 mL/min)
2.5 mg/12h (si Cr sérica
>1.5mg/dL y edad >80 años ó
peso corporal <60 kg)
Si Cl Cr 15-29
mL/min
Dabigatran: Si ClCr 15-30 mL/min: 75 mg/12h (aceptada
sólo por la FDA. Contraindicado por la EMA).
2.5mg/12h (Cl Cr 15-29
mL/min)
Si Cl Cr <15
mL/min
No se recomienda el uso de NACOs

4. FR que aumentan el riesgo de hemorragia,
(incluyendo hemorragias graves):
■ función renal disminuida,
■ edad ≥ 75 años,
■ trastornos de la coagulación
■ uso concomitante con ciertos medicamentos
(Metabolismo hepático mediado por CYP3A4* y sustrato de la glicoproteína P
*excepto dabigatran etexilato)
Hein Heidbuchel, Peter Verhamme, Marco Alings et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist
anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Executive summary
European Heart Journal Advance Access published June 14, 2016
.

5. Frecuencia/incidencia de hemorragia grave asociada
a ACOD:
■ 3,3% (estudio RE-LY en FANV)
■ 5,2% (en tromboembolismo venoso)
■ 9% en la practica clínica real
*Reilly PA, Lehr T, Haertter S, Connolly SJ, Yusuf S, Eikelboom JW, Ezekowitz MD, Nehmiz G, Wang S, Wallentin L; RE-LY Investigators. The effect
of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients:
the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy).
*Hernandez I, Baik SH, Piñera A, Zhang Y. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med. 2015;175:18-24.

6. ■ Perdida sanguínea superior a 150 mL/min durante más de
10 min (>1500mL)
■ Hemorragia mayor que precisa transfusión de 4
concentrados de hematíes en una hora.
■ Pérdida del 50% de la volemia en 3h
■ “Hemorragia mayor que amenaza la vida y da como resultado
una transfusión masiva”
■ Entidad grave, etiología variada:
– Aneurisma de aorta roto
– Hemorragia obstétrica y digestiva
– TRAUMATISMOS
– TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
HEMORRAGIA MASIVA

7.  mortalidad 40-50%
 Sangrado. Hiperfibrinolisis
 Anemia por consumo
 triada letal: coagulopatía, acidosis, hipotermia
 Alteraciones metabólicas (hipocalcemia, hiperpotasemia)
 Circunstancias propias del paciente (edad, enfermedades y
tratamiento crónico)
 Origen, gravedad y rapidez con la que se produce el sangrado
Manifestaciones y consecuencias clínicas:

8. 1. Medidas generales
■ Monitorización hemodinámica (Hb, Hcto, estudio de coagulación,
estado ácido-base, calcio iónico, lactato, saturación venosa de
oxígeno)
■ Monitorización de constantes: temperatura, TA (“hipotensión
permisiva”)
■ Transfusión si precisa
– Concentración de hematies
– Si trombocitopenia y/o disfunción plaquetaria: transfundir pool de
plaquetas
– Si coagulopatías asociadas a trauma: transfundir plasma fresco
■ Discontinuar anticoagulante o antiagregante: Si es posible eliminar el
fármaco de la circulación y/o tracto digestivo: con HD (dabigatrán) y carbón
activado
MANEJO DE LA HEMORRAGIA MASIVA
J.V. Llau et al. Documento multidisciplinar de consenso sobre el manejo de la hemorragia masiva (documento
HEMOMAS). Rev Esp Anestesiol Reanim. 2016;63(1):e1-e22

9. 2. Manejo de la hipotermia
 Disminución del metabolismo hepático
 Disminución de la producción de factores de la coaguación
 Disfunción plaquetaria
 Inhibición de las reacciones enzimaticas de la cascada de la
coagulación
Por cada ºC que disminuye la T hay una reducción
del 10% de la actividad en los factores de la
coagulación y un descenso del 15% en la
producción de tromboxano B2 y por tanto de la
agregación plaquetaria. Por debajo de 33ºC la
actividad de los factores de la coagulación quedan
bloqueados (enzimas cascada)

10. 3. Reposición de la volemia: fluidoterapia
 Administrar fluidos de forma precoz
 La dosis máxima es de 1 a 2L en adultos y 20 mL/kg para pediatria
 Cristaloides isotónicos Vs coloides
 Evitar cristaloides hipotónicos en TCE grave, utilitzar soluciones
hipertónicas
 Albumina: No recomendada
 Coloides (HEA)
Sépticos: FR y aumento morbimortalidad
33-50 ml/kg en 24h y monitorizacion de función renal
OJO!! No aporte masivo
◦ Aumento del sangrado
◦ Paso de fluido al espacio
intersticial
◦ Hemodilución, aumento de la
coagulopatía
◦ Si el suero está frío, más
hipotermia

11. 4. Hemoderivados
Concentrado de hematíes/ Plasma fresco/ Plaquetas
Valores objetivo:
 Plaquetes > 50*109
/L
 Hb >10 g/dl (cardiopatia isquémica o cirugia cardíaca 8-9 g/dL)
 Fibrinógeno >200mg/dL

12. 5. Hemostáticos y antifibrinolíticos:
a. ANTIFIBRINOLÍTICOS:
Acido tranexámico >> ácido aminocaprioico
- La administración precoz (3 primeras horas) de
ácido tranexámico en pacientes con HM secundaria
a trauma (1 g en 10 min seguido 1g / 8h)
- La administración más allá de 3 horas después del
trauma no se recomienda

13. b. HEMOSTÁTICOS
Complejo concentrado protrombínico inactivado (PCC):
Prothromplex® 600 UI/20 ml
 Factor II, VII, IX, X y proteina C, heparina Na y antitrombina III
 Tratamiento y profilaxis perioperatoria de sangrados en la deficiencia
adquirida de los factores de coagulación del complejo de protrombina (tto
con AVK)
 Tratamiento y profilaxis perioperatoria de sangrados en la deficiencia
congénita de alguno de los factores de coagulación dependientes de la
vitamina K
 Si no es efectivo no se recomienda re-administrar de nuevo (relación
beneficio/riesgo no favorable)

14. Ácido tranexámico: antifibrinolítico
Trauma, cirugía cardiáca.
Uso profiláctico y terapéutico
Escasos efectos adversos
Barato
Complejo protrombina: prohemostático
Revertir coagulación
Uso terapéutico
Escasos efectos adversos
Precio moderado
Fibrinógeno: prohemostático
Sangrado activo persistente
Uso terapéutico
Escasos efectos adversos
Precio moderado
Factor VII: prohemostatico
Sangrado activo “rebelde”
Uso terapéutico
Efectos adversos
Caro
++++
+++
+
+

15. 6. Otras medidas
 Valorar administrar desmopresina (0,3 mcg/kg) en pacientes con
- enfermedad de Von Willebrand
- en tratamiento con AAS
 Monitorizar niveles plasmáticos de Calcio
Formación y estabilización de fibrina
Contractilidad cardíaca
Resistencias vasculares
VALOR PRONÓSTICO
o Si es posible eliminar el fármaco de la circulación y/o tracto digestivo: con HD (dabigatrán) y
carbón activado
Desmopressin (DDAVP) can be used for impaired platelet function such as occurs in the setting of uremia or
antiplatelet agents. Typical dosing is 0.3 mcg/kg given subcutaneously or intravenously (in 50 mL of normal
saline over 15 to 30 minutes if given intravenously), which may improve platelet function for several hours. We
usually do not give more than two doses because tachyphylaxis often develops after the second dose, and
repeated administration of desmopressin can be complicated by hyponatremia.
The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition. Rossaint et
al. Critical Care (2016) 20:100

16. Antídotos o “reversores” de los anticoagulantes directos orales:
•Idarucizumab: anticuerpo monoclonal humanizado de ratón, fragmento
de anticuerpo (FAB), que se une a dabigatrán con alta afinidad
•Andexanet alfa: agente de reversión directo para inhibidores del factor
Xa: rivaroxabán, apixabán, edoxabán, HBPM y fondaparinux
•Ciraparantag (Aripazine): es una pequeña molécula sintética que se
une a los inhibidores del factor Xa, dabigatrán y HBPM.
Jamshed Dalal, Abhay Bhave, et al. Reversal agents for NOACs: Connecting the dots. Indian heart journal 68 (2016) 559–563

17. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants - UpToDate

18. Direct oral anticoagulants – factor Xa inhibitors Recommendation:
At a rivaroxaban plasma concentration of approximately 150 ng/ml bleeding
volume was normalised with a PCC dose of 25 U/kg, at a rivaroxaban plasma
concentration of approximately Rossaint et al. Critical Care (2016) 20:100 Page
31 of 55 280 ng/ml normalisation of bleeding required a PCC dose of 50 U/kg
and at a rivaroxaban plasma concentration of approximately 480 ng/ml even
the administration of 100 U/kg PCC was unable to reduce the elevated blood
loss [621]
The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition. Rossaint et
al. Critical Care (2016) 20:100
Direct oral anticoagulants – thrombin inhibitors Recommendation:
-If bleeding is life-threatening, we recommend treatment with idarucizumab (5
g intravenously) (Grade 1B), or, if unavailable, we suggest treatment with high-
dose (25–50 U/kg) PCC/aPCC, in both cases combined with TXA 15 mg/kg (or 1
g) intravenously. (Grade 2C)

19. • Es un derivado recombinante modificado del factor Xa
• Agente de reversión directo: rivaroxabán, apixabán, edoxabán
HBPM y fondaparinux
• alta especificidad
• Estudios:
• ANNEXA-A y ANNEXA-R
• ANNEXA-4
ANDEXANET ALFA
https://www.youtube.com/watch?v=LXA7aIAA7yQ

20. ANNEXA-4: ANDEXANET ALFA
Hemorragia masiva:
- Riesgo elevado de sangrado que amenaza la vida con
signos o síntomas de compromiso hemodinámico
- Hemorragia aguda con disminución de 2 puntos la Hb basal
o valor inferior a 8 g/dL si se desconoce nivel basal
- Sangrado en zona crítica (inracraneal, retroperitoneal)

21. ANNEXA-4: ANDEXANET ALFA
 Apixaban o rivaroxaban: Si han pasado mas de 7 horas desde la
ultima administración
 Andexanet Bolus 400 mg + infusión 480 mg (2horas)
 Enoxaparina, edoxaban o rivaroxaban: Si < 7 horas o desconocido
 Andexanet Bolus 800 mg + infusión 960 mg (2 horas)

22. 9/47 no
respuesta o baja
eficacia
hemostasia (5R y
4A)

23. 12 p
18%
10 p
15%
6 CV
4 no CV

24. Conclusiones
 La administración de andexanet produce una rápida reversión del
efecto de los inhibidores del factor Xa
 La eficacia de la hemostasia 12 h despues del bolus es del 79%
 Se desconoce los pacientes que no han recibido andexanet la
eficacia de la hemostasia a las 12 h
 Actividad basal anti-factor Xa es superior en el grupo rivaroxaban
vs apixaban
 18% eventos trombóticos y 15% éxitus
ANNEXA-4: ANDEXANET ALFA

25. IDARUCIZUMAB
oIdarucizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado (Fab)
que se une a dabigatrán con muy alta afinidad (Kd = 2.1 pM).
o Autorizado para uso en pacientes adultos tratados dabigatrán cuando se
requiere una reversión rápida de sus efectos anticoagulantes:
 Para intervenciones quirúrgicas de urgencia o procedimientos urgentes.
 En el caso de hemorragias potencialmente mortales o no controladas.
Consideraciones:
Contiene elevadas cantidades de sorbitol por dosis (4 g).
OJO: intolerancia hereditaria a la fructosa,
monitorizar estrechamente durante las 24 horas
siguientes.

26. oEficacia RE-VERSE AD (A study of the RE-VERSal Effects of
Idarucizumab on Active Dabigatran):
oestudio prospectivo, no controlado, abierto (serie de casos)
oEficacia: hemostasia. Pruebas de coagulacion
oSeguridad: potencial inmunógeno bajo
RE-VERSE AD: IDARUCIZUMAB

27. RE-VERSE AD: IDARUCIZUMAB
Diseño:
-Grupo A: pacientes con hemorragia incontrolada o con peligro para la vida.
-Grupo B:
las 8 horas siguientes. Se excluyeron los procedimientos electivos o en los que
el riesgo de hemorragia incontrolada o no manejable era bajo.
Variables:
-
-Secundaria restauración de la hemostasia,

28. Resultados:
Eficacia:
-El TTd fue normalizado en el 97,5 % (grupo A) y 92,9% (grupo
B) de los pacientes evaluados y el TCE en el 89,4% (grupo A) y
88,2% (grupo B).
-

29. RE-VERSE AD: IDARUCIZUMAB
Seguridad:
-Exitus 26/123 (13 en cada uno de los grupos).
-
-

30. Conclusiones
oLa mayoría de los hospitales carecen de pruebas para la evaluación rápida
de los niveles de dabigatrán aparte del tiempo de tromboplastina parcial
activada.
oIdarucizumab invierte rápida y completamente el efecto anticoagulante de
dabigatran en el 88 a 98% de los pacientes
oSólo 1 de los 90 pacientes (1%) tenían un evento trombótico dentro de las
72 horas después de la administración idarucizumab, y la terapia
antitrombótica no se había iniciado de nuevo en ese paciente.
oLos aumentos posteriores en las concentraciones de dabigatrán que
reflejan la redistribución de dabigatran extravascular en el compartimiento
intravascular.
oNo está claro si los pacientes con una respuesta así se beneficiarían de
idarucizumab adicional.
RE-VERSE AD: IDARUCIZUMAB

33. A propósito de un caso:
Varón, 78 a, natural de Reino Unido, barrera idiomática parcial, lleva
en España unos 3-5 meses (vive en carabana en Almerimar con su
mujer –demencia-). Antecedentes Personales: Diabetes, Hiperlipemia,
Tratamiento Habitual:
furosemida, eplerenona, losartan, carvedilol, sinvastatina, dabigatran.
-El 20 Marzo es traido por los amigos que notan decaimiento y
hemiparesia izquierda. A su llegada al SU, se objetiva hemiparesia
izquierda y dificultad respiratoria.
oHIPERGLUCEMIA
oINSUFICIENCIA RENAL AGUDA PRERRENAL
o
oEDEMA CEREBRAL
o
o

34. Pruebas complementarias:
-
-
-
de la capsula externa derecha.
Exploración:
-
-Frec Card: 100/min,
-Resp: 18/min.
-
bases. Abdomen: blando y depresible. Extremidades: hemiparesia

35. 20/03/1
7
20/03/1
7
21/03/1
7
22/03/1
7
23/03/1
7
25/03/1
7
26/03/1
7
Leucocitos 14,05
10^3/μl
20,80
10^3/μl
17,20
10^3/μl
13,72
10^3/μl
11,20
10^3/μl
11,73
10^3/μl
Hemoglobi
na (g/dL)
15,6 12,5 12,7 13,8 12,8 13,7
Hematocri
to
48,1% 37,7% 38,6% 40,10% 39% 41,7%
Plaquetas 240
10^3/μl
166
10^3/μl
158
10^3/μl
18910^3/
μl
155
10^3/μl
170
10^3/μl
TP 69,4% 89% 74% 76% 88% 81% 79%
TTPa (seg) 32,5 24,20 28 25 23,10 28,20 27,10
Fibrinógen
o (mg/dL)
470 715 718 743 766 823 832
Glucosa
(mg/dL)
263 87,5 128 242 321 235
Urea
(mg/dL)
63 62,4 60,40 84 115 107,9
Creatinina
(mg/dL)
1,4 1,67 1,39 1,45 1,7 1,66

36. Evolutivo en HTC (UCI):
con sat O2 94%, FC 98 lpm y TA 107/68 mmHg.
bases pulmonares.
MMII: atrofia muscular evidente, ausencia de edemas ni otros signos de
insuficiencia venosa.
orientado, lenguaje conservado: emite palabras sueltas con dificultad, y