El documento describe cómo las variantes genéticas en el gen HFE, involucrado en el metabolismo del hierro, afectan los niveles de hierro en el cerebro y se asocian con enfermedades neurodegenerativas. La variante C282Y HFE se asocia más comúnmente con la hemocromatosis hereditaria, mientras que la variante H63D HFE juega un papel relevante en las enfermedades neurodegenerativas al afectar la acumulación de hierro y el estrés oxidativo en el cerebro.

1. HFE VARIANTES
GENÉTICAS AFECTAN EL
HIERRO EN EL CEREBRO
ESTUDIO DE REVISIÓN
Autores:
Wint Nandar y James R. Connor
Depar tamento de Neurocirugía. Universidad del Estado de Pennsylvania

2. INTRODUCCIÓN
-Proteína reguladora del hierro es la proteína HFE. Las mutaciones en el
gen HFE son comúnmente asociados con la sobrecarga de hierro,
enfermedad genética Hemocromatosis Hereditaria (HH).
- Fisiología de hierro en el cerebro en relación con la
estructura y la función de HFE.
- Las mutaciones del gen HFE se están investigando como
riesgos genéticos para enfermedades neurodegenerativas.
-La deficiencia de hierro causa una alteración en el
metabolismo de la dopamina, que afecta la neuroquímica y
puede retrasar el desarrollo del sistema nervioso central (SNC).

3. RESUMEN
Enfermedades Neurodegenerativas
La acumulación de hierro
en el cerebro y el aumento
de estrés oxidativo
Homeostasis del Hierro
- Mutación en el gen HFE,
involucrado en el
metabolismo del hierro.
- Las 2 variantes del gen
HFE más comunes son
C282Y y H63D.
Variantes
La variante C282Y HFE se
asocia más comúnmente
con la hemocromatosis
hereditaria.
La variante H63D HFE
juega un papel relevante en
las enfermedades
neurodegenerativas.

4. HIERRO EN EL CEREBRO
◦ Funcionalmente, las regiones del cerebro que tienen el
contenido más alto de hierro están involucrados en
funciones motoras.
◦ El hierro se distribuye de forma heterogénea en todo el
cerebro, con la concentración más alta se encuentra en el
globo pálido, seguido por el núcleo rojo, sustancia
negra, el putamen y el núcleo caudado del cerebelo.
◦ Debido a que tanto la sobrecarga y
deficiencia de hierro causan la disfunción
neuronal, el cerebro expresa varias proteínas
de gestión de hierro, que están implicados en la
absorción, exportación, almacenamiento, y
utilización del hierro, para regular su contenido.
◦ Las proteínas implicadas en el sistema de la
homeostasis de hierro incluyen HFE, ferritina,
transferrina (Tf), receptor de transferrina
(TfR)

5. GEN HFE
◦ A finales de 1970 Simon et al. demostró por primera vez que el
gen responsable de la HH está estrechamente relacionada con el
antígeno leucocitario humano (HLA) y se encuentra en un
brazo corto del cromosoma 6.
◦ Veinte años más tarde, este gen fue identificado y denominado
como gen HLA-H por Feder et al. y luego fue rebautizado como
el gen HFE; que está compuesto por 7 exones y se expresa
ampliamente en un bajo nivel en la mayoría de tejidos, incluyendo
el cerebro.

6. FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA HFE
◦ La principal función de la proteína HFE es regular la homeostasis del hierro. La proteína HFE interactúa con
β 2 microglobulina, en el retículo endoplásmico y se transporta a la membrana de plasma, donde la proteína HFE forma
un complejo estable con el TfR.
◦ Lee et al. desarrollaron líneas estables de células humanas de neuroblastoma, y demostraron que las mutaciones
HFE fueron asociadas con la acumulación de hierro y un aumento del estrés oxidativo.
◦ Cada uno de los mecanismos antes mencionados, incluido el estrés oxidativo y la acumulación de hierro, ha sido
considerados como mecanismos que contribuyen a la patogénesis de trastornos neurodegenerativos.

7. HFE Y TRASTORNOS
NEURODEGENERATIVOS
◦ Dada la presencia y localización de la proteína HFE en la interfaz entre el cerebro y el líquido cefalorraquídeo (LCR), no es
una sorpresa que las formas mutantes de HFE podría contribuir a la sobrecarga de hierro en los trastornos
neurodegenerativos.
La proteína HFE
se expresa
células epiteliales
del plexo
coroideo
células
endoteliales de la
microvasculatura
células
ependimales
Absorción del
Hierro
Trastornos
neurológicos de
acompañamiento
Acumulación de
hierro cerebral
los individuos
que portan una
variante HFE
tienen un mayor
riesgo
Concentración de
hierro aumenta
con la edad

8. DISCUSIÓN
HH
(enfermedad
genética)
Aumento del Hierro > 15g
Altas cifras de:
.Transferrina
(proteína
transportadora del
hierro en el plasma)
.Ferritina
(proteína
almacenadora de
hierro)
Daño a los tejidos

9. HH
Error innato del metabolismo del hierro
SOBRECARGA PROGRESIVA
Transferrina y Ferritina
IMPORTANCIA
Daño de tejidos
DISCUSIÓN

10. CONCLUSIÓN Y RECOMENDACIONES
Mutaciones en HFE
Acumulación de hierro en
diversos tejidos:
hígado, páncreas, piel y músculo
cardiaco
Resultado:
Cirrosis hepática, diabetes mellitus, pigmentación
cutánea y problemas cardiacos.
RECOMENDACIONES:
Pruebas de detección temprana, en miembros de la familia, a fin de
darles el tratamiento adecuado (flebotomía)