El documento explora la relación entre el sistema inmunológico y el cáncer, revisando los componentes de la respuesta inmune involucrados en la detección y destrucción del tumor. También examina cómo algunos tumores pueden evadir al sistema inmunológico aprovechando las vías de regulación de los linfocitos T. La inmunoterapia es un tratamiento efectivo contra el cáncer porque se dirige selectivamente contra el tumor sin dañar el tejido sano y puede adaptarse a la aparición de nuevos antígenos tumorales

4. 4
Objetivos de aprendizaje
• EXPLORAR la relación entre el sistema
inmunológico y el cáncer
• REVISAR los componentes de la respuesta
inmunológica involucrada en la detección y
destrucción del tumor
• EXAMINAR cómo algunos tumores pueden
aprovechar las vías de regulación de los linfocitos T
y evadir al sistema inmunológico
• RESULTADOS del Tratamiento con Inmuno terapia

6. Porque es el arma Ideal
• SELECTIVA: Se dirige contra el Tumor y NO al Tejido Sano
• ADAPTATIVA : Se acomodada a la aparición de nuevos
antígenos tumorales . (Antigen Spreading)
• DURADERA: Tiene alta capacidad de memoria sostenida
• DISEMINADA: Se moviliza y localiza a la célula neoplásica .
(Trafficking)

13. 30 million ptes living with cancer 2015
CA&C: 255,900 CASES
173
134

15. OPCIONES DE TRATAMIENTO
1) Cirugía
2) Radioterapia
3) Hormonoterapia
4) Quimioterapia
5) Terapia Blanco
6) Inmunoterapia……

16. Tratamiento
Blanco
Biologico

17. There Are Multiple Agents Already Available

19. Imatinib

20. Non-small-cell lung cancer (NSCLC)
Presented By Daniel Costa at 2014 ASCO Annual Meeting

24. Only a fraction of molecular aberrations are clinically relevant
Presented By David Gerber at 2014 ASCO Annual Meeting

25. Cell, January 7, 2000,
Autosuficiencia señales
crecimiento
Insensibilidad anti
crecimiento
Evasión
apoptosis
Angiogénesis Invasión y
metástasis
Replicación
ilimitada
CARACTERISTICAS DEL CANCER

27. INMUNOVIGILANCIA
Canceres asociados a Inmunodeficiencia

28. 28

29. Respuesta inmune y pronóstico

37. Círculo virtuoso: inmunidad y cáncer
ANTIGENOS
PRESENTACION
Cel. dendríticas
PREPARACION Y ACTIVACION
Linfos T
TRAFICO
RECONOCIMIENTO
DESTRUCCION
INFILTRACION
1
2
3
4
5
6
7

38. Figure 2
Immunity 2013 39, 1-10DOI: (10.1016/j.immuni.2013.07.012)

39. Figure 3
Immunity 2013 39, 1-10DOI: (10.1016/j.immuni.2013.07.012)
Copyright © 2013 Elsevier Inc. Terms and Conditions

42. 42
La actividad del linfocito T es regulada por los puntos de control
inmunológico para limitar la autoinmunidad1
TUMOR
CTLA-4 = antígeno de linfocitos T citotóxico 4; PD-1 = proteína de muerte celular programada 1; GAL-3 = gen de la activación del linfocito 3; TIM-3 = inmunoglobulina del linfocito T y
proteína mucina 3.
1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.
Linfocito T
activado
Los puntos de control inmunológico, como los
CTLA-4, PD-1, GAL-3, y TIM-3 funcionan en
diferentes fases en la respuesta inmune para
regular el nivel y duración de la respuesta de
los linfocitos T.
Puntos de control
Puntos de control
- -
Linfocito T
desactivado
Linfocito T
desactivado
GANGLIOS
LINFÁTICOS
Célula dendrítica

43. 43
Se cree que los CTLA-4 afectan la fase de preparación de la
activación del linfocito T1
CTLA-4 = antígeno de linfocito T citotóxico 4.
1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264; 2. Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517–2519; 3. Topalian SL y cols. Curr Opin Immunol. 2012;24:207–212.
Célula dendrítica Linfocito T desactivado
Preparación (fase temprana)
Fase de activación
CTLA-4
• En tejidos sanos, se cree que el CTLA-4
funciona como un interruptor dominante de
apagado que desconecta ampliamente la
actividad de los linfocitos T, previniendo la
autoinmunidad1 – 3

45. 45
Se cree que la PD-1 regula principalmente la fase efectora de la
activación del linfocito T
PD-1 = proteína de muerte celular programada 1.
1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.
Célula normal
PD-1
Linfocito T desactivado
• La vía del punto de control inmunológico de la
PD-1 funciona principalmente durante la fase
efectora de la respuesta del linfocito-t en el tejido
periférico1
• En los tejidos sanos, se cree que la PD-1 limita la
actividad de los linfocitos T específicos del
antígeno para prevenir el daño tisular colateral
durante la infección1
• En el cáncer, la vía de la PD-1 puede ser
explotada por algunas células tumorales para
inactivar a los linfocitos T1
Fase efectora

47. 47
La evasión de la respuesta inmune es una característica
emergente del cáncer1
Las células tumorales pueden evadir la
detección y destrucción del sistema
inmune
Las células tumorales estimulan el
crecimiento de nuevos vasos
sanguíneos
Las células tumorales invaden y se extienden
por metástasis a otros tejidos
Las células tumorales se
dividen sin control
Linfocitos T activados
TUMOR
1. Hanahan D y cols, Cell. 2011;144:646–674.
Las células tumorales pueden reprogramar
el metabolismo celular para obtener energía
Características emergentes
Características establecidas
Las células tumorales
resisten la muerte celular
Las células tumorales
evaden a los supresores de
crecimiento
Las células tumorales sostienen la
señalización proliferativa

48. 48
Las células tumorales pueden evadir la respuesta inmunológica del cuerpo
mediante diferentes mecanismos
1. Pérdida de expresión del antígeno1
2. Secreción de citosinas inmunosupresoras y reclutamiento de células
inmunosupresoras2,3
3. Utilización de las vías de puntos de control inmunológico, como la vía de la
PD-14
PD-1 = proteína de muerte celular programada 1.
1. Ahmad M y cols. Cancer Immunol Immunother. 2004;53:844–854; 2. Zou W. Nat Rev Immunol. 2006;6:295–307;
3. Finn OJ. N Engl J Med. 2008;358:2704–2715; 4. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.

49. 49
1. Pinzon-Charry A y cols. Immunol Cell Biol. 2005;83:451–461.
2. Ahmad M y cols. Cancer Immunol Immunother. 2004;53:844–854.
TUMOR
Células dendríticas
1. Pérdida de expresión del antígeno
• En la respuesta inmunológica
adaptativa, el primer paso de la
detección de células tumorales es la
captura del antígeno y la presentación
por células dendríticas1
• Los tumores pueden escapar a la
detección disminuyendo o deteniendo
completamente la expresión del
antígeno2

50. 50
TUMOR
2. Secreción de citosinas inmunosupresoras
y reclutamiento de células inmunosupresoras
Linfocito T
desactivado
Célula AN inactiva
citosinas
Treg
MDSCs
FCT-β = factor de crecimiento transformante β; IL-10 = interleucina 10; FCEV = factor de crecimiento endotelial vascular;
NK = asesina natural; Treg = T regulador; MDSCs = células mieloides supresoras derivadas.
1. Zou W. Nat Rev Immunol. 2006;6:295–307; 2. Finn OJ. N Engl J Med. 2008;358:2704–2715.
• Las células tumorales pueden secretar
citosinas (TGF-β, IL-10, FGEV) que
tienen un efecto inhibitorio en la
función de los linfocitos T y células
AN1
• Las células tumorales pueden
infiltrarse mediante células
inmunosupresoras que pueden inhibir
la función del linfocito T2:
– Linfocitos Treg
– MDSCss

51. 51
3. Explotando la vía del punto de control inmunológico de la PD-
11
Reimpreso con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nat Rev Cancer,1 Derechos de autor 2012.
PD-1 = proteína de muerte celular programada 1; RLT = receptor de linfocitos T; CHM = complejo mayor de histocompatibilidad; PD-L1 = ligando de muerte celular programada 1; PD-L2 =
ligando de muerte celular programada 2.
1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–64.
Célula dendrítica Linfocito T «nuevo» Linfocito T activado Célula tumoral
PD-1
Antígeno
PD-1 PD-L2
MHCRCT
• Una nueva investigación ha
identificado al PD-1 como una vía de
punto de control inmunológico que
las células tumorales pueden
aprovechar para evadir la
inmunovigilancia
• Las células tumorales pueden
bloquear las respuestas inmunitarias
por la vía del punto de control
inmunológico de la PD-1,
expresando los ligandos dobles PD-
1 , PD-L1 y L2-PD
Preparando la fase de
activación Fase efectora
PD-L1

52. 52
3. Explotando la vía del punto de control inmunológico de la PD-
11
PD-1
PD-L2
-
Inactivación de
linfocito T
• La PD-1 es sobre regulada en los
linfocitos T activados durante la
fase efectora de la respuesta
inmune
• Tanto como PD-L1 y PD-L2
participan en el receptor de la PD-
1 en los linfocitos T para regular a
la baja la actividad de los linfocitos
T en la fase efectora
Célula dendrítica Linfocito T “nuevo” Linfocito T desactivado Célula tumoral
PD-1
Antígeno
MHCRCT
PD-L1
-
Preparando la fase de
activación Fase efectora
Reimpreso con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nat Rev Cancer,1 Derechos de autor 2012.
PD-1 = proteína de muerte celular programada 1; PD-L1 = ligando de muerte celular programada 1; PD-L2 = ligando de muerte celular programada 2.
1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.
Las células tumorales
evaden destrucción

57. 3
7
10 13
36
48
60
0
10
20
30
40
50
60
70
MedianadeSupervivencia(meses)
Ganancia en supervivencia en pacientes con
cáncer pulmonar metastásico
1975
1990
2000
2006
2010
2014
2016

65.  Pte. Femenina. 67 años de edad. Española.
 No fumadora. Hipertension arterial. DM tipo II
 Antecedentes: 1995. Ca. de Mama.T2NoMo.EC II.
 RE+. HER 2 - , FAC x 6.Tam x 5 a. >RCC.
 Feb 2014 .Tos, Pérdida de peso y fiebre.
 Masa LSD. Lobectomia. pT2c N0 M0.
 TTF1, CK7 + , CK 20-, EGRF-, ALK –, RE-. RP-

76. Tumores potencialmente tratables con
inmunoterapia