El documento resume los conceptos clave de la inmunidad antitumoral. Explica que el sistema inmune reconoce y destruye células tumorales a través de la "vigilancia inmunitaria". Sin embargo, los tumores desarrollan mecanismos de evasión como la edición tumoral o la supresión de la respuesta inmune. También describe los diferentes tipos de antígenos tumorales y las estrategias de inmunoterapia antitumoral como las vacunas y el uso de anticuerpos monoclonales.

1. Inmunidad
Antitumoral
FACMED
UNAM
Hernández Partida Jorge Ezequiel

2. Generalidades:
• Los tumores se originan de la proliferación
y diseminación de células transformadas
malignas.
• La mortalidad de los tumores esta dada
por su proliferación descontrolada, su
resistencia a la apoptosis y capacidad de
invasión
• La metástasis es vital en tumores

3. • “Vigilancia Inmunitaria” propuesto en los
años 50s por MacFarlane Burnet:
• Señala que una función del sistema
inmune es reconocer y destruir clones de
células transformadas antes de formar
tumores y destruir tumores ya formados.
• Se respalda porque los estados de
inmunodeficiencia como SIDA van ligados
a mas tumores.

4. • Aunque las células tumorales derivan del
anfitrión dichos desencadenan inmunidad
en su contra
• La presencia de inflamación alrededor de
células tumorales histológicamente tiene
mejor pronóstico.
• Se han experimentado trasplantando
linfocitos T de un ratón tumoral a otro y
dicho genera rechazo tumoral.

5. • La inmunidad no logra impedir con frecuencia
el desarrollo de tumores debido a:
• 1-las células tumorales proceden de las
propias del anfitrión
• 2-las respuestas inmunes potentes son en
contra de tumores por virus y por
cancerígenos
• En los tumores espontáneos su inmunidad
es débil.

6. • 3-el tumor crece muy rápido y puede
superar el control del sistema inmune
• 4-tumores tienen mecanismos de evasión
inmune
• Las células tumorales deben expresar
antígenos que sean reconocidos como
extraños para desatar inmunidad.

7. Antígenos Tumorales:
• Antes se clasificaban en 2 formas:
• 1-Antígenos específicos de tumores
• 2-Antígenos asociados a tumores:
• (Ag que se expresan en células normales
cuya expresión esta mal regulada en los
tumores).
• Se utilizan como marcadores e
inmunoterapia.

8. • Identificación de Ag tumorales:
• 1-Ag tumorales reconocidos por TCD8 , se
clonan dichos TCD8 reactivos y los usan
como sondas para identificar
específicamente AG relevantes o sus
genes.
• Esto se utilizo en melanomas, Un método
novedoso es el SEREX (análisis
serológico de la expresión del ADN
recombinante).

9. Producto de genes mutados:
• Los oncogenes y genes supresores de
tumores mutados expresan proteínas que
son reconocidas como Ag tumoral
• Muchos tumores expresan genes cuyos
productos son necesarios para la
transformación o el mantenimiento del
tumor. (BCR-ABL, C-MYC, RAS).

10. • Los genes sufren translocaciones,
deleciones, inserciones que afectan su
actividad regulatoria.
• Los productos de los genes se producen
en citosol de cels. tumorales y pueden
entrar a la vía del MHC1.
• También CPA fagocita y expresa por
MHC-2

11. • Al ser estos proteínas de genes mutados
son anómalos y no hay tolerancia ante
dichas y estimulan inmunidad antitumoral.
• En experimentos se han utilizado p53
mutado para inducir TCD8 y respuesta de
rechazo
• Un cancerígeno (benceno) al producir
mutaciones aleatoriamente en los genes
sus tumores pueden expresar todos
diferentes tipos de Ag tumorales.

12. • Y la vía del MHC-1 presentar péptidos de
cualquier lugar del citosol de cada tumor.
Ag tumorales-proteínas no mutadas pero
expresada de forma anómala:
• Algunos Ag tumorales son proteínas
normales que se expresan en baja
cantidad y en tumor lo hacen en mucha
cantidad.
• Como la tirosinasa de melanocitos
(vacunas en melanoma).

13. • Al estar en poca cantidad ni se reconoce
ni hay autotolerancia inmunitaria
• MAGE de melanomas, normalmente son
expresados en trofoblasto y testículos
pero no en otros tejidos y están asociados
a varios tumores. (mama, próstata,
pulmón, vejiga)
• No son productos de genes mutados, se
desconoce su función.

14. Antígenos de Virus oncógenos
• Virus como VPH 16 y 18, Epstein Barr
sus Ag están en citosol y son procesados
vía MHC-1
• Los virus generan mutaciones
aleatoriamente sino en forma muy
especifica por ello todos los tumores de un
mismo virus expresan el mismo Ag
tumoral.

15. • Sobre todo la vigilancia inmunitaria se da
en estos tumores virales y desatan
respuesta enérgicas
• Por ello la vacuna contra el VPH o la de
VHB.
• EL retrovirus humano HLV-1 induce la
Leucemia de Cels. T del Adulto. al
infectar TCD4 y generar inmunosupresión.

16. Antígenos Oncofetales:
• En el feto se expresan ciertos AG que
luego con el crecimiento dichos son
reprimidos pero se pueden reactivar en
tumores.
• No hay pruebas de que sean inductores o
dianas de respuesta humoral.
• Son CEA y AFP entre otros.

17. CEA (CD66)
• Proteína glucosilada de membrana de la
superfamilia de Ig
• Sirve de adhesión intercelular, se expresa
normal en cels. De tubo digestivo en 1er y
2do trimestre y se reduce al crecer.
• Aumenta en Cáncer de 1-colon 2-pancreas
3-estomago y mama y edos. inflamatorios
crónicos.

18. Alfafetoproteína:
• Glucoproteína de plasma sintetizada en
saco vitelino e hígado fetal
• Se sustituye por albúmina y AFP se
reduce
• Su aumento en cáncer hepático y
testicular y defectos de cierre de tubo
neural.

19. Antígenos específicos de
tejidos:
• Expresan los tumores Ag que son
específicos de cels. Donde se originan, los
llamados Ag de diferenciación
• Ag específicos de linajes celulares y son
posibles dianas para inmunoterapia e
identificar sitio de origen. Al ser propio y no
mutado no induce gran inmunidad.
• Como CD20 y CD10 (CALLA) de linfocitos B

20. Antígenos glucolipídicos y
glucoproteinicos alterados:
• La mayoría de tumores humanos
expresan cantidades mayores o anómalas
de glucolipídos y glucoproteinas de
superficie
• Pueden ser marcadores y dianas de
tratamiento antitumoral
• Sobre todo mucinas y gangliósidos.

21. • Los gangliósidos GM2 GD2 y GD3 en
neuroblastomas, melanomas, y sarcomas
• Mucinas como CA-19-9 y CA 125 son
marcadores de cáncer de ovario
• MUC-1 en cáncer de mama
• Se piensan utilizar dichos antígenos como
terapia antitumoral y marcadores.

22. Resp. Inmune antitumoral
• Los principales antitumorales son los
LTCD8-MHC-1 (perforina y granzima)
• Los Ag tumorales se expresan por CPA o
por fagocitosis de cels. Tumorales para
vías MHC-2 y MHC-1
• Una vez generados LTC efectores pueden
destruir sin necesidad de coestimulación.

23. • Se quiere utilizar las CPA estimuladas con
Ag (cultivadas) como vacunas para
estimular respuesta antitumoral.
• Los TCD4 pueden liberar TNF-a e IFN-G
par aumentar expresión de MHC-1
• Una inactivación génica de IFN-g en
ratones aumenta incidencia de tumores en
ratones.

24. • También se producen Anticuerpos contra
Ag tumorales y estos destruyan por
complemento o CCDA (por PMN y
macrófago)
• Hay pocos datos que respalden
respuestas humorales realmente eficaces
frente a tumores.
• La inmunidad humoral sobre todo se ha
examinado en experimentos no se ha
demostrado in vivo su eficacia.

25. Evasión de inmunidad por
tumores
• La edición tumoral: la respuesta inmune
impone presiones que obligan al
desarrollo sobre todo de variantes de
cels. tumorales poco inmonogénicas.
• Por ello los tumores en sistema inmune
sano se hacen menos inmunógenos con
el tiempo.
• Se cree que la edición tumoral es la base
del surgimiento de tumores que escapan
de la “vigilancia inmune”

26. Mecanismos Intrínsecos de
evasión:
• 1-Tumores muy proliferadores pueden
perder los genes que codifican los Ag
tumorales o expresión de MHC-1 por
mutaciones o deleciones de genes.
• 2-Los Ag tumorales queden
enmascarados del reconocimiento
inmune por moléculas de glucocáliz como
ácido siálico o mucopolisacáridos.

27. • 3-evitan respuestas mediadas por TCD4
al reprimir genes que codifican B7-1 y
B7-2 coestimuladores
• 4-Algunos tumores expresan FAS-L
(contraataque) y favorecer expresión
de CTLA-4 y PD-1 al no estimular bien lo
innato con coestimuladores en baja
cantidad que se unan a dichos inhibidores.
• 5-Muchos tumores liberan TGF-B e IL-10
apagando la respuesta inmune

28. Mecanismos extrínsecos de
evasión:
• 1-Los macrófagos asociados al tumor (TAM)
que favorecen crecimiento tumoral (liberan
VEGF y TGF-B PGE2 e IL-10)
• 2-Aumento de TCD4-CD25-FOXP3 en
tumores (al eliminarse en ratones aumenta
inmunidad antitumoral)
• 3-Las cels. Supresoras mielocíticas (MDSC)

29. • Las MDSC son precursores de
mielocíticos suprimen respuesta
antitumoral por medio de IL-10, NOSi
Arginasa.
• Las MDSC se acumulan en lugares de
inflamación crónica.
• Aumentan la cantidad de linfocitos T-Reg.

30. Inmunoterapia antitumoral.
• Vacunas con células dendríticas, AG
tumorales purificados, cels. tumorales
muertas, con coestimuladores, citocinas y de
vectores víricos.
• Para aumentar la respuesta inmune contra el
tumor mediada por LTC-CD8+
• Sobre todo funcionan las vacunas con virus
atenuados o Ah víricos. Como VPH.

31. • El método con citocinas (IL-2, GM-CSF)
no ha sido muy exitoso en vacunas ,
también se ha utilizado grandes dosis de
IL-2 en tumores sobre todo en melanoma
y cáncer renal
• IFN-A para melanomas, linfomas y
leucemias (aumenta MHC-1 y del NK,
suprime proliferación celular)
• TNF-A e IFN-g casi no se utilizan por
efectos adversos graves.

32. • Anticuerpos anti CTLA-4 y anti PD1 junto
con la vacuna, pueden inducir
autoinmundad.
• Sustancias que estimulen la inflamación
como el BCG (cáncer de vejiga) en focos
de crecimiento tumoral.
• Transferencia de linfocitos T y anticuerpos
antitumorales (inmunoterapia pasiva) no
induce inmunidad prolongada.

33. • Otra es genoterapia con el TCR
específicos de un Ag tumoral se les pone
a los linfocitos T de un paciente
• Aislar linfocitos NK y cultivarlos con IL-2 y
infundirlos de nuevo al sujeto para
regresiones tumorales. (Tx celular
adoptivo).
• Tx con anticuerpos monoclonales como
antiCD20, CD25, HER2-NEU
(trastuzumab-Ca de mama).

34. • Otros son las Inmunotoxinas (Ab + toxina
diftérica) no muy buenas y efectos
adversos importantes.
• Anticuerpos anti EFG, VEGF y otros
factores de crecimiento.
• El sistema inmune innato puede ayudar al
crecimiento tumoral. Como en estados de
inflamación ´crónica por H. Pylori.