El documento clasifica y describe los antimicrobianos que actúan en el citoplasma inhibiendo la síntesis de proteínas. Explica que los macrólidos y cetólidos son reversibles e inhiben la síntesis proteica uniéndose a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, interfiriendo con la translocación del tRNA. También describe los mecanismos de resistencia bacteriana a estos fármacos, incluyendo la producción de metilasas y bombas de eflujo.

1. CLASIFICACIÓN DE ANTIMICROBIANOS III. ACTÚAN EN EL CITOPLASMA: A. INHIBIDORES DE SÍNTESIS DE PROTEÍNAS. 1. IRREVERSIBLES: AMINOGLICÓSIDOS. 2. REVERSIBLES: MACRÓLIDOS CETÓLIDO LINCOSAMIDAS TETRACICLINAS e) GLICILGLICINA f) CLORANFENICOL g) OXAZOLIDINONAS h) ESTREPTOGRAMINAS

2. MACROLIDOS CLASIFICACIÓN TELITROMICINA CETÓLIDO 14 ATOMOS 15 ATOMOS 16 ATOMOS ERITROMICINA CLARITROMICINA AZITROMICINA ESPIRAMICINA ROXITROMICINA

3. Estreptomyces erythreus Eritromicina

4. Eritromicina Azitromicina

5. Telitromicina

6. MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO MECANISMO DE ACCIÓN: Los Gram + acumulan 100 veces más que los Gram – En Gram -: la membrana externa de la mayoría de los bacilos entéricos es impermeable (RESISTENCIA). En algunos Gram- sensibles, no entéricos, el paso es por difusión pasiva a traves de las porinas Espacio periplásmico: Inactivadas por Hidrolasas y otros Bacilos Gram - Membrana citoplásmica: Difusión pasiva facilitada por: pH alcalino. Citoplasma: Unión reversible a sub-unidad 50S del ribosoma Interferencia de la translocación del tRNA del sitio A al P Inhibición de síntesis proteica. Efecto: Bacteriostático

7. Sitio de unión adicional A752, H35, DII. No es sustrato para la bomba de eflujo de Macrólidos Ausencia de Cladinosa: No inductora de MLS B TELITROMICINA

8. Difusión pasiva facilitada por pH alcalino Gram + Acumulan 100 veces más que los Gram -

9. Difusión pasiva MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO

10. MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO Hidrolasas

11. difusión pasiva facilitada por pH alcalino MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO

12. El sitio de unión a la sub-unidad 50S es el mismo para: Lincosamidas (Clindamicina), Streptogramina B (Quinupristin) y Cloranfenicol. MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO MECANISMO DE ACCIÓN:

13. MECANISMO DE RESISTENCIA BACTERIANA 1) Producción inducible o constitutiva de metilasas del 23S ARN que modifican los receptores ribosomales (MLS B = Macrólidos, Lincosamidas, y Streptogramina B). 2) Bomba de eflujo. -La Telitromicina es menos susceptible a las MLS B y a la bomba de eflujo 3) Mutaciones cromosomales que alteran la sub-unidad 50S ribosomal

14. MECANISMO DE RESISTENCIA BACTERIANA El fenotipo MLS B (Macrólidos, Lincosamidas, y Streptogramina B) es conferido por genes erm, los cuales codifican metilasas del ARN 23S, impidiendo la unión del Macrólido al ribosoma (RESISTENCIA). El sitio de unión de los Macrólidos en el ribosoma es el mismo para Lincosamidas, Streptogramina B y Telitromicina (Adenosina 2058 del dominio V). Si la resistencia se debe a expresión inducible de erm hay resistencia a los MACRO pero no a L ni S B , ni T los cuales no son inductores de MLS B . Si la expresión de erm es constitutiva puede conferir resistencia cruzada para L, S B , y T

15. Telitromicina No hay molécula inductora S. pneumoniae con el gen erm inactivado Azitromicina Activa el gen de resistencia S. pneumoniae con el gen erm activado Molécula inductora

16. MECANISMO DE RESISTENCIA BACTERIANA TELITROMICINA: Tiene un sitio adicional de unión al 23S ARN ribosomal (Adenosina 752 de la horquilla 35 del dominio II) lo que le confiere al Cetólido una interacción extra con el ribosoma.

17. La bomba de eflujo es específica para cada grupo de antimicrobianos. MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA

18. MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO AEROBIOS Y FACULTATIVOS S. aureus (Met-S) Str. pyogenes Str. pneumoniae (Pen-S, Pen-R) B. Anthracis (Claritromicina) C. diptheriae E. rhusiopathiae M. catarrhalis H. influenzae H. ducreyi C. jejuni L. Pneumophila B. pertusis

19. MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO B. burdorgferi B. recurrentis U. ureal í tica M. pneumoniae Ch. trachomatis (L.G.V.) Ch. pneumoniae Myc. avium IC (+ Etambutol) Myc. leprae T. gondii ESPIROQUETAS: OTROS: MYCOBACTERIAS: TOXOPLASMA:

20. ANAEROBIOS ACTINOMICETOS: Streptococos Peptoestreptococos Cl. perfringes Cl. tetanis F. nucleatum P. melaninog é nicus Eikenella Capnocitofaga israeli MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO

21. Cocos Gram +: Str. pyogenes. Str. pneumoniae. Bacilos Gram +: B. anthracis. C. diphtheria (+ antitoxina) ERITROMICINA Cocos Gram -: M. catarrhalis. Bacilos Gram -: C. jejuni (o Fluoroquinolona). Legionella (+ Rifampicina). B. pertussis. H. ducreyi (o Ceftriaxona).

22. Otros: - Actinomicetos. - Borrelia Burgdorferi (Azitromicina x 7 días) (Estadío I) o Doxiciclina o Amoxicilina o CTX o AZTR o CLAR - Mycoplasma pneumoniae (o Doxiciclina). - Chlamydia pneumoniae ( o Doxiciclina). - Chlamydia Tracomatis ( o Doxiciclina). * L.G.V. * Epididimitis. * Uretritis. * Neonatal * Cervicitis. - Ureaplasma Urealítica ( o Doxiciclina). ERITROMICINA

23. Stafilococo aureus GRUPO Recomendada Alternativa También efectivos 1.- Sensible a Meticilina (MET-S) u (OXA-S) OXACILINA (Parenteral) CEF 1-G 3 Vanco o Teico Clindamicina. BL/IBL o Carbapenémicos Macrólido 4 , FQ (GP) 5 o TMP/SMX 7 , LNZ, Q/D, Dapto, Dalba, RIF 6 . 2MET-R Adquirido en la comunidad Infección leve a moderada. TMP-SMX (D.C.) 7 DOXI o MINO 9 + RIF 6 Clindamicina 50 , LNZ 8 , Dalba Infección severa VANCOMICINA Teicoplanina, LNZ 8 , Q/D, Dapto, Dalba MET-R (Nosocomial) VANCOMICINA Teico,LNZ 8 , Q/D, Dapto, Dalba. Doxi o Mino 9 , Tige TMP-SMX 7 , RIF 6 , Novob 6 3.- Resistencia Intermedia a VANCO (VISA) (CIM: ≤ 16 μ g/ml) OXA + VANCO LINEZOLID 8 Q/D Oxa + Teico Dapto, Dalba, FQ (GP) 5 Doxiciclina o Minociclina 9 , Tigeciclina TMP-SMX 7 Rifampicina 6 4.- Alto nivel de Resistencia a VANCO (HRSA) ( CIM : ≥ 64 μ g/ml) LNZEZOLID 8 Q/D Daptomicina Dalbavancina

24. Streptococo pneumoniae Enfermedad, Grupo Recomendada Alternativa También efectivos Neumonía Otitis Media Sinusitis Artritis Pen G-S (CIM< 0.1 μ g/ml) Pen G-RI (CIM ≥ 0.1-- < 1.0) PENICILINA G AMOXICILINA CEF 1G 3 Clindamicina Macrolido 4 TMP-SMX Pen G-R (CIM ≥ 1.0 μ g/ml) CEFOTAXIMA CEFTRIAXONA VANCOMICINA Clindamicina FQ (GP) 5 Dalba, Carba, Doxi 9 , Telitro, Clinda, LNZ, Q/D Meningitis Endocarditis Otras Infecciones Severas Pen G-S PENICILINA G CTX o CFT Vancomicina Teicoplanina FQ (GP) 5 Pen G-RI Pen-G (altas dosis) CTX o CFT VANCO TEICO, Imipenem, Dapto, Dalba Pen G-R CTX o CFT + VANCO + RIF 6 Teico + RIF Imipenem Dapto, Dalba

25. ANAEROBIOS Antimicrobiano (s) Recomendado (s) Alternativa (s) También efectivo (s) Peptostreptococo Pen-G Clindamicina CARB, VANCO o TEICO DOXI, ERITRO Clostridium perfringes Pen-G +/- Clindamicina DOXI TIC o PIP, Cefoxitina CARB, CLOR, ERITRO Clostridium tetani Pen-G Metronidazol DOXI CARB Clostridium difficile Metronidazol (oral) VANCO (oral) Bacitracina (oral) Fusobacterium nucleatum Pen-G Clindamicina Metronidazol CARB, Cefoxitina , DOXI, CLOR, ERITRO/AZITRO Prevotella melaninogénicus CARB Metronidazol TC-CL Clindamicina AM-SB, PIP-TZ Bacteroides fragilis Metronidazol Clindamicina AM-SB, TC-CL PIP-TZ, CARB, Cefoxitina

26. MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO CINÉTICA ** Oral e I.V. VIA ORAL Biodisponibilidad (%) T ½ (h) ERITROMICINA (500 mg) Variable 2 CLARITROMICIN A (500 mg) 55 4.3 OH-Claritro: 9.O AZITROMICINA** (500 mg) 37 35-40 Goodman:40-68 ROXITROMICINA (500 mg) 72-85 10.5 TELITROMICINA (400 MG) 60 10.0

27. MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO CINÉTICA VIA ORAL Metabolismo Excreción ERITROMICINA Hepático: CYP3A4 Biliar 95-98% CLARITROMICIN A Hepático: CYP3A4 Biliar 60-80% Orina 20-40% (DM) AZITROMICINA No metabolizada Biliar 88-94% (DM) ROXITROMICINA Hepático: CYP3A4 Biliar 85% TELITROMICINA Hepático: CYP3A4 85%

28. MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO CINÉTICA No alcanzan concentraciones efectivas en el Líquido Céfalo Raquideo, ni aún en presencia de inflamación. MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO EFECTOS ADVERSOS G.I.: Hepatitis colestática (estolato de Eritromicina) Nauseas, vómitos y diarrea (irritación). Hipersensibilidad. Prolongación del QTc arritmias ventriculares Telitromicina: No se recomienda uso en pacientes con miastenia gravis.

29. MACRÓLIDOS Y CETÓLIDO INTERACCIONES Quinidina Teofilina Triazolam Midazolam Fenitoína Carbamazepina Ciclosporina Terfenadina Astemizol Digoxina Warfarina CYP3A4 Unión a P.P.