El documento resume los conceptos clave relacionados con los medicamentos genéricos. Define qué son los medicamentos genéricos y originales, y explica que los genéricos deben demostrar bioequivalencia con los originales. También resume la Ley 25.649, que promueve el uso de nombres genéricos en recetas médicas y publicidad. Finalmente, analiza normativas de ANMAT sobre estudios de bioequivalencia requeridos para diferentes categorías de riesgo.

1. MAESTRIA EN ADMINISTRACION Y SISTEMAS Y SERVICIOS DE SALUD MATERIA: SISTEMAS SANITARIOS IV MEDICAMENTOS GENERICOS Med. Wanda Nowak – Jefe de Trabajos Prácticos – 3° Cátedra de Farmacología – Facultad de Medicina – Universidad de Buenos Aires

2. CONTENIDOS INTRODUCCION LEY 25649 NORMATIVAS DE LA ANMAT SOBRE BIOEQUIVALENCIA

3. INTRODUCCION Distribución Mundial del Mercado de Medicamentos Genéricos

4. La FDA define a un Medicamento Genérico como un fármaco que es idéntico o BIOEQUIVALENTE a un medicamento de marca (INNOVADOR - ORIGINAL) en su dosificación, seguridad, eficacia, vía de administración, calidad e indicación. Para obtener la aprobación de la FDA un medicamento genérico debe: Contener los mismos ingredientes activos (los ingredientes inactivos pueden variar) Ser idéntico en eficacia, seguridad, forma farmacéutica y vía de administración que el medicamento original Tener las mismas indicaciones Tener la misma calidad de lote que el medicamento original (identidad, eficacia, pureza y calidad) Ser producido bajo los mismos estándares de calidad que el medicamento original siguiendo las Buenas Prácticas de Manufactura Ser BIOEQUIVALENTE

5. Los medicamentos innovadores u originales se desarrollan bajo la protección de una patente que le otorga a la compañía u organismo productor el derecho único de comercializar el medicamento original mientras la patente esté vigente. De esta forma se protege la inversión realizada durante el desarrollo del nuevo medicamento original. Una vez que la patente expira, otras compañías pueden comenzar a comercializar los medicamentos genéricos. Dichas compañías deben presentar ante la FDA la solicitud de un ANDA (Abbreviated New Drug Application) . Esta solicitud de aprobación no requiere la repetición de todo el costoso proceso de desarrollo del medicamento original, pero si debe presentar ciertas pruebas para corroborar la “igualdad” con el medicamento original, entre ellas certificar la BIOEQUIVALENCIA . La primer compañía en solicitar un ANDA y ser aprobada tiene el derecho de comercializar el medicamento genérico en exclusividad por 180 días FDA: Office of Generic Drugs (http://www.fda.gov/cder/ogd/index.htm#Available)

6. Los medicamentos genéricos se comercializan en este contexto bajo su “nombre genérico registrado”, que generalmente corresponde a su nombre según la DCI (Denominación Común Internacional) recomendada por la OMS. Los Medicamentos originales se comercializan bajo un nombre registrado o “Marca” que es propiedad exclusiva de la compañía que desarrollo dicho medicamento. Ejemplo ENALAPRIL MALEATO (ANTIHIPERTENSIVO) Medicamento Original: VASOTEC ® (Biovail Labs INTL) Medicamentos Genéricos: Enalapril Maleato (Sandoz – Genpharm – Mylan – Lek Pharms – Taro – Teva – Torpharm) Fuente: FDA “Electronic Orange Book” (http://www.fda.gov/cder/ob/docs/queryai.htm)

7. LEY 25.649 PROMOCIÓN DE LA UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS POR SU NOMBRE GENÉRICO Sancionada el 28 de Agosto de 2002 Promulgada parcialmente el 18 de Septiembre de 2002

8. ARTICULOS RELEVANTES ARTICULO 2º — Toda receta o prescripción médica deberá efectuarse en forma obligatoria expresando el nombre genérico del medicamento o denominación común internacional que se indique, seguida de forma farmacéutica y dosis/unidad, con detalle del grado de concentración. La receta podrá indicar además del nombre genérico el nombre o marca comercial , pero en dicho supuesto el profesional farmacéutico, a pedido del consumidor, tendrá la obligación de sustituir la misma por una especialidad medicinal de menor precio que contenga los mismos principios activos, concentración, forma farmacéutica y similar cantidad de unidades. El farmacéutico, debidamente autorizado por la autoridad competente, es el único responsable y capacitado para la debida dispensa de especialidades farmacéuticas, como así también para su sustitución. En este último caso deberá suscribir la autorización de sustitución en la prescripción. La libertad de prescripción y de dispensa está garantizada por la elección del principio activo y no sobre especialidades de referencia o de marca.

9. EJEMPLO DE PRESCRIPCION Que es lo que falta??? Nombre genérico Forma Farmacéutica Dosis / Unidad Marca Comercial (no es mandatoria) Cantidad

10. ARTICULOS RELEVANTES ARTICULO 3º — Toda receta o prescripción médica que no cumpla con lo establecido en el primer párrafo del artículo 2º de la presente ley se tendrá por no prescrita, careciendo de valor alguno para autorizar el expendio del medicamento de que se trate.

11. ARTICULOS RELEVANTES ARTICULO 4º — A los fines de la presente ley se entiende por: a) Medicamento : toda preparación o producto farmacéutico empleado para la prevención, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o estado patológico, o para modificar sistemas fisiológicos en beneficio de la persona a quien se le administra; b) Principio activo o monodroga : toda sustancia química o mezcla de sustancias relacionadas, de origen natural, biogenético, sintético o semisintético que, poseyendo un efecto farmacológico específico, se emplea en medicina humana; c) Nombre genérico: denominación de un principio activo, monodroga, o de una asociación de principios activos a dosis fijas, adoptada por la autoridad sanitaria, o en su defecto la denominación común internacional de un principio activo o combinación de los mismos recomendada por la Organización Mundial de la Salud; d) Especialidad medicinal: todo medicamento de composición cualitativa y cuantitativamente definida, declarada y verificable, de forma farmacéutica estable y de acción terapéutica comprobable debidamente autorizada por la autoridad sanitaria;

12. Artículo 4º - Continuación: e) Especialidad medicinal genérica: especialidad medicinal identificada por el nombre genérico que corresponda a su composición; f) Especialidad medicinal de referencia: es aquel medicamento debidamente habilitado como tal por la autoridad sanitaria nacional, cuya eficacia y seguridad terapéutica ha sido científicamente comprobada por su uso clínico y comercializado en el país por un laboratorio innovador . Cuando un producto que reúna estas características no se comercialice en el país, podrá utilizarse como especialidad medicinal de referencia a fin de comparar la especialidad medicinal genérica, aquella avalada por la Organización Mundial de la Salud por haberse comprobado su acción terapéutica mediante su liderazgo en el mercado farmacéutico internacional . ARTICULOS RELEVANTES

13. ARTICULOS RELEVANTES ARTICULO 5º — Será obligatorio el uso del nombre genérico: a) En todo envase primario, secundario, rótulo, prospecto o cualquier documento utilizado por la industria farmacéutica para información médica o promoción de las especialidades medicinales; b) En todos los textos normativos, inclusive registros y autorizaciones relativas a la elaboración, fraccionamiento, comercialización, exportación e importación de medicamentos; c) En toda publicidad o propaganda dirigida al público en general.

14. ARTICULOS RELEVANTES ARTICULO 7º — En el expendio de medicamentos, los establecimientos autorizados deberán informar al público todas las especialidades medicinales que contengan el mismo principio activo o combinación de ellos que la prescrita en la receta médica que se les exhiba y los distintos precios de esos productos. En caso de incumplimiento serán de aplicación las sanciones previstas por la ley 24.240, de defensa del consumidor.

15. CONSIDERACIONES A TENER EN CUENTA Un medicamento original o innovador: Es aquel que contiene un principio activo nuevo y con el que se ha realizado una investigación y desarrollo completo. Es por lo tanto el primero, y a veces el único, que aporta datos propios de seguridad y eficacia terapéutica. El laboratorio productor, propietario de los derechos, lo comercializa bajo un nombre de marca registrada. Una vez caducados los derechos de patente, los principios activos incluidos en los medicamentos innovadores, pueden ser comercializados libremente por diferentes laboratorios. Por ejemplo: El Laboratorio Merck & Co . es el descubridor del principio activo enalapril® y la marca comercial registrada para ese principio activo es Vasotec® El Laboratorio Roche es el descubridor del principio activo bromazepam® y la marca comercial registrada para ese principio activo es Lexotanil® El Laboratorio Pfizer es el descubridor del principio activo sildenafil® y la marca comercial registrada para ese principio activo es Viagra®

16. CONSIDERACIONES A TENER EN CUENTA Las licencias o “segundas marcas”: Se trata de los mismos productos que el innovador, comercializados por otras (o las mismas) compañías farmacéuticas con autorización expresa del investigador, respetando el proceso de fabricación del original y con otro nombre comercial. Por ejemplo: El Laboratorio Merck & Co . en nuestro país comercializa el principio activo enalapril® con la marca comercial Renitec®. El Laboratorio Pfizer en nuestro país comercializa el principio activo sildenafil® con la marca comercial Sildefil® .

17. CONSIDERACIONES A TENER EN CUENTA Las copias o “similares”: En esta categoría se pueden agrupar todas aquellas especialidades que salen al mercado después del innovador, conteniendo el mismo principio activo, pero sin la licencia del medicamento original. Cumplen los mismos criterios de calidad que los medicamentos originales y basan sus datos de seguridad y eficacia terapéutica en la documentación publicada que existe sobre dicho principio activo. La mayoría de las copias se denominan con una marca de fantasía que les permite competir con el innovador y las licencias “como uno más”. También existen copias cuyo nombre es el del principio activo bajo Denominación Común Internacional (DCI) seguido del nombre del titular o fabricante de la especialidad. Los medicamentos copia no son lo mismo que los medicamentos genéricos. Por ejemplo: “ Copia con marca de fantasía”: El medicamento Lotrial producido por el laboratorio Roemmers cuyo principio activo es el enalapril , es una copia del medicamento Renitec (original) producido por el laboratorio Merck & co. “ Copia con nombre DCI”: El medicamento Enalapril Richet producido por el laboratorio Richet es una copia del medicamento Renitec (original) producido por el laboratorio Merck & co . y aún conteniendo el nombre del principio activo NO ES UN MEDICAMENTO GENÉRICO .

18. CONSIDERACIONES A TENER EN CUENTA Los Medicamentos Genéricos: son los medicamentos con la misma forma farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa que otro de referencia, que debe demostrar la equivalencia terapéutica mediante los estudios de bioequivalencia y es intercambiable con tal producto de referencia ya que poseen la misma eficacia terapéutica. Sólo pueden comercializarse una vez que la patente del original ha caducado. Se distribuye con el nombre del principio activo, sin ser identificado con una marca de fábrica o marca comercial.

19. CONSIDERACIONES A TENER EN CUENTA Dada esta clasificación, y debido a las confusiones habituales, es importante señalar que en Argentina casi no existen los medicamentos genéricos . El mercado Argentino es un mercado casi en su totalidad compuesto por “copias”. Lo que el común de la población denomina “genéricos” son en realidad medicamentos copias que emplean como nombre comercial el nombre del principio activo seguido del laboratorio que lo produce. Fuente: Política Nacional de Medicamentos – Ministerio de Salud (http://www.msal.gov.ar/htm/site/Genericos/site2/clasificacion.asp)

20. HACEMOS UN RECREO?

21. NORMATIVAS DE LA ANMAT SOBRE BIOEQUIVALENCIA ( Fuente: http://www.anmat.gov.ar/normativas_medicamentos_cuerpo.asp ) LAS MAS RELEVANTES Disposición 3185/99 – Cronograma para exigencias de estudios de equivalencia entre medicamentos de riesgo sanitario significativo Disposición 5040/06 – Régimen de buenas prácticas para la realización de estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia

22. DISPOSICION 3185/99 Surge ante la necesidad de regular principios activos que por su indicación terapéutica y condiciones y seguridad en su uso son consideradas como sustancias de riesgo sanitario ponderable La clasificación de estas drogas surge de: El status de riesgo que ponderan para estas drogas países como Canadá, Alemania y Estados Unidos (con alta vigilancia sanitaria) Riesgo Sanitario Terapéutico: son drogas utilizadas en patologías serias que ponen en riesgo la vida o bien poseen complicaciones graves (efectos adversos) Riesgo Sanitario por Seguridad: son drogas que poseen una estrecho margen entre su concentración máxima efectiva y su concentración mínima efectiva .

23. DISPOSICION 3185/99 Las Categorías de Riego Sanitario se basan en la probabilidad de la aparición de complicaciones de la enfermedad amenazantes o no para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas graves o no, cuando la concentración de la droga NO se encuentra dentro de la ventana terapéutica. Riesgo Sanitario Alto Riesgo Sanitario Intermedio Riesgo Sanitario Bajo

24. DISPOSICION 3185/99 EJEMPLOS Riesgo Sanitario Alto: Fenitoína, Carbamazepina, Valproato, Etosuximida (antiepilépticos), Litio (antirecurrencial), Warfarina (anticoagulante) Riesgo Sanitario Intermedio: Etinilestradiol (anticonceptivo), Rifampicina (antibiótico), Diazepam (ansiolítico), Atenolol (antihipertensivo) Riesgo Sanitario Bajo: Amoxicilina (antibiótico), Nifedipina (antihipertensivo), Ibuprofeno, indometacina (antiinflamatorios)

25. CURVA CONCENTRACION - TIEMPO 12 10 8 6 4 2 0 TIEMPO (h) CONCENTRACION PLASMATICA (ng/ml) PICO AREA BAJO LA CURVA

26. DISPOSICION 3185/99 DEFINICIONES BIODISPONIBILIDAD: Es la cantidad y la velocidad con las que un principio activo contenido en una forma farmacéutica (ejemplo: comprimidos) alcanza la circulación sistémica, determinadas mediante la curva concentración/tiempo o la excreción urinaria. BIOEQUIVALENCIA: Dos medicamentos son bioequivalentes cuando sus biodisponibilidades son semejantes después de la administración de una misma dosis de tal forma que pueda esperarse que sus efectos sean los mismos.

27. DISPOSICION 3185/99 DEFINICIONES EQUIVALENCIA TERAPEUTICA: Dos medicamentos son equivalentes terapéuticos (siendo farmacéuticamente equivalentes) cuando después de la administración de la misma dosis sus efectos respecto de la eficacia y seguridad son los mismos. PRODUCTO DE REFERENCIA: Producto para el cual la eficacia y seguridad han sido establecidas. Cuando el producto innovador no se encuentre disponible, el líder del mercado puede ser utilizado como producto de referencia, o el que determine la autoridad sanitaria para cada caso.

28. CURVA CONCENTRACION - TIEMPO 12 10 8 6 4 2 0 TIEMPO (h) CONCENTRACION PLASMATICA (ng/ml) PICO AREAS BAJO LA CURVA DE DOS MEDICAMENTOS A y B

29. DISPOSICION 3185/99 La demostración de la Equivalencia Terapéutica puede demostrarse de dos formas: Ensayos “In vivo”: Estudios de BIOEQUIVALENCIA – Estudios farmacodinámicos – Ensayos Clínicos Comparativos. Ensayos “in vitro”: ensayos de disolución, etc.

30. Básicamente los medicamentos que requieren estudios de BIOEQUIVALENCIA son: Formas farmacéuticas de liberación controlada o sostenida. Formas farmacéuticas de liberación simple que por sus características fisicoquímicas, farmacocinéticas, farmacodinámicas y/o clínicas así lo requieran. DISPOSICION 3185/99 OBSERVAR QUE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA SE REQUIEREN PARA LAS FORMAS FARMACÉUTICAS CON VIA DE ADMINSITRACION ORAL PRINCIPALMENTE.

31. DISPOSICION 5040/06 Esta disposición amplia los puntos reglamentados en la disposición 3185/99 respecto de los medicamentos que requieren estudios de EQUIVALENCIA , establece claramente los protocolos a seguir para realizar dichos estudios que deben registrarse por las Buenas Prácticas Clínicas y la muestra de sujetos necesaria para cada ensayo a realizar

32. DISPOSICION 5040/06 EJEMPLO DE DISEÑO CLASICO PARA UN ESTUDIO DE EQUIVALENCIA Selección de voluntarios Y Asignación aleatoria Test Referencia Referencia Test 1: TR 2: RT Grupo (secuencia) Período 1 Período de Lavado Período 2 EVALUACION

33. DISPOSICION 5040/06 SUJETOS EXPERIMENTALES Los sujetos experimentales para los ensayos de Equivalencia son por lo general sujetos sanos , salvo excepciones en las cuales se pueden seleccionar pacientes (por ejemplo cuando los medicamentos pueden presentar efectos indeseables no aceptables para voluntarios sanos o bien requerir el empleo de dosis elevadas). Se seleccionan personas entre 21 y 55 años con una revisión exhaustiva de sus historias clínicas y antecedentes. El número de voluntarios a utilizar no debe ser menor a 12 para todo el estudio (por lo menos 6 en cada grupo). SIEMPRE SE RESPETAN LAS GUIAS DE LA BUENA PRACTICA CLINICA

34. OTRAS DISPOSICIONES Y REGULACIONES SOBRE BIOEQUIVALENCIA Resolución 229/00 – Sec. De Políticas y Reg. Sanitaria: Requerimiento de estudios de equivalencia para la PIRIDOSTIGMINA (Tratamiento de la Miastenia Gravis). Resolución 40/01 – Sec. De Políticas y Reg. Sanitaria: Requerimiento de estudios de equivalencia para medicamentos que contengan como principio activo algún ANTIRRETROVIRAL (Tratamiento del SIDA). Disposición 3311/01 - ANMAT: Requerimiento de estudios de equivalencia para medicamentos que contengan como principio activo algún ANTIRRETROVIRAL (Tratamiendo del SIDA). Disposición 2807/02 - ANMAT : Requerimiento de estudios de equivalencia para la ISOTRETINOINA (Tratamiento del acne) y se establecen productos de referencia para algunas drogas de alto riesgo sanitario ( ej.Carbamazepina – TEGRETOL de Novartis Argentina SA ).

35. OTRAS DISPOSICIONES Y REGULACIONES SOBRE BIOEQUIVALENCIA Disposición 2814/02 – ANMAT: Se establecen especialidades medicinales que no requieren estudios de Equivalencia (ej: medicamentos que se administran por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea; soluciones para uso oral, gases medicinales, polvos o granulados para reconstituirse como solución, medicamentos de administración ótica, oftálmica, tópica; medicamentos inhalables o aerosoles nasales y medicamentos de administración oral que no se absorban para ejercer su acción.) Disposición 4290/02 – ANMAT: Se establecen productos de referencia para algunas drogas de alto riesgo sanitario (ej. Warfarina – COUMADIN de Bristol Myers Squibb Argentina). Resolución 60/03 – Ministerio de Salud: Se establece que la ANMAT determinará los productos comparadores/de referencia con los cuales deberán realizarse los estudios de equivalencia. Disposición 46/03 – Sec. De Políticas, Reg. Y Rel. Sanitarias: Cronograma para la realización de estudios de Equivalencia para los medicamentos que contengan ANTIRRETROVIRALES .

36. OTRAS DISPOSICIONES Y REGULACIONES SOBRE BIOEQUIVALENCIA Disposición 4218/04 – ANMAT: Se establece como producto de referencia del Antirretroviral Lamuvidina/3TC el medicamento LAMIVUDINA/3TC de GlaxoSmithkline. Disposición 2749/05 – ANMAT: Se establece como producto de referencia del Antirretroviral Didanosina el medicamento DIDANOSINA RICHMOND . Disposición 2446/07 – ANMAT: Requerimientos de estudios de Equivalencia para los fármacos SEROLIMUS, EVEROLIMUS, TACROLIMUS y MICOFENOLATO (Inmunosupresores). Disposición 758/09 – ANMAT: Criterios de bioexención de estudios de Bioequivalencia para medicamentos orales de liberación inmediata.

37. COMISION ASESORA DE LA ANMAT EN TEMAS DE BIOEQUIVALENCIA Y BIODISPONIBILIDAD Fue creada por Disposición ANMAT 4691/08 Sus funciones, entre otras, son: Aconsejar la incorporación de nuevos principios activos para estudios de bioequivalencia y/o biodisponibilidad Realizar un listado, de actualización permanente, de los principios activos sobre los que se hayan efectuada estudios de equivalencia así como también establecer los productos de referencia que deben utilizarse para la aceptación de los estudios de equivalencia Efectuar el seguimiento y aconsejar la actualización de las normativa sobre Buenas Prácticas para la realización de estudios de Bioequivalencia/Biodisponibilidad.

38. MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION