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Avances en la composición
de la lactancia materna
Metabolómica
Especialista en Gastroenterología y Nutrición PediátricaEspecialista en Gastroenterología y Nutrición Pediátrica
Dr Daniel Fuentes Lugo
4 de Octubre de 20174 de Octubre de 2017
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cuando Watson y Crick propusieron el modelocuando Watson y Crick propusieron el modelo
tridimensional del DNA, uno de los descubrimientostridimensional del DNA, uno de los descubrimientos
mas importantes en la historia de la biología.mas importantes en la historia de la biología.
1995 marca la fecha de la publicación de la secuencia1995 marca la fecha de la publicación de la secuencia
del primer genoma completo de un organismo vivo:del primer genoma completo de un organismo vivo:
Haemophilus influenzae.Haemophilus influenzae.
Nace la “ciencia genómica” y con ello, una nueva era.Nace la “ciencia genómica” y con ello, una nueva era.
Genómica
El principio de las “ómicas”
La era de las
ciencias “ómicas”
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MaternaMaterna
Metabolómica
Definición
La metabolómica es el área de la ciencia que seLa metabolómica es el área de la ciencia que se
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reacciones químicas.reacciones químicas.
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Metabolómica
Los metabolitos forman parte de la estructura deLos metabolitos forman parte de la estructura de
macromoléculas y membranas celulares y puedenmacromoléculas y membranas celulares y pueden
clasificarse en:clasificarse en:
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nucleicos, ácidos grasos, carbohidratos, vitaminas…nucleicos, ácidos grasos, carbohidratos, vitaminas…
Exógenos: provienen de la interacción con el medioExógenos: provienen de la interacción con el medio
exterior. Incluyen fármacos, toxinas, contaminantesexterior. Incluyen fármacos, toxinas, contaminantes
ambientales y metabolitos alimentarios.ambientales y metabolitos alimentarios.
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Metabolómica
En la actualidad es posible evaluar el conjunto deEn la actualidad es posible evaluar el conjunto de
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A partir de estos datos, con la aplicación de programasA partir de estos datos, con la aplicación de programas
sofisticados de bioingeniería, es posible realizar mapassofisticados de bioingeniería, es posible realizar mapas
metabólicos y hacer comparaciones tanto en individuosmetabólicos y hacer comparaciones tanto en individuos
como en poblaciones.como en poblaciones.
Conceptos básicos
Metabolómica
Entre las principales ventajas de la metabolómica seEntre las principales ventajas de la metabolómica se
encuentra su naturaleza cuantitativa y no invasiva, yaencuentra su naturaleza cuantitativa y no invasiva, ya
que es posible su empleo en fluidos como saliva, orina,que es posible su empleo en fluidos como saliva, orina,
lagrimas y leche materna.lagrimas y leche materna.
Conceptos básicos
Metabolómica
Conceptos básicos
El principal objetivo de la metabolómica es identificar elEl principal objetivo de la metabolómica es identificar el
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una “fotografía instantánea” del metabolismo que seuna “fotografía instantánea” del metabolismo que se
considera una huella molecular o perfil metabolómico.considera una huella molecular o perfil metabolómico.
La comparación de dos o más perfiles metabolómicosLa comparación de dos o más perfiles metabolómicos
se conoce como metabonómica y permite determinarse conoce como metabonómica y permite determinar
patrones de variación entre distintos grupos.patrones de variación entre distintos grupos.
Metabolómica
Conceptos básicos
En un inicio, la metabolómica se aplicó principalmenteEn un inicio, la metabolómica se aplicó principalmente
en botánica y toxicología. Es en años recientes que seen botánica y toxicología. Es en años recientes que se
identificó su utilidad en ciencias alimentarias, enidentificó su utilidad en ciencias alimentarias, en
investigación nutricional y en especialidades médicas.investigación nutricional y en especialidades médicas.
En pediatría, una de las áreas recientes de mayorEn pediatría, una de las áreas recientes de mayor
interés es el estudio del metaboloma de la lecheinterés es el estudio del metaboloma de la leche
humana, aunque muy pocos estudios se han realizadohumana, aunque muy pocos estudios se han realizado
hasta el momento actual.hasta el momento actual.
Metabolómica
Actualmente, son tres las principales tecnologíasActualmente, son tres las principales tecnologías
utilizadas para el análisis metabólico:utilizadas para el análisis metabólico:
Espectroscopia con resonancia magnética (NMR)Espectroscopia con resonancia magnética (NMR)
Cromatografía de gas con espectrometría deCromatografía de gas con espectrometría de
masas (GLC-MS)masas (GLC-MS)
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Existen varias bases de datos de metabolitos en elExisten varias bases de datos de metabolitos en el
mundo.mundo.
La mas completa es la HMDB v4.0 creada por unLa mas completa es la HMDB v4.0 creada por un
consorcio de Universidades Canadienses:consorcio de Universidades Canadienses:
http://www.hmdb.cahttp://www.hmdb.ca
Se encuentra on-line, es gratuita, contiene informaciónSe encuentra on-line, es gratuita, contiene información
de más de 10,000 metabolitos en las categorías dede más de 10,000 metabolitos en las categorías de
biofluidos: saliva, sudor, sangre, heces, LCR, orina ybiofluidos: saliva, sudor, sangre, heces, LCR, orina y
“otros”“otros”
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Metabolómica
Dr. David Wishart, Dr Liang Li, Dr. Michael Overduin y Dr James Harynuk (Universidad de Alberta),Dr. David Wishart, Dr Liang Li, Dr. Michael Overduin y Dr James Harynuk (Universidad de Alberta),
Dr. Christoph Borchers (Universidad McGill), Dr. Philip Britz-McKibbin (Universidad McMaster)Dr. Christoph Borchers (Universidad McGill), Dr. Philip Britz-McKibbin (Universidad McMaster)
Brennan L. Use of metabotyping for optimal nutrition. Curr Opin Biotechnol.2016;44:35-38.Brennan L. Use of metabotyping for optimal nutrition. Curr Opin Biotechnol.2016;44:35-38.
GenesGenesGenesGenes
DietaDietaDietaDieta MicrobiotaMicrobiota
intestinalintestinal
MicrobiotaMicrobiota
intestinalintestinal
FármacosFármacosFármacosFármacos
MetabotipoMetabotipoMetabotipoMetabotipo
Brennan L. Use of metabotyping for optimal nutrition. Curr Opin Biotechnol.2016;44:35-38.Brennan L. Use of metabotyping for optimal nutrition. Curr Opin Biotechnol.2016;44:35-38.
A la medidaA la medidaA la medidaA la medida
A la medidaA la medidaA la medidaA la medida
A la medidaA la medidaA la medidaA la medida
Metabolómica
en Pediatría
Metabolómica
en Pediatría
Moco S, Collino S et al. Metabolomics perspectives in pediatric research.
Pediatric Research 2013;73(4):570-576.
Área de
investigación
Análisis metabolómicos
Programación metabólica Madre: plasma, suero, líquido amniótico
Lactante: orina, plasma, suero, sangre cordón
Ambiente perinatal y RCIU Madre: plasma, suero, líquido amniótico
Lactante: orina, plasma, suero, sangre cordón
Ambiente perinatal y riesgo obesidad Madre: plasma, suero, líquido amniótico
Lactante: orina, plasma, suero, sangre cordón
Edad gestacional: pretérmino/término Madre: leche materna.
Lactante: orina, plasma, suero, heces fecales
Parto vaginal/cesárea Madre: leche materna.
Lactante: orina, plasma, suero, heces fecales
Lactancia materna/Fórmula infantil Madre: leche materna.
Lactante: orina, plasma, suero, heces fecales
Errores innatos del metabolismo Lactante: orina
Colonización intestinal Lactante: orina, plasma, suero y heces fecales
Metabolómica
en Pediatría
En las últimas décadas ha quedado bien establecida laEn las últimas décadas ha quedado bien establecida la
importancia que tiene la nutrición desde los primerosimportancia que tiene la nutrición desde los primeros
años de vida y su asociación con enfermedadesaños de vida y su asociación con enfermedades
metabólicas en la edad adultametabólicas en la edad adulta
Es por tanto indispensable investigar el metabolismoEs por tanto indispensable investigar el metabolismo
desde el nacimiento, su desarrollo y los verdaderosdesde el nacimiento, su desarrollo y los verdaderos
requerimientos nutricionales para comprender como serequerimientos nutricionales para comprender como se
llevan a cabo procesos fisiológicos y patológicos.llevan a cabo procesos fisiológicos y patológicos.
Dessi A et al. Clinical metabolomics and nutrition. The new frontier
in neonatology and pediatrics. Biomed Res Int, 2014.
Metabolómica
en Pediatría
Para lograr entender adecuadamente como funciona elPara lograr entender adecuadamente como funciona el
metabolismo, es esencial aumentar el conocimiento nometabolismo, es esencial aumentar el conocimiento no
solo de las irregularidades metabólicas sino también desolo de las irregularidades metabólicas sino también de
alimentos y nutrientes específicos.alimentos y nutrientes específicos.
El embarazo, el nacimiento, la lactancia, laEl embarazo, el nacimiento, la lactancia, la
composición de la leche materna son fuertementecomposición de la leche materna son fuertemente
influenciados por la ingesta de macro y micronutrientesinfluenciados por la ingesta de macro y micronutrientes
lo cual resulta determinante a corto y largo plazo en ello cual resulta determinante a corto y largo plazo en el
estado de salud del individuo.estado de salud del individuo.
Noto A, Fanos V, Dessi A. Metabolomics in newborns. Adv Clin Chem 2016;74:35-61
Metabolómica
en Pediatría
La metabolómica ha contribuido con resultadosLa metabolómica ha contribuido con resultados
prometedores en neonatología en áreas como retrasoprometedores en neonatología en áreas como retraso
de crecimiento intrauterino, transición perinatal, asfixiade crecimiento intrauterino, transición perinatal, asfixia
perinatal, hipotermia, enfermedades metabólicas yperinatal, hipotermia, enfermedades metabólicas y
programación perinatal.programación perinatal.
La aplicación de análisis metabolómicos en el reciénLa aplicación de análisis metabolómicos en el recién
nacido es un método seguro y no invasivo ya quenacido es un método seguro y no invasivo ya que
pueden utilizarse muestras fecales, de orina, saliva ypueden utilizarse muestras fecales, de orina, saliva y
sangre capilarsangre capilar
Fanos V, Antonucci R et al. Clinical application of metabolomics in neonatology.
J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25:Suppl 1:104-109.
Metabolómica
en Pediatría
La metabolómica ha demostrado que la composiciónLa metabolómica ha demostrado que la composición
de la sangre materna durante el embarazo puede servirde la sangre materna durante el embarazo puede servir
para predecir el impacto del estado de salud ypara predecir el impacto del estado de salud y
nutricional de la madre sobre el nacimiento,nutricional de la madre sobre el nacimiento,
crecimiento y desarrollo.crecimiento y desarrollo.
Por ejemplo, en el tercer trimestre del embarazo, losPor ejemplo, en el tercer trimestre del embarazo, los
niveles séricos maternos de glicerofosfolípidos,niveles séricos maternos de glicerofosfolípidos,
esfingolípidos, esteroles, progesterona y vitamina D seesfingolípidos, esteroles, progesterona y vitamina D se
han relacionado con problemas perinatales.han relacionado con problemas perinatales.
Heazell AE et al . A metabolomic approach identifies differencesin maternal
serum and third trimester pregnancies that end in poor perinatal outcome.
Reprod Sci 2012;19:863-875.
Metabolómica
en Pediatría
Estudios metabolómicos de plasma y orina maternosEstudios metabolómicos de plasma y orina maternos
en el segundo trimestre del embarazo han permitidoen el segundo trimestre del embarazo han permitido
identificar marcadores de malformaciones fetales.identificar marcadores de malformaciones fetales.
La excreción aumentada de hipoxantina, laLa excreción aumentada de hipoxantina, la
estimulación de la gluconeogénesis y la alteración en laestimulación de la gluconeogénesis y la alteración en la
composición de los lípidos sanguíneos en biofluidoscomposición de los lípidos sanguíneos en biofluidos
maternos se han asociado con trastornos fetales.maternos se han asociado con trastornos fetales.
Liu J et al. Importance of metabolomics analyses of maternal parameters
and their influence on fetal growth. Exp Ther Med 2017;14(1):467-472.
Metabolómica
en Pediatría
La posibilidad de predecir patologías que afectan elLa posibilidad de predecir patologías que afectan el
embarazo con simples muestras de sangre y orina seráembarazo con simples muestras de sangre y orina será
una realidad en el futuro cercano.una realidad en el futuro cercano.
Por ejemplo, se ha encontrado que la concentraciónPor ejemplo, se ha encontrado que la concentración
específica de aminoácidos como carnitina, alanina,específica de aminoácidos como carnitina, alanina,
fenilalanina y metionina en combinación confenilalanina y metionina en combinación con
intermediarios energéticos como citrato y glicerol esintermediarios energéticos como citrato y glicerol es
altamente predictiva de preeclampsia.altamente predictiva de preeclampsia.
Bahado-Singh RO et al. Metabolomic determination of pathogenesis
of late onset preclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med 2017;30(6):658-666.
Metabolómica
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Estudios metabolómicos en orina han demostradoEstudios metabolómicos en orina han demostrado
anormalidades en lactantes con retraso del crecimientoanormalidades en lactantes con retraso del crecimiento
intrauterino (RCIU). La excreción urinaria deintrauterino (RCIU). La excreción urinaria de
mioinositol, sarcosina, creatina y cretinina estánmioinositol, sarcosina, creatina y cretinina están
asociadas con funciones metabólicas relacionadas conasociadas con funciones metabólicas relacionadas con
la composición corporal.la composición corporal.
Niveles de fenilalanina, triptófano y metionina sonNiveles de fenilalanina, triptófano y metionina son
significativamente diferentes entre fetos con RCIU ysignificativamente diferentes entre fetos con RCIU y
fetos con peso adecuado para la edad gestacional.fetos con peso adecuado para la edad gestacional.
Dessi A et al. Metabolomics in newborns with intrauterine growth retardation (IUGR):
urine reveals makers of metabolic syndrome. J Mater Fetal Neonatal Med 2011;24:Supp 2:35-39.
Metabolómica
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Se ha demostrado que los recién nacidos conSe ha demostrado que los recién nacidos con
enterocolitis necrotizante tienen niveles más bajos deenterocolitis necrotizante tienen niveles más bajos de
citrulina, identificando a esta molécula como unacitrulina, identificando a esta molécula como una
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También el gluconato y otros metabolitos relacionadosTambién el gluconato y otros metabolitos relacionados
con los carbohidratos parecen tener un rol comocon los carbohidratos parecen tener un rol como
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Dessi A et al. Metabolomics in necrotizing enterocolitis.
the state of the art. Expert Rev Mol Diag 2016;16(10):1053-1058
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Piersigilli F et al. Biomarkers in neonatology: the new “omics” of bronchopulmonary
displasia. J Matern Fetal Neonatal Med 2016;29(11):1758-1764
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Estudios metabolómicos del líquido amniótico hanEstudios metabolómicos del líquido amniótico han
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Orczyk-Pawilowicz M et al. Metabolomics of human amniotic fluid and maternal
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Metabolómica
en Pediatría
Incluso el autismo se ha estudiado recientemente conIncluso el autismo se ha estudiado recientemente con
pruebas metabolómicas, demostrandose un patrón depruebas metabolómicas, demostrandose un patrón de
alteración metabólica relacionado con la ruta delalteración metabólica relacionado con la ruta del
triptófano-ácido nicotínico y del metabolismo del azufre.triptófano-ácido nicotínico y del metabolismo del azufre.
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Metabolómica
y lactancia materna
Metabolómica
y lactancia materna
Primer estudio de metabolómica de la leche humana sePrimer estudio de metabolómica de la leche humana se
realizó en 2012 por Cesare-Marincola en la Universidadrealizó en 2012 por Cesare-Marincola en la Universidad
de Cagliari, Italia.de Cagliari, Italia.
En este trabajo se investigó la composición de la lecheEn este trabajo se investigó la composición de la leche
materna de madres que tuvieron un recién nacidomaterna de madres que tuvieron un recién nacido
prematuro de bajo peso durante el primer mes deprematuro de bajo peso durante el primer mes de
lactancia.lactancia.
Marincola FC, Noto A et al. A metabolomic study of preterm human and
formula milkby high resolution NMR and GC/MS analysis: preliminary results.
J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25:62-67
Metabolómica
y lactancia materna
Los estudios metabolómicos realizados con lecheLos estudios metabolómicos realizados con leche
humana han explorado la relación entre el metabolomahumana han explorado la relación entre el metaboloma
y la dieta materna, estilo de vida, enfermedad yy la dieta materna, estilo de vida, enfermedad y
fenotipo.fenotipo.
Eventualmente los hallazgos de nuevos metabolitosEventualmente los hallazgos de nuevos metabolitos
podrán integrarse a base de datos para utilizar comopodrán integrarse a base de datos para utilizar como
guía de referencia.guía de referencia.
Los estudios realizados hasta la fecha son muyLos estudios realizados hasta la fecha son muy
escasos, aproximadamente la mitad se han enfocadoescasos, aproximadamente la mitad se han enfocado
en los oligosacáridos.en los oligosacáridos.
Metabolómica
y lactancia materna
Se han detectado cambios en carnitina, pantotenato,Se han detectado cambios en carnitina, pantotenato,
urea, lactosa, oligosacáridos, citrato, fosfocolina en laurea, lactosa, oligosacáridos, citrato, fosfocolina en la
leche materna para lactantes prematuros durante losleche materna para lactantes prematuros durante los
primeros 5-7 días post-parto.primeros 5-7 días post-parto.
Las variaciones mas importantes se han encontrado enLas variaciones mas importantes se han encontrado en
los oligosacáridos de la LM, aunque también hay quelos oligosacáridos de la LM, aunque también hay que
considerar que la mayoría de los estudios se hanconsiderar que la mayoría de los estudios se han
enfocado específicamente en ellos, ya que existe unenfocado específicamente en ellos, ya que existe un
especial interés por parte de la industria de fórmulasespecial interés por parte de la industria de fórmulas
infantiles.infantiles.
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Looking old data with new eyes. Nutrients 2017;9:843.
Metabolómica
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También se logrará comprender mejor el mecanismoTambién se logrará comprender mejor el mecanismo
como diferentes tóxicos entran a la leche maternacomo diferentes tóxicos entran a la leche materna
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cual es la relación que existe entre el metaboloma de lacual es la relación que existe entre el metaboloma de la
leche humana y el metaboloma de la flora intestinal delleche humana y el metaboloma de la flora intestinal del
lactantelactante
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establecer la regulación del metaboloma de la lecheestablecer la regulación del metaboloma de la leche
humana por medio de la modificación de la dietahumana por medio de la modificación de la dieta
materna, especialmente en niños prematurosmaterna, especialmente en niños prematuros
Cronobiología
y lactancia materna
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Jeffrey HallJeffrey Hall Michael RosbashMichael Rosbash Michael YoungMichael Young
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White RD. Circadian variation of breast milk components and implications for careWhite RD. Circadian variation of breast milk components and implications for care
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Mayor concentración de lípidos en leche materna porMayor concentración de lípidos en leche materna por
las tardes (especialmente en prematuros)las tardes (especialmente en prematuros)
Niveles de triptófano más elevados por las nochesNiveles de triptófano más elevados por las noches
(regulador del sueño ?)(regulador del sueño ?)
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Variación diurna de hierro, vitaminas, nucleótidos,Variación diurna de hierro, vitaminas, nucleótidos,
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Hampel D et al. Vitamin concentrations in human milk vary with time within feed,Hampel D et al. Vitamin concentrations in human milk vary with time within feed,
circadian rythm and single-dose supplementation. J Nutr 2017;147(4):603-611.circadian rythm and single-dose supplementation. J Nutr 2017;147(4):603-611.
Diferencias significativas en vitaminas A, E, B-1, B-2, yDiferencias significativas en vitaminas A, E, B-1, B-2, y
B-3.B-3.
Sin diferencias vitamina B-6 y B-12Sin diferencias vitamina B-6 y B-12
Cuando se consumen suplementos vitamínicosCuando se consumen suplementos vitamínicos
especialmente por las mañanas, las diferenciasespecialmente por las mañanas, las diferencias
circadianas aumentan especialmente por las tardescircadianas aumentan especialmente por las tardes
Interesante realizar estudios de metabolómicaInteresante realizar estudios de metabolómica
incorporando conceptos de cronobiología.incorporando conceptos de cronobiología.
Conclusiones
2.2.
Área emergente que explora:Área emergente que explora:1.1.
Con leche humana:Con leche humana:
Se han realizado pocos estudios, la mayoría estánSe han realizado pocos estudios, la mayoría están
enfocados en prematurez, dieta materna y fenotipoenfocados en prematurez, dieta materna y fenotipo
El futuro:El futuro:33..
integración funcional de genómica, microbiomicaintegración funcional de genómica, microbiomica
y nutrición en la salud y la enfermedady nutrición en la salud y la enfermedad
Uso rutinario de “metabotipos” desde nacimientoUso rutinario de “metabotipos” desde nacimiento
para mejorar salud mediante prevención tempranapara mejorar salud mediante prevención temprana
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5.5.
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Mal uso de esta tecnología con interés puramenteMal uso de esta tecnología con interés puramente
comercial y al alcance de unos pocos.comercial y al alcance de unos pocos.
Preguntas ?Preguntas ?66..
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de los equipos especializados. Mas investigación.de los equipos especializados. Mas investigación.
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33..
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human breast milk metabolomics. Clin Chim Acta. 2015;451:103-6.human breast milk metabolomics. Clin Chim Acta. 2015;451:103-6.
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Metabolómica y Leche Humana

  • 1. Avances en la composición de la lactancia materna Metabolómica Especialista en Gastroenterología y Nutrición PediátricaEspecialista en Gastroenterología y Nutrición Pediátrica Dr Daniel Fuentes Lugo 4 de Octubre de 20174 de Octubre de 2017
  • 2.
  • 3. Mucho ha cambiado desde la mitad del siglo XXMucho ha cambiado desde la mitad del siglo XX cuando Watson y Crick propusieron el modelocuando Watson y Crick propusieron el modelo tridimensional del DNA, uno de los descubrimientostridimensional del DNA, uno de los descubrimientos mas importantes en la historia de la biología.mas importantes en la historia de la biología. 1995 marca la fecha de la publicación de la secuencia1995 marca la fecha de la publicación de la secuencia del primer genoma completo de un organismo vivo:del primer genoma completo de un organismo vivo: Haemophilus influenzae.Haemophilus influenzae. Nace la “ciencia genómica” y con ello, una nueva era.Nace la “ciencia genómica” y con ello, una nueva era. Genómica El principio de las “ómicas”
  • 4. La era de las ciencias “ómicas” LecheLeche MaternaMaterna
  • 5.
  • 6. Metabolómica Definición La metabolómica es el área de la ciencia que seLa metabolómica es el área de la ciencia que se encarga de estudiar los cambios globales en todo elencarga de estudiar los cambios globales en todo el conjunto de metabolitos (metaboloma) presentes enconjunto de metabolitos (metaboloma) presentes en células, tejidos, órganos y organismos.células, tejidos, órganos y organismos.
  • 7. Metabolómica Conceptos básicos Se considera que la cantidad de metabolitos presentesSe considera que la cantidad de metabolitos presentes en el ser humano es aproximadamente de 20,000.en el ser humano es aproximadamente de 20,000. El número de genes se estima en 23,000 y el deEl número de genes se estima en 23,000 y el de proteínas en 100,000.proteínas en 100,000.
  • 8. Metabolómica Los metabolitos son moléculas de bajo y medio pesoLos metabolitos son moléculas de bajo y medio peso molecular que no provienen de una transferencia demolecular que no provienen de una transferencia de información dentro de la célula, sino de diversasinformación dentro de la célula, sino de diversas reacciones químicas.reacciones químicas. Conceptos básicos
  • 9. Metabolómica Los metabolitos forman parte de la estructura deLos metabolitos forman parte de la estructura de macromoléculas y membranas celulares y puedenmacromoléculas y membranas celulares y pueden clasificarse en:clasificarse en: Endógenos: aminoácidos, ácidos orgánicos, ácidosEndógenos: aminoácidos, ácidos orgánicos, ácidos nucleicos, ácidos grasos, carbohidratos, vitaminas…nucleicos, ácidos grasos, carbohidratos, vitaminas… Exógenos: provienen de la interacción con el medioExógenos: provienen de la interacción con el medio exterior. Incluyen fármacos, toxinas, contaminantesexterior. Incluyen fármacos, toxinas, contaminantes ambientales y metabolitos alimentarios.ambientales y metabolitos alimentarios. Conceptos básicos
  • 10. Metabolómica En la actualidad es posible evaluar el conjunto deEn la actualidad es posible evaluar el conjunto de metabolitos de un tipo celular, tejido, órgano o fluidometabolitos de un tipo celular, tejido, órgano o fluido biológico en una situación concreta.biológico en una situación concreta. A partir de estos datos, con la aplicación de programasA partir de estos datos, con la aplicación de programas sofisticados de bioingeniería, es posible realizar mapassofisticados de bioingeniería, es posible realizar mapas metabólicos y hacer comparaciones tanto en individuosmetabólicos y hacer comparaciones tanto en individuos como en poblaciones.como en poblaciones. Conceptos básicos
  • 11. Metabolómica Entre las principales ventajas de la metabolómica seEntre las principales ventajas de la metabolómica se encuentra su naturaleza cuantitativa y no invasiva, yaencuentra su naturaleza cuantitativa y no invasiva, ya que es posible su empleo en fluidos como saliva, orina,que es posible su empleo en fluidos como saliva, orina, lagrimas y leche materna.lagrimas y leche materna. Conceptos básicos
  • 12. Metabolómica Conceptos básicos El principal objetivo de la metabolómica es identificar elEl principal objetivo de la metabolómica es identificar el mayor número posible de metabolitos para producirmayor número posible de metabolitos para producir una “fotografía instantánea” del metabolismo que seuna “fotografía instantánea” del metabolismo que se considera una huella molecular o perfil metabolómico.considera una huella molecular o perfil metabolómico. La comparación de dos o más perfiles metabolómicosLa comparación de dos o más perfiles metabolómicos se conoce como metabonómica y permite determinarse conoce como metabonómica y permite determinar patrones de variación entre distintos grupos.patrones de variación entre distintos grupos.
  • 13. Metabolómica Conceptos básicos En un inicio, la metabolómica se aplicó principalmenteEn un inicio, la metabolómica se aplicó principalmente en botánica y toxicología. Es en años recientes que seen botánica y toxicología. Es en años recientes que se identificó su utilidad en ciencias alimentarias, enidentificó su utilidad en ciencias alimentarias, en investigación nutricional y en especialidades médicas.investigación nutricional y en especialidades médicas. En pediatría, una de las áreas recientes de mayorEn pediatría, una de las áreas recientes de mayor interés es el estudio del metaboloma de la lecheinterés es el estudio del metaboloma de la leche humana, aunque muy pocos estudios se han realizadohumana, aunque muy pocos estudios se han realizado hasta el momento actual.hasta el momento actual.
  • 14. Metabolómica Actualmente, son tres las principales tecnologíasActualmente, son tres las principales tecnologías utilizadas para el análisis metabólico:utilizadas para el análisis metabólico: Espectroscopia con resonancia magnética (NMR)Espectroscopia con resonancia magnética (NMR) Cromatografía de gas con espectrometría deCromatografía de gas con espectrometría de masas (GLC-MS)masas (GLC-MS) Cromatografía líquida de alta eficacia conCromatografía líquida de alta eficacia con espectrometría de masas (HPLC-MS)espectrometría de masas (HPLC-MS) Conceptos básicos
  • 15. Metabolómica Existen varias bases de datos de metabolitos en elExisten varias bases de datos de metabolitos en el mundo.mundo. La mas completa es la HMDB v4.0 creada por unLa mas completa es la HMDB v4.0 creada por un consorcio de Universidades Canadienses:consorcio de Universidades Canadienses: http://www.hmdb.cahttp://www.hmdb.ca Se encuentra on-line, es gratuita, contiene informaciónSe encuentra on-line, es gratuita, contiene información de más de 10,000 metabolitos en las categorías dede más de 10,000 metabolitos en las categorías de biofluidos: saliva, sudor, sangre, heces, LCR, orina ybiofluidos: saliva, sudor, sangre, heces, LCR, orina y “otros”“otros” Conceptos básicos
  • 16.
  • 17. Metabolómica Dr. David Wishart, Dr Liang Li, Dr. Michael Overduin y Dr James Harynuk (Universidad de Alberta),Dr. David Wishart, Dr Liang Li, Dr. Michael Overduin y Dr James Harynuk (Universidad de Alberta), Dr. Christoph Borchers (Universidad McGill), Dr. Philip Britz-McKibbin (Universidad McMaster)Dr. Christoph Borchers (Universidad McGill), Dr. Philip Britz-McKibbin (Universidad McMaster)
  • 18. Brennan L. Use of metabotyping for optimal nutrition. Curr Opin Biotechnol.2016;44:35-38.Brennan L. Use of metabotyping for optimal nutrition. Curr Opin Biotechnol.2016;44:35-38. GenesGenesGenesGenes DietaDietaDietaDieta MicrobiotaMicrobiota intestinalintestinal MicrobiotaMicrobiota intestinalintestinal FármacosFármacosFármacosFármacos MetabotipoMetabotipoMetabotipoMetabotipo
  • 19. Brennan L. Use of metabotyping for optimal nutrition. Curr Opin Biotechnol.2016;44:35-38.Brennan L. Use of metabotyping for optimal nutrition. Curr Opin Biotechnol.2016;44:35-38. A la medidaA la medidaA la medidaA la medida A la medidaA la medidaA la medidaA la medida A la medidaA la medidaA la medidaA la medida
  • 21. Metabolómica en Pediatría Moco S, Collino S et al. Metabolomics perspectives in pediatric research. Pediatric Research 2013;73(4):570-576. Área de investigación Análisis metabolómicos Programación metabólica Madre: plasma, suero, líquido amniótico Lactante: orina, plasma, suero, sangre cordón Ambiente perinatal y RCIU Madre: plasma, suero, líquido amniótico Lactante: orina, plasma, suero, sangre cordón Ambiente perinatal y riesgo obesidad Madre: plasma, suero, líquido amniótico Lactante: orina, plasma, suero, sangre cordón Edad gestacional: pretérmino/término Madre: leche materna. Lactante: orina, plasma, suero, heces fecales Parto vaginal/cesárea Madre: leche materna. Lactante: orina, plasma, suero, heces fecales Lactancia materna/Fórmula infantil Madre: leche materna. Lactante: orina, plasma, suero, heces fecales Errores innatos del metabolismo Lactante: orina Colonización intestinal Lactante: orina, plasma, suero y heces fecales
  • 22. Metabolómica en Pediatría En las últimas décadas ha quedado bien establecida laEn las últimas décadas ha quedado bien establecida la importancia que tiene la nutrición desde los primerosimportancia que tiene la nutrición desde los primeros años de vida y su asociación con enfermedadesaños de vida y su asociación con enfermedades metabólicas en la edad adultametabólicas en la edad adulta Es por tanto indispensable investigar el metabolismoEs por tanto indispensable investigar el metabolismo desde el nacimiento, su desarrollo y los verdaderosdesde el nacimiento, su desarrollo y los verdaderos requerimientos nutricionales para comprender como serequerimientos nutricionales para comprender como se llevan a cabo procesos fisiológicos y patológicos.llevan a cabo procesos fisiológicos y patológicos. Dessi A et al. Clinical metabolomics and nutrition. The new frontier in neonatology and pediatrics. Biomed Res Int, 2014.
  • 23. Metabolómica en Pediatría Para lograr entender adecuadamente como funciona elPara lograr entender adecuadamente como funciona el metabolismo, es esencial aumentar el conocimiento nometabolismo, es esencial aumentar el conocimiento no solo de las irregularidades metabólicas sino también desolo de las irregularidades metabólicas sino también de alimentos y nutrientes específicos.alimentos y nutrientes específicos. El embarazo, el nacimiento, la lactancia, laEl embarazo, el nacimiento, la lactancia, la composición de la leche materna son fuertementecomposición de la leche materna son fuertemente influenciados por la ingesta de macro y micronutrientesinfluenciados por la ingesta de macro y micronutrientes lo cual resulta determinante a corto y largo plazo en ello cual resulta determinante a corto y largo plazo en el estado de salud del individuo.estado de salud del individuo. Noto A, Fanos V, Dessi A. Metabolomics in newborns. Adv Clin Chem 2016;74:35-61
  • 24. Metabolómica en Pediatría La metabolómica ha contribuido con resultadosLa metabolómica ha contribuido con resultados prometedores en neonatología en áreas como retrasoprometedores en neonatología en áreas como retraso de crecimiento intrauterino, transición perinatal, asfixiade crecimiento intrauterino, transición perinatal, asfixia perinatal, hipotermia, enfermedades metabólicas yperinatal, hipotermia, enfermedades metabólicas y programación perinatal.programación perinatal. La aplicación de análisis metabolómicos en el reciénLa aplicación de análisis metabolómicos en el recién nacido es un método seguro y no invasivo ya quenacido es un método seguro y no invasivo ya que pueden utilizarse muestras fecales, de orina, saliva ypueden utilizarse muestras fecales, de orina, saliva y sangre capilarsangre capilar Fanos V, Antonucci R et al. Clinical application of metabolomics in neonatology. J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25:Suppl 1:104-109.
  • 25. Metabolómica en Pediatría La metabolómica ha demostrado que la composiciónLa metabolómica ha demostrado que la composición de la sangre materna durante el embarazo puede servirde la sangre materna durante el embarazo puede servir para predecir el impacto del estado de salud ypara predecir el impacto del estado de salud y nutricional de la madre sobre el nacimiento,nutricional de la madre sobre el nacimiento, crecimiento y desarrollo.crecimiento y desarrollo. Por ejemplo, en el tercer trimestre del embarazo, losPor ejemplo, en el tercer trimestre del embarazo, los niveles séricos maternos de glicerofosfolípidos,niveles séricos maternos de glicerofosfolípidos, esfingolípidos, esteroles, progesterona y vitamina D seesfingolípidos, esteroles, progesterona y vitamina D se han relacionado con problemas perinatales.han relacionado con problemas perinatales. Heazell AE et al . A metabolomic approach identifies differencesin maternal serum and third trimester pregnancies that end in poor perinatal outcome. Reprod Sci 2012;19:863-875.
  • 26. Metabolómica en Pediatría Estudios metabolómicos de plasma y orina maternosEstudios metabolómicos de plasma y orina maternos en el segundo trimestre del embarazo han permitidoen el segundo trimestre del embarazo han permitido identificar marcadores de malformaciones fetales.identificar marcadores de malformaciones fetales. La excreción aumentada de hipoxantina, laLa excreción aumentada de hipoxantina, la estimulación de la gluconeogénesis y la alteración en laestimulación de la gluconeogénesis y la alteración en la composición de los lípidos sanguíneos en biofluidoscomposición de los lípidos sanguíneos en biofluidos maternos se han asociado con trastornos fetales.maternos se han asociado con trastornos fetales. Liu J et al. Importance of metabolomics analyses of maternal parameters and their influence on fetal growth. Exp Ther Med 2017;14(1):467-472.
  • 27. Metabolómica en Pediatría La posibilidad de predecir patologías que afectan elLa posibilidad de predecir patologías que afectan el embarazo con simples muestras de sangre y orina seráembarazo con simples muestras de sangre y orina será una realidad en el futuro cercano.una realidad en el futuro cercano. Por ejemplo, se ha encontrado que la concentraciónPor ejemplo, se ha encontrado que la concentración específica de aminoácidos como carnitina, alanina,específica de aminoácidos como carnitina, alanina, fenilalanina y metionina en combinación confenilalanina y metionina en combinación con intermediarios energéticos como citrato y glicerol esintermediarios energéticos como citrato y glicerol es altamente predictiva de preeclampsia.altamente predictiva de preeclampsia. Bahado-Singh RO et al. Metabolomic determination of pathogenesis of late onset preclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med 2017;30(6):658-666.
  • 28. Metabolómica en Pediatría Estudios metabolómicos en orina han demostradoEstudios metabolómicos en orina han demostrado anormalidades en lactantes con retraso del crecimientoanormalidades en lactantes con retraso del crecimiento intrauterino (RCIU). La excreción urinaria deintrauterino (RCIU). La excreción urinaria de mioinositol, sarcosina, creatina y cretinina estánmioinositol, sarcosina, creatina y cretinina están asociadas con funciones metabólicas relacionadas conasociadas con funciones metabólicas relacionadas con la composición corporal.la composición corporal. Niveles de fenilalanina, triptófano y metionina sonNiveles de fenilalanina, triptófano y metionina son significativamente diferentes entre fetos con RCIU ysignificativamente diferentes entre fetos con RCIU y fetos con peso adecuado para la edad gestacional.fetos con peso adecuado para la edad gestacional. Dessi A et al. Metabolomics in newborns with intrauterine growth retardation (IUGR): urine reveals makers of metabolic syndrome. J Mater Fetal Neonatal Med 2011;24:Supp 2:35-39.
  • 29. Metabolómica en Pediatría Se ha demostrado que los recién nacidos conSe ha demostrado que los recién nacidos con enterocolitis necrotizante tienen niveles más bajos deenterocolitis necrotizante tienen niveles más bajos de citrulina, identificando a esta molécula como unacitrulina, identificando a esta molécula como una potencial “firma metabólica” con un posible efectopotencial “firma metabólica” con un posible efecto preventivo.preventivo. También el gluconato y otros metabolitos relacionadosTambién el gluconato y otros metabolitos relacionados con los carbohidratos parecen tener un rol comocon los carbohidratos parecen tener un rol como potenciales marcadores de la ECNpotenciales marcadores de la ECN Dessi A et al. Metabolomics in necrotizing enterocolitis. the state of the art. Expert Rev Mol Diag 2016;16(10):1053-1058
  • 30. Metabolómica en Pediatría El potencial de la metabolómica se extiende aEl potencial de la metabolómica se extiende a patologías pulmonares del RN como la displasiapatologías pulmonares del RN como la displasia broncopulmonar.broncopulmonar. Se han encontrado marcadores de BPD comoSe han encontrado marcadores de BPD como SPOCK2, VEGF, miR, lactato, taurina, gluconato,SPOCK2, VEGF, miR, lactato, taurina, gluconato, mioinositol, entre otros que podrían ser útiles en elmioinositol, entre otros que podrían ser útiles en el futuro como métodos de diagnóstico temprano.futuro como métodos de diagnóstico temprano. Piersigilli F et al. Biomarkers in neonatology: the new “omics” of bronchopulmonary displasia. J Matern Fetal Neonatal Med 2016;29(11):1758-1764
  • 31. Metabolómica en Pediatría Estudios metabolómicos del líquido amniótico hanEstudios metabolómicos del líquido amniótico han permitido identificar marcadores de malformacionespermitido identificar marcadores de malformaciones fetales, pre-diagnóstico de diabetes gestacional y partofetales, pre-diagnóstico de diabetes gestacional y parto pretérmino.pretérmino. Existe el inconveniente que implica la obtención de laExiste el inconveniente que implica la obtención de la muestra.muestra. Orczyk-Pawilowicz M et al. Metabolomics of human amniotic fluid and maternal plasma during normal pregnancy. PLoS One 2016;11(4):e0152740
  • 32. Metabolómica en Pediatría Incluso el autismo se ha estudiado recientemente conIncluso el autismo se ha estudiado recientemente con pruebas metabolómicas, demostrandose un patrón depruebas metabolómicas, demostrandose un patrón de alteración metabólica relacionado con la ruta delalteración metabólica relacionado con la ruta del triptófano-ácido nicotínico y del metabolismo del azufre.triptófano-ácido nicotínico y del metabolismo del azufre. Otros estudios enfatizan la relación del autismo con elOtros estudios enfatizan la relación del autismo con el metabolismo de la microbiota intestinal.metabolismo de la microbiota intestinal. Mussap M et al. Metabolomics of autism spectrum disorders: early insights regarding mammalian-microbial cometabolites. Expert Rev Mol Diagn 2016;16(8):869-881.
  • 34. Metabolómica y lactancia materna Primer estudio de metabolómica de la leche humana sePrimer estudio de metabolómica de la leche humana se realizó en 2012 por Cesare-Marincola en la Universidadrealizó en 2012 por Cesare-Marincola en la Universidad de Cagliari, Italia.de Cagliari, Italia. En este trabajo se investigó la composición de la lecheEn este trabajo se investigó la composición de la leche materna de madres que tuvieron un recién nacidomaterna de madres que tuvieron un recién nacido prematuro de bajo peso durante el primer mes deprematuro de bajo peso durante el primer mes de lactancia.lactancia. Marincola FC, Noto A et al. A metabolomic study of preterm human and formula milkby high resolution NMR and GC/MS analysis: preliminary results. J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25:62-67
  • 35. Metabolómica y lactancia materna Los estudios metabolómicos realizados con lecheLos estudios metabolómicos realizados con leche humana han explorado la relación entre el metabolomahumana han explorado la relación entre el metaboloma y la dieta materna, estilo de vida, enfermedad yy la dieta materna, estilo de vida, enfermedad y fenotipo.fenotipo. Eventualmente los hallazgos de nuevos metabolitosEventualmente los hallazgos de nuevos metabolitos podrán integrarse a base de datos para utilizar comopodrán integrarse a base de datos para utilizar como guía de referencia.guía de referencia. Los estudios realizados hasta la fecha son muyLos estudios realizados hasta la fecha son muy escasos, aproximadamente la mitad se han enfocadoescasos, aproximadamente la mitad se han enfocado en los oligosacáridos.en los oligosacáridos.
  • 36. Metabolómica y lactancia materna Se han detectado cambios en carnitina, pantotenato,Se han detectado cambios en carnitina, pantotenato, urea, lactosa, oligosacáridos, citrato, fosfocolina en laurea, lactosa, oligosacáridos, citrato, fosfocolina en la leche materna para lactantes prematuros durante losleche materna para lactantes prematuros durante los primeros 5-7 días post-parto.primeros 5-7 días post-parto. Las variaciones mas importantes se han encontrado enLas variaciones mas importantes se han encontrado en los oligosacáridos de la LM, aunque también hay quelos oligosacáridos de la LM, aunque también hay que considerar que la mayoría de los estudios se hanconsiderar que la mayoría de los estudios se han enfocado específicamente en ellos, ya que existe unenfocado específicamente en ellos, ya que existe un especial interés por parte de la industria de fórmulasespecial interés por parte de la industria de fórmulas infantiles.infantiles. Bardanzellu F, Fanos V, Reali A. “Omics” in human colostrum and mature milk: Looking old data with new eyes. Nutrients 2017;9:843.
  • 37. Metabolómica y lactancia materna También se logrará comprender mejor el mecanismoTambién se logrará comprender mejor el mecanismo como diferentes tóxicos entran a la leche maternacomo diferentes tóxicos entran a la leche materna Quedan aún varios pendientes, entre ellos, establecerQuedan aún varios pendientes, entre ellos, establecer cual es la relación que existe entre el metaboloma de lacual es la relación que existe entre el metaboloma de la leche humana y el metaboloma de la flora intestinal delleche humana y el metaboloma de la flora intestinal del lactantelactante Existen estudios en desarrollo que están tratando deExisten estudios en desarrollo que están tratando de establecer la regulación del metaboloma de la lecheestablecer la regulación del metaboloma de la leche humana por medio de la modificación de la dietahumana por medio de la modificación de la dieta materna, especialmente en niños prematurosmaterna, especialmente en niños prematuros
  • 38.
  • 39.
  • 40.
  • 41.
  • 42.
  • 43. Cronobiología y lactancia materna Premio Nobel de Medicina 2017Premio Nobel de Medicina 2017 Jeffrey HallJeffrey Hall Michael RosbashMichael Rosbash Michael YoungMichael Young
  • 44. Cronobiología y lactancia materna White RD. Circadian variation of breast milk components and implications for careWhite RD. Circadian variation of breast milk components and implications for care Breastfeed Med 2017;12(7):398-400.Breastfeed Med 2017;12(7):398-400. Mayor concentración de lípidos en leche materna porMayor concentración de lípidos en leche materna por las tardes (especialmente en prematuros)las tardes (especialmente en prematuros) Niveles de triptófano más elevados por las nochesNiveles de triptófano más elevados por las noches (regulador del sueño ?)(regulador del sueño ?) Evidencia de variaciones en magnesio, calcio y fósforoEvidencia de variaciones en magnesio, calcio y fósforo Variación diurna de hierro, vitaminas, nucleótidos,Variación diurna de hierro, vitaminas, nucleótidos, cortisol y melatoninacortisol y melatonina
  • 45. Cronobiología y lactancia materna Hampel D et al. Vitamin concentrations in human milk vary with time within feed,Hampel D et al. Vitamin concentrations in human milk vary with time within feed, circadian rythm and single-dose supplementation. J Nutr 2017;147(4):603-611.circadian rythm and single-dose supplementation. J Nutr 2017;147(4):603-611. Diferencias significativas en vitaminas A, E, B-1, B-2, yDiferencias significativas en vitaminas A, E, B-1, B-2, y B-3.B-3. Sin diferencias vitamina B-6 y B-12Sin diferencias vitamina B-6 y B-12 Cuando se consumen suplementos vitamínicosCuando se consumen suplementos vitamínicos especialmente por las mañanas, las diferenciasespecialmente por las mañanas, las diferencias circadianas aumentan especialmente por las tardescircadianas aumentan especialmente por las tardes Interesante realizar estudios de metabolómicaInteresante realizar estudios de metabolómica incorporando conceptos de cronobiología.incorporando conceptos de cronobiología.
  • 46. Conclusiones 2.2. Área emergente que explora:Área emergente que explora:1.1. Con leche humana:Con leche humana: Se han realizado pocos estudios, la mayoría estánSe han realizado pocos estudios, la mayoría están enfocados en prematurez, dieta materna y fenotipoenfocados en prematurez, dieta materna y fenotipo El futuro:El futuro:33.. integración funcional de genómica, microbiomicaintegración funcional de genómica, microbiomica y nutrición en la salud y la enfermedady nutrición en la salud y la enfermedad Uso rutinario de “metabotipos” desde nacimientoUso rutinario de “metabotipos” desde nacimiento para mejorar salud mediante prevención tempranapara mejorar salud mediante prevención temprana Metabolómica
  • 47. Conclusiones 5.5. Lo que falta:Lo que falta:4.4. Lo que sobra:Lo que sobra: Mal uso de esta tecnología con interés puramenteMal uso de esta tecnología con interés puramente comercial y al alcance de unos pocos.comercial y al alcance de unos pocos. Preguntas ?Preguntas ?66.. Divulgación. Personal calificado para el manejoDivulgación. Personal calificado para el manejo de los equipos especializados. Mas investigación.de los equipos especializados. Mas investigación. ¡ GRACIAS POR SU ATENCION !¡ GRACIAS POR SU ATENCION ! Metabolómica
  • 48. Artículos recomendados 2.2. 1.1. Wu J, Domellöf M, Zivkovic AM, Larsson G et al. NMR-based metabolite profilingWu J, Domellöf M, Zivkovic AM, Larsson G et al. NMR-based metabolite profiling of human milk: A pilot study of methods for investigating compositional changesof human milk: A pilot study of methods for investigating compositional changes during lactation. Biochem Biophys Res Commun. 2016;15;469(3):626-32.during lactation. Biochem Biophys Res Commun. 2016;15;469(3):626-32. 33.. Marincola FC, Dessi A, Corbu S, et al. Clinical impact ofMarincola FC, Dessi A, Corbu S, et al. Clinical impact of human breast milk metabolomics. Clin Chim Acta. 2015;451:103-6.human breast milk metabolomics. Clin Chim Acta. 2015;451:103-6. Barzandellu F, Fanos V, Realli A. Omics in human colostrum and mature milk:lookingBarzandellu F, Fanos V, Realli A. Omics in human colostrum and mature milk:looking old data with new eyes. Nutrients 2017;9(8):43.old data with new eyes. Nutrients 2017;9(8):43. Metabolómica
  • 49. Artículos recomendados 5.5. 4.4. Moco S, Collino S et al. Metabolomics perspectives in pediatric research.Moco S, Collino S et al. Metabolomics perspectives in pediatric research. Pediatric Research 2013;73(4):570-576.Pediatric Research 2013;73(4):570-576. 66.. Dessi et al. Clinical metabolomics and nutrition. The new frontier inDessi et al. Clinical metabolomics and nutrition. The new frontier in Neonatolology and pediatrics. Biomed Res Int 2014Neonatolology and pediatrics. Biomed Res Int 2014 White RD. Circadian variation of breast milk components and implications for careWhite RD. Circadian variation of breast milk components and implications for care Breastfeed Med 2017;12(7):398-400.Breastfeed Med 2017;12(7):398-400. Metabolómica