3. INTRODUCCIÓN
CRIOPRECIPITACIÓN: proteínas que precipitan a Tª < 37 ºC
Crioglobulinas suero y plasma
Criofibrinógeno plasma
Wintrobe and Buell en 1933 hiperviscosidad asociada a MM
CRIOGLOBULINA:
Precipitan con el frío ( Tª < 37º C) y se redisuelven con el calor
Diferentes test de laboratorio suero
1947 término crioglobulina
CRIOGLOBULINEMIA: presencia de crioglobulinas en el suero de un
paciente
SD-E. CRIOGLOBULINÉMICA / VASCULITIS CRIOGLOBULINÉMICA:
Sd inflamatorio sistémico que afecta a vasos de mediano-pequeño calibre en
forma de vasculitis por depósito de complejos inmunes que contiene
crioglobulinas
1966 Meltzer et al
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
4. TIPOS DE CRIOGLOBULINAS:
CLASIFICACIÓN
Idiopática
Secundaria tipo II/III
Clasificación
Brouet 1947
Tipo I Tipo II Tipo III
Tipo Ig Ig monoclonal
única (IgG, IgM)
Ig policlonal
(IgG/IgM) +
Ig monoclonal
(IgM/IgA)
2 Ig policlonal
(IgG e IgM)
Actividad FR No Si (monoclonal) Si (policlonal)
Asociación Procesos
linfoproliferativos
(MW, MM)
Infecciones
virales (VHC,
VHB, VIH, VEB)
Conectivopatías
Neoplasias
hematológicas
VHC (1/2
casos)
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Oct 17, 2013
5. EPIDEMILOGÍA
Prevalencia:
1 caso/100.000 habitantes
Crioglobulinas circulantes en infecciones crónicas /
inflamación:
VIH: 15-20%
Conectivopatías: 15-25%
VHC: 40-65%
Co-infección VHC-VIH: 64% ( genotipo 1 VHC)
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
7. PATOGENIA (1)
Tipo I:
Altas concentraciones de Ig monoclonales sd
hiperviscosidad agregados que se depositan en los vasos
sanguíneos obstrucción +/- vasculitis
Tipo II/III:
Estimulación inmune crónica y/o linfoproliferación
producción de altas concentraciones de crioglobulinas mono,
oligo o policlonales
Formación de complejos inmunes entre las crioglobulinas y
sus Ag diana tipo III
Déficits y/o insuficiente aclaramiento de los complejos
inmunes acumulo enfermedad
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Oct 17, 2013
8. PATOGENIA (2)
VHC:
Ac circulantes VHC
RNA VHC en el plasma y crioprecipitados enriquecidos
Ac anti-VHC IgG policlonales con crioprecipitados
Hiperestimulación LB
Elevación de CQ proinflamatorias (IL-1beta, IL-6, TNF-alfa)
Pueden tener crioglobulinas circulantes y no desarrollar
vasculitis
La prevalencia de crioglobulinas circulantes aumenta con la
duración de la enfermedad y la presencia de cirrosis
Disfunción hepática acumulo crioglobulina depósito
tejidos
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Oct 17, 2013
9. CLÍNICA (1)
Asintomáticos
Tipo I:
Asintomáticos
Signos hiperviscosidad y/o trombosis:
Cutáneos:
• Raynaud, isquemia digital, livedo reticularis, púrpura, acrocianosis,
úlceras, necrosis, urticaria inducida por frío, gangrena
• Capilaroscopia: tortuosidad vasos apicales
NRL:
• Cefalea, vértigo, pérdida visión, nistagmo, diplopía, sordera súbita,
ataxia, confusión, demencia, trastornos de conciencia, infarto, coma
MSK:
• Artralgias, artritis
Renal:
• Lesiones trombóticas
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
10. CLÍNICA (2)
Tipo II/III:
Síntomas constitucionales y/o inespecíficos: artralgias, fatiga,
mialgias, púrpura palpable, fiebre
Triada clásica de Meltzer’s: púrpura + artralgias +
debilidad/fatiga 80%
Cutánea:
Máculas eritematosas / púrpura palpable en EEII, vasculitis
MSK:
Artralgias 70% (MCF, IFP, rodillas, tobillos), mialgias
NRL:
PNP periférica sensitivo-motora
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
11. CLÍNICA (3)
Tipo II/III:
Pulmonar:
Disnea, tos, pleuritis
Hemorragia alveolar, vasculitis pulmonar
Renal:
GNF membranoproliferativa
Hematuria / proteinuria aislada sd nefrótico / nefrítico / FRA
Otros:
Alteración PFH CH en ocasiones
Linfadenopatías
Hepatoesplenomegalia
Dolor abdominal descartar vasculitis arteria mesentérica
(isquemia intestinal)
Vasculitis en otros órganos internos: corazón, SNC (encefalitis
difusa), vasos retinianos
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
12. DIAGNÓSTICO (1)
Sospecha clínica + demostración e identificación de
crioglobulinas séricas
Laboratorio:
Crioglobulinas:
40% de individuos sanos concentraciones < 80
mcg/dL
Criopecipitado: 0’5-1 % o 20-50 mcg/mL
clínicamente significativo
Tipo II/III: concentración 1-5 mg/dL (0’01-0’05 g/L)
Tipo I: concentraciones mayores 5-10 mg/dL (0’05-
0’1 g/L)
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
13. DIAGNÓSTICO (2)
Laboratorio:
Crioglobulinas:
Detección laboratorio:
• 10-20 ml de sangre en una jeringa precalentada a 37 ºC
tubo 37 ºC sin anticoagulante centrifuga 30 min - 1
hora suero tubo graduado (tubo Wintrobe) 4 ºC
• Tipo I 24 horas
• Tipo II/III 3-5 días (7 días)
Concentración y caracterización IF, ELISA u otros análisis
inmunológicos específicos
Crioglobulinas negativas por técnicas de laboratorio no
excluye el diagnóstico si se tiene una alta sospecha clínica
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
14. DIAGNÓSTICO (3)
Laboratorio:
Complemento:
Tipo II/III: Consumo factores finales (CH50) y factores iniciales
(C1q, C2, C4)
RFA:
Elevación PCR y VSG
Hipergammaglobulinemia (IgM, IgA, IgG)
AutoAc:
FR positivo tipo II/III
ANAs, anti-músculo liso, células parietales, tiroglogulina,
microsomal, U1-ribonucleoproteínas, Sm, Ro, La, mitocondrial
SAF
ANCA (c-ANCA PR3)
anti-CPP: FP en una pequeña proporción de VHC
Serologías: VHB, VHC, VIH, VEB
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
15. DIAGNÓSTICO (4)
Anatomía Patológica:
Cutánea:
Tipo I: trombosis no inflamatoria, infartos o
hemorragias cutáneas
Tipo II/III: vasculitis leucocitoclástica. IFD:
depósito IgM, IgG, C3
Nervio periférico:
Tipo I: lesiones oclusivas pauci-inflamatorias
Tipo II/III: vasculitis necrotizante o desmielinizante
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
16. DIAGNÓSTICO (5)
Anatomía Patológica:
Riñón:
Tipo I: trombos, lesiones hipocelulares con
evidencia de vasculitis.
Tipo II: GNF membroproliferativa, con
proliferación endocapilar y depósito subendotelial
y/o intraluminal de crioglobulinas, Ig, y/o C’
Microscopia electrónico: depósito granular
denso subendotelial
M.O.: tipo I
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
17. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Hiperviscosidad crioglobulinémica:
Policitemia
Obstrucción parcial de glóbulos rojos por células
parasitadas (malaria, babesiosis)
Incremento viscosidad de Ig poli o monoclonales
(MW) que no son crioglobulinas
Vasculitis crioglobulinémica:
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
18. TRATAMIENTO (1)
Depende de la enfermedad de base, de su severidad y
naturaleza
Tramiento inmunosupresor
Tratamiento enfermedad base
La concentración de crioglobulinas no se
correlaciones con la severidad clínica ni con la
respuesta al tratamiento
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014
20. TTO INMUNOSUPRESOR:
COMPROMISO VITAL (1)
Indicaciones:
GNF rápidamente progresiva con/sin proteinuria en
rango nefrótico (diálisis?)
Isquemia digital severa con amputación amenazante
Vasculitis GI con dolor abdominal y/o HDA-HDB
Neuropatía rápidamente progresiva
Vasculitis SNC que puede presentar ictus o
trastornos cognitivos agudos
Vasculitis pulmonar con hemorragia alveolar difusa o
insuficiencia respiratoria
IC
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014
21. TTO INMUNOSUPRESOR:
COMPROMISO VITAL (2)
Tratamiento:
GC (metilprednisolona 0’5-1 g/día/3-5 días ev
prednisona oral 0’5-1mg/kg/día) más uno de los
siguientes:
RTX:
• Terapia más efectiva en crioglobulinemia
mixta y manifestaciones severas
• Superior a la CFM y plasmaféresis
• Asociado con bajas dosis de CC
CFM
Plasmaféresis sd hiperviscosidad
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014
22. TTO INMUNOSUPRESOR:
MANTENIMIENTO
RTX superioridad del RTX en monoterapia
Corticoides
CFM
Azatioprina
Micofenolato
Metrotexato
Se puede utilizar RTX en:
VHC SIN Cirrosis Hepática terapia antiviral + RTX
VHB + VIH se debe iniciar el tto antiviral antes de iniciar el tto
inmunosupresor
GNF elevación de la creatinina sérica y C4
PNP severa desaparecen los síntomas sensoriales y se objetivan
mejorías en el ENG
Tto para prevenir infecciones:
Pneumocysti jirovecii, Mycobacterium TBC
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014
23. TTO ENFERMEDAD BASE (1)
VHC (1):
El tto antiviral debería postponerse de 1-4 meses si el paciente
requiere tto inmunosupresor inicial
El tto antiviral específico depende del genotipo del VHC y función renal
Terapia combinada (de elección) INF-alfa-peg + ribavirina
Responden mejor los genotipos 2 y 3: entre 75-90% logran
respuestas virológicas mantenidas a las 24 semanas
RRAA:
• INF-alfa-peg cuadros pseudogripales, citopenias, depresión,
tiroiditis autoinmune
• Ribavirina anemia hemolítica, contraindicado en FG < 30-
50 mL
Peor pronóstico: edad avanzada, sexo masculino, origen
afroamericano, OH, drogas, obesidad, esteatosis hepática, fibrosis
hepática avanzada, resistencia insulina, alta carga viral, infección con
genotipo 1
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014
24. TTO ENFERMEDAD BASE (2)
VHC (2):
Triple terapia: telaprevir o boceprevir + INF-alfa-peg + ribavirina
Ha incrementando notablemente las tasas de respuesta virológica
mantenida
VHC + crioglobulinemia pocos estudios alta tasa de RRAA
(citopenias graves)
Otras terapias:
Enfermedad renal severa: sofosbuvir, simeprevir
IL-2 sc pendiente de resultados en crioglobulinemia
Duración del tto:
Genotipo VHC, respuesta al tto, del tipo de agente antiviral,
tolerancia al tto, respuesta clínica y de laboratorio al tto
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014
25. TTO ENFERMEDAD BASE (3)
VHB:
Entecavir (de elección): eficacia antiviral, baja resistencia y bajo riesgo
de nefrotoxicidad
Adefovir (riesgo nefrotoxicidad), telbivudine, lamivudin resistencias
INF-alfa-peg: VHB sin CH y sin datos de crioglobulinemia severa
GC + RTX: solo usarse en pacientes seleccionados
Enfermedades autoinmunes:
LES / SS CC + RTX
Procesos linfoproliferativos
E. idiopáticas:
Manifestaciones severas RTX
Manifestaciones moderadas-mínimas colchicina 1-2 mg/día +
dosis bajas de CC orales (prednisona 10-25 mg/día)
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014
26. PRONÓSTICO
Supervivencia:
70% a los 10 años después de los primeros síntomas
50% a los 10 años del diagnóstico
Depende de los órganos afectados:
Hemorragia pulmonar 22%
Vasculitis SNC 66%
Vasculitis GI 67%
GNF 79%
Vasculitis cardiaca 100%
Depende:
Enfermedad de base
Complicaciones
Tipo de crioglobulinemia Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Up to date Dec. 12, 2014
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Up to date Jun 30, 2014
27. CONCLUSIONES
Las crioglobulinas son proteínas que precipitan con el frío
La crioglobulinemia se caracteriza por la presencia de crioglobulinas en el suero del
paciente
La tipo I presenta una única Ig monoclonal sin actividad frente al FR y se asocia a
procesos linfroproliferativos
La tipo II presenta un Ig policlonal IgG y monoclonal IgM con actividad frente a FR y
se asocia a infecciones virales
La tipo III presenta 2 Ig policlonales con actividad frente al FR y se asocia con
conectivopatías, neoplasias hematológicas y VHC
VHC se asocia con la criogobulinemia hasta en un 80-90% de los casos
La mayoría de los pacientes están asintomáticos
En el tipo I es importante descartar un síndrome de hiperviscosidad asociado
El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y en la demostración e identificación
de crioglobulinas en el suero del paciente
El tratamiento se basa en función de la enfermedad de base, severidad y naturaleza
El rituximab se considera el tratamiento inmunosupresor de elección en la
crioglobulinemia asociada con el VHC
El pronóstico va a depender de la enfermedad de base, de las complicaciones y del
tipo de crioglobulinemia
28. BIBLIOGRAFÍA
Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Stanforf L Peng et al. Up to date. Dec 12, 2014
Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemian syndrome (essential mixed
cryoblobulinemia). Fernando C. Fervenza et al. Up to date. Oct 17, 2013
Overview of renal disease associated with hepatitis C virus infection. Nassim Kamar et al. Up to
date. Oct 07, 2014
Treatment of the mixed cryoglobulinemia syndrome. Fernando C. Fervenza et al. Up to date. Jun
30, 2014
Indicaciones e interpretación clínica de las crioglobulinas. Diz Fariña et al. Medicine 2000; 8 (26):
1361-1362
Cryoglobulinemic vasculitis. P. Lamprecht et al. Arthritis & Rheumatism. Vol 42, No 12, December
1999, pp 2507-2516
Vasculitis. Púrpura de Schölein-Henoch. Vasculitis crioglobulinémica. A.I. Sánchez Atrio et al.
Medicine 2013; 11 (33):2013-20
A randomizade Controlled Trial of Rituximab for the Treatment of Severe Cryoglobulinemic
Vasculitis. De. Vita et al. Arthritis & Rheumatism. Vol 64. No 3, March 2012, pp 843-853
Tratamiento de la vasculitis crioglobulinémica asociada a infección por el virus de la hepatitis C.
Soledad Retamozo et al. Med Clin (Barc) 2014; xx (x): xxx-xxx
The place of Immunotherapy in te Managemente of HCV-Induced Vasculitis: An Uptade. Laurent
Chiche et al. Clinical and Developmental Inmunology. Volume 2012, Article ID 315167, 8 pages
Current treatmente of hepatitis C-associated rheumatic diseases. Clodoveo Ferri et al. Arthritis
Research & Therapy. 2013; 14:215