Sobre la carga de la enfermedad, fisiopatología, clasificación, diagnóstico y tratamiento usual, así como revisión de los potenciales nuevos tratamientos para migraña.

1. NUEVOS TRATAMIENTOS
PARA MIGRAÑA
Dr. Rogelio Domínguez Moreno
Medicina Interna
Residente de Neurología
Marzo de 2018

2. INTRODUCCIÓN
• Top ten de enfermedades
• Prevalencia 14.7%, 8 % hombres, 17.6% mujeres (170 millones en Europa)
• Menores de 50 años, principal causa de discapacidad
• La migraña es una cefalea primaria con sustrato genético, ambiental, hormonal
• Diagnóstico POUND (Pulsatil, One Day, Unilateral, Náusea, Discapacidad)
• Migraine ID= náusea, fotofobia, discapacidad…2 de 3 (S 84, E 76%)
• Aproximadamente 13 millones de personas susceptibles de profilaxis
• Solo 9 de cada 10 candidatos toman profilaxis (eficacia, seguridad, tolerabilidad)
Charles A. Lancet Neurol 2017. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30435-0

3. DEFINICIONES
Migraña episódica (90%)
• <15 días al mes
Migraña crónica (5-8%)
• Al menos 15 días al mes
• Al menos ≥8 con o sin aura

4. F
I
S
I
O
P
A
T
O
L
O
G
Í
A
FASES DE LA MIGRAÑA
*Premonitoria
precede la cefalea, horas.
*Aura
precede de forma inmediata o durante
cefalea
*Cefalálgica
propiamente dicha
*Postdrómica
posterior a la cefalea
Charles A. Lancet Neurol 2017.
CGRP=
calcitonin gene-
related peptide.
PACAP=pituitary
adenylate
cyclase-activating
polypeptide.

5. GENERALIDADES DE TRATAMIENTO
• El tratamiento debe tomar en cuenta
• Migraña: frecuencia, gravedad y su impacto.
• Paciente: necesidad y objetivos.
• El tratamiento puede ser
• Abortivo (episodios agudos)Migraño y no migrañoespecificos
• Preventivo (profilaxis)
• Siempre debe cuidarse el sobreuso de analgésicos
• Los tratamientos actuales tiene efectos adversos
Silberstein SD. CNS Spectrums (2017), 22, 4–12.

6. 4 PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO
1.-Tratamiento temprano
• 2.-La vía de administración (vómito)
3.-Tratamiento adyuvante (náuseas/recurrencias)
• 4.-Rescate

7. T
R
A
T
A
M
I
E
N
T
O
A
G
U
D
O

8. TRATAMIENTO PREVENTIVO
• La indicaciones actuales de profilaxis son:
• Ataques incapacitantes a pesar de tratamiento agudo adecuado
• Mas de 4 días-mes-migraña o mas de 8 días-mes-cefalea
• Sobreuso de fármacos, efectos adversos
• Migraña hemipléjica, infarto migrañoso, migraña basilar, aura molesta.
• Se considera profilaxis exitosa cuando disminuye al menos 50% los episodios
• Considerar
• Inicio paulatino
• Al menos 2-6 meses de tratamiento
• Comorbilidades, efectos adversos, embarazo, contraindicaciones
• Expectativas del paciente

10. FÁRMACOS PROFILÁCTICOS (USA)
Fármaco Dosis efectiva Efectos adversos Contraindicaciones
Propanolol 80-240 mg/d Fatiga, desoredenes del
sueño, depresión, poca
tolerancia a ejercicio,
ortostatismo, bradicardia,
impotencia.
Falla cardiaca, asma,
diabetes con uso de
insulina.
Timolol 10-15 mg c/12h
Metoprolol 50-200 mg/d
Divalproato sódico 500-100 mg/d Ganancia de peso, caída
del cabello,
hepatotoxicidad, tremor.
Mujeres en edad
reproductiva.
Topiramato 100 mg/d (se inicia a 25
mg con aumento
semanal)
Alteraciones de conducta
o cognitivas, aumento de
la PIO, perdida de peso,
nefrolitiasis, parestesias o
estremecimiento de
manos-pies.
Mujeres en edad
reproductiva.
Antonaci et al. SpringerPlus (2016) 5:637

11. PUNTOS IMPORTANTES
• Los AINES y otros no específicos no
deben usarse más de 15 días o 10
días combinado, por sobreuso
• Cafeína riesgo de cronificación
• Ergotamina, cefalea de rebote y alto
riesgo de abuso
• Triptanos son vasocontrictores
(nunca con ergotamina)
• Sensación triptano= parestesias,
flushing, estremecimiento, dolor de
cuello, opresión torácica.
• 1/1 millón complicación
cardiovascular (5HT2A)
Antonaci et al. SpringerPlus (2016) 5:637

12. NUEVOS TRATAMIENTOS PARA MIGRAÑA
Gepants mABs
Rexants
Inhibidores
ONS

14. PEQUEÑAS MOLÉCULAS ANTAGONISTAS
DEL PRGC “GEPANTS”
• Bloquean el receptor PRGC y amilina 1
• No son vasocontrictores como triptanos y ergotamina
• 5 gepants han mostrado efectividad clínica
• Olcegepant
• Solo intravenoso
• Respuesta 66 vs 27% (placebo)
• Telcagepant cuenta con 6 ensayos clínicos fase III
• Su efecto es más lento que rizatriptan a 2 hrs
• Abandonado por hepatotoxicidad

15. PEQUEÑAS MOLÉCULAS ANTAGONISTAS
DEL PRGC “GEPANTS”
• Ubrogepant y Atogepan
• Libres de hepatotoxicidad
• Efectos adversos probablemente similares a placebo
• Sin vasocontricción

16. • Fase 2B
• Controlado con placeo y doble ciego
• Aleatorizado 1:1 (527 ubro y 113 placebo)
• 1, 10, 25, 50 y 100 mg
• placebo
• 100 mg fue superior a placebo para estado libre de dolor pero no para respuesta-cefalea
• Lo atribuyen a pbe efecto placebo
• Efectos adversos similares a placebo
Voss. Cephalalgia 2016: 0(0) 1–12

17. Voss. Cephalalgia 2016: 0(0) 1–12

18. Voss. Cephalalgia 2016: 0(0) 1–12

19. Voss. Cephalalgia 2016: 0(0) 1–12

20. ANTICUERPOS MONOCLONALES (PRGC)
Contra receptor
• Erenumab
Contra
Péptido
• Fremanezumab
• Galcanezumab
• Eptinezumab
Hershey AD. N Engl J Med 2017 377;22.
*No vasoconstrictores
*Mínimos efectos adversos

21. • Anticuerpo monoclonal completamente humano
• FASE 3
• OBJETIVO: prevención de migraña episódica
• 955 pacientes
• 317 usaron 70 mg de erenumab
• 319 usaron 140 mg
• 319 con placebo
• Administración mensual, por 6 meses
DESENLACES
*PRIMARIO: cambio desde el basal a los
meses 4 a 6 en el número medio de días
de migraña por mes.
*SECUNDARIO:
-reducción de ≥50% en el número medio
de días de migraña por mes.
-cambios en el número de días de uso de
tratamiento abortivo
-cambio en el MPFID
Erenumab
STRIVE
Goadsby. N Engl J Med 2017;377:2123-32.

22. Erenumab

23. Erenumab

24. Erenumab

25. Erenumab

26. Fremanezumab
*Anticuerpo contra PRGC
*FASE 3
*OBJETIVO: prevención de la migraña crónica
*Aleatorización
-Trimestral: 675 mg basal, con placebo a la semana 4 y 8
-Mensual: 675 mg basal, 225 mg en la semana 4 y 8
-Placebo
*DESENLACE
-Primario: cambio en los días-migraña por mes durante 3 meses
-Mayor de 4 hrs, intensidad al menos moderada
-Días con uso de medicación migraño-especificos
Silberstein SD. N Engl J Med 2017;377:2113-22.

27. Fremanezumab

28. Fremanezumab

29. Fremanezumab

30. Galcanezumab
*Estudio fase 2 B
*Evaluar si al menos una dosis de Galcanezumab es superior a placebo en
prevención de migraña episódica
*Aleatorización (mensual, por 3 meses)
5 mg
50 mg
120 mg
300 mg
Placebo
*DESENLACE PRINCIPAL: determinar si al menos 1 de 4 dosis fue superior a placebo
en disminuir días-migraña de la semana 9-12
Skljarevski V. JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2017.3859.
EVOLVE

31. Galcanezumab

32. Galcanezumab

33. Galcanezumab

34. Galcanezumab

35. Eptinezumab
*Estudio fase 3
*Dosis 100, 300 mg vs placebo
*Reducción en días-migraña-mes
-300 mg: 4.3 días
-100 mg: 3.9 días
-placebo: 3.2 días
*Reducción de 50% o mayor
-300 mg: 56.3%
-100 mg: 49.8%
-placebo: 37.4%
Tomado de internet 25/01/2018: http://investor.alderbio.com/static-files/e90a07eb-12f9-49ac-8a68-ea66a1ae9d24
PROMISE 1

36. Mitsikostas DD. Curr Opin Neurol 2017, 30:000–000.

37. DE LOS MABS
• Eficacia comparable y no difiere tanto de los fármacos actuales
• Su perfil de seguridad y tolerabilidad, así como su frecuencia de uso los hacen prometedores
• Lo referente a embarazo, riesgo cardiovascular y costos esta por determinarse
• Erenumab ya sometido ante EMA
Mitsikostas DD. Curr Opin Neurol 2017, 30:000–000.
Fármaco Dism. D-M NNT O.R. EAs
Eptinezumab -1 (sem 5-8) 4.7 1.09
Erenumab -1.1 (sem 9-12) 6.2 0.96
Galcanezumab -1.2 (sem 9-12) 4.0 1.07
Fremanezumab -2.6 (sem 9-12) 4.0 1.05

38. REXANTS
• La orexina A y B, son péptidos con participación nociceptiva
• Estos neuropéptidos actúan mediante los receptores OX1R (A) y OX2R (B)
• Orexina A se cree es antinociceptiva y la B pro nociceptiva
• Se cree que antagonismo de OX2R y agonismo de OX1R, puede ser benéfico

39. Cephalalgia 2015,Vol. 35(5) 379–388
Antagonismo dual
pbe balanceado anti
y pronociceptivo

40. INHIBIDORES DE OXIDO NÍTRICO SINTASA
• El oxido nítrico favorece la liberación de PRGC
• Inhibir oxido nítrico a través de su sintasa podría evitar la migraña
• Los estudios de episodios agudos y para prevención no fueron efectivos
Cephalalgia.2010; 30(12): 1458–1467.
Cephalalgia.2009; 29(1): 124.

41. CONCLUSIONES
• Muchos pacientes requieren profilaxis pero pocos la usan
• Los tratamiento actuales son efectivos pero con efectos adversos…
• De los nuevos tratamientos, lo más prometedores tiene como foco PGRC (gepants y mABs)
• Habrá que valorar estudios contra estándar del profilaxis (valproato, topiramato, etc…)
GEPANTS
• Podrían ser un buen tratamiento en agudo
• Los efectos adversos son similares a placebo
mABS
• La mayor reducción en días-migraña-mes ocurre en el 1-2 mes de aplicación
• La reducción ≥50% de días-migraña-mes ocurre en el 40-50% de los pacientes
• Se desconoce si hay efecto sostenido o requiere continuidad mensual
• Los efectos adversos: rinofaringitis, infección respiratoria alta, sitio de inyección.