3. Origen del Cangrejo.
Karkinos: úlcera maligna .
Tumores duros como un caparazón.
Mitología griega:
Heracles contra Hidra de Lerna
Museo de Louvre. París.
16. “Fenotipo” de la célula cancerosa
Hanahan y Weinberg el año 2000.
1. Independencia de señales de crecimiento.
2. Insensibilidad a estímulos que inhiben el crecimiento.
3. Invasividad y metástasis.
4. Evasión de apoptosis.
5. Potencial ilimitado de replicación.
6. Angiogénesis sostenida.
Hanahan D, Weinberg R A. The hallmarks of cancer. Cell (2000): 100, 57-
70.
18. WARBURG
• 1920 Warburg y colaboradores mostraron que, en
condiciones aeróbicas, los tejidos tumorales metabolizan
aproximadamente diez veces más glucosa a lactato en un
tiempo dado que los tejidos normales.
19. Note: Warburg Effect in Plant Physiology and Oncology are different
• En la fisiología vegetal, Warburg Effect se refiere al fenómeno en el
que el oxígeno actúa como un inhibidor competitivo de la fijación de
dióxido de carbono bajo la influencia de RuBisCO, que inicia la
fotosíntesis
Source: Bild-1928
20. Comparison of Glycolysis between a Normal Tissue and
Tumour/ Proliferated Tissue
• http://pharmaceuticalintelligence.com/2012/10/17/is-the-warburg-effect-the-cause-or-the-effect-of-
cancer-a-21st-century-view/
21. ALGUNAS CARACTERÌSTICAS DEL EFECTO
WARBURG
La captación de glucosa y la glucólisis se desarrollan
aproximadamente diez veces más rápido en la mayoría de los
tumores sólidos que en los tejidos no cancerosos.
Las células tumorales comúnmente experimentan hipoxia
(suministro limitado de oxígeno), porque inicialmente carecen de
una extensa red capilar para suministrar oxígeno al tumor.
La alta tasa glucolítica también puede resultar en parte de un
menor número de mitocondrias en las células tumorales.
lo que resulta en menos generación de ATP y mayor consumo de
energía (ATP).
22. Si todo lo anterior define el cancer y sus
orígenes entonces…..
Por qué es un fracaso de la inmunovigilancia?
23. El sistema inmune: funciones
Defiende al cuerpo en contra de patógenos y sustancias extrañas.
Potencial para reconocer y retirar células cancerosas.
Componentes:
◦ Células.
◦ Moléculas que circulan en sangre y linfa.
25. El sistema inmune: células
Linfocitos B
Linfocitos T:
◦ Linfocitos T citotóxicos
◦ Linfocitos T ayudadores
◦ Linfocitos T de memoria
◦ Linfocitos T regulatorios
Células asesinas naturales
Células dendríticas
Macrófagos
Neutrófilos
26. Antígenos
Sustancias consumidas por los fagocitos.
Inducen una respuesta inmune específica y reacciona a los
productos de esa respuesta.
Tipos de antígenos:
◦ Sustancias solubles: proteínas extrañas, toxinas.
◦ Partículas: bacterias, células de los tejidos.
27. Linfocitos
Linfocitos T: Principales participantes de la inmunidad mediada
por células:
◦ Linfocitos T citotóxicos o asesinos: destruyen patógenos y otras
sustancias extrañas.
Linfocitos B: células responsables de producción de
anticuerpos inmunidad humoral.
Células asesinas naturales: Destruyen células infectadas por
virus y células tumorales inmunidad innata.
28. Inmunidad innata
Primera línea de defensa en contra de los patógenos y se activa a los
pocos minutos.
Objetivos:
◦ Bloquear el ingreso de los agentes infecciosos al cuerpo a través de
barreras físicas y químicas (piel, membranas, saliva, sudor).
◦ Bloquear la diseminación de los que logran cruzar esas barreras.
Protagonistas:
◦ Macrófagos: Atacan a los patógenos al entrar a través de fagocitosis,
reclutan neutrófilos y producen inflamación
◦ Células asesinas naturales: Destruyen a los patógenos liberando partículas
tóxicas que inducen destrucción celular.
29. Inmunidad adaptativa
Se presenta cuando los patógenos evaden o sobrepasan a la
respuesta inmune innata.
Se adaptan a un objetivo específico
Consiste en:
◦ Inmunidad mediada por células.
◦ Inmunidad humoral.
30. Inmunidad mediada por células
Involucran a los linfocitos T
Activación por 2 señales:
◦ Reconocimiento del antígeno
◦ Señal coestimuladora
Posterior a activación, los linfocitos T proliferan y se
diferencian.
Los linfocitos T citotóxicos eliminan a las células que expresan
al antígeno que condujo a su activación.
31. Inmunidad humoral
Involucran a los linfocitos B
Se activan una vez que procesan a los antígenos y reciben una
señal coestimuladora de los linfocitos T ayudadores.
Posteriormente se diferencian en células plasmáticas, que
proliferan y producen anticuerpos específicos al antígeno, o en
linfocitos B de memoria
34. Proliferación y diferenciación de los
linfocitos T
Al eliminar el antígeno se destruyen los linfocitos T excepto un
pequeño número que queda como linfocitos T de memoria, que
estarán disponibles el resto de la vida para atacar el antígeno si
se presenta nuevamente.
36. Inmunoedición del cáncer
El sistema inmune también inhibe el desarrollo del cáncer, sin embargo, algunas
células eventualmente escapan de la respuesta inmune: inmunoedición.
Tiene 3 fases:
◦ Eliminación o inmunovigilancia: Los linfocitos T y otras células erradican el
desarrollo de las células tumorales y protegen la formación tumoral.
◦ Equilibrio: algunas células cancerosas sobreviven el ataque, y no se pueden
eliminar.
◦ Escape: Las células cancerosas escapan del control y crecen de forma no regulada.
38. Eliminación o inmunovigilancia
El cáncer posee antígenos que son reconocidos por las células
inmunes.
Cuando una célula presentadora de antígeno se encuentra a
una célula cancerosa, la destruye y presenta al antígeno a un
linfocito T por medio de las proteínas MHC.
Después de la coestimulación, los linfocitos T pueden
proliferar, diferenciarse, atacar y destruir a las células malignas
expresando el antígeno y eliminando al cáncer.
40. Equilibrio
Algunas células cancerosas sobreviven al
ataque del sistema inmune porque están
cambiando constantemente para evadir a sus
atacantes.
A pesar de que no las elimina, el sistema
inmune destruye una cantidad suficiente para
que el número permanezca bajo control.
41. Escape
Las células cancerosas evaden
por completo al sistema
inmune.
El cáncer crece e invade los
tejidos locales y se disemina.
42. Puntos de control inmunológico
Se utilizan para regular la intensidad de las
respuestas inmunes de los linfocitos T y
asegurar que las células inmunes no
ataquen los objetivos equivocados.
Otros puntos de control inmunológico
envían una señal de inactivación a los
linfocitos T
Incluyen:
◦ CTLA-4
◦ PD-1
◦ LAG 3
◦ BTLA
◦ B7H3/4
48. Quimioterapia y HT (siglo XX)
1960-2000 (1ª era)
Dianas moleculares
Tto dirigido (> año 2000) (2ª era)
La nueva Inmunoterapia (3ª era) >2013
CONTRIBUCIÓN DE LA ONCOLOGÍAMÉDICA
Utilización:
Adyuvancia
Neoadyuvancia
Avanzada
Combinación
3 estrategias
complementaria
s
SIGLO
XXI
50. INMUNOLOGÍABÁSICA
Hanahan and Weinberg, Cell 2011
http://www.playbuzz.com/roberts32/
what-is-the-cellular-basis-of-cancer
EL CÁNCER: ´MÁS ALLÁ DE
LA CÉLULATRANSFORMADA´ SEÑALIZACIÓN DE
PROLIFERACIÓN
MANTENIDA
DESREGULACIÓN
ENERGÉTICA
CELULAR
EVASIÓN DE LOS
SUPRESORES DEL
CRECIMIENTO
RESISTENCIA
A LA MUERTE
CELULAR
INESTABILIDAD
GENÓMICA Y
MUTACIÓN
ACTIVACIÓN
DE INVASIÓN
Y METÁSTASIS
INMORTALIDAD
REPLICATIVA
INFLAMACIÓN
PROMOVIDA
POR EL TUMOR
RESPUESTA
INMUNITARIA
ANGIOGÉNESIS
INDUCIDA
Hanahan D, Weinberg R.- Hallmarks of cancer: The next generation Cell 144
(5): 346-74, 2011
51. Hanahan D, Weinberg R.- Hallmarks of cancer: The next generation
Cell 144 (5): 346-74, 2011
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Douglas Hanahan
RobertA.Weinberg
Incorporación de nuevas capacidades de las
c.tumorales
52. INMUNOLOGÍABÁSICA
THE EMERGING ROLE OF B CELLS IN TUMOR IMMUNITY
Peiling Tsou, Hiroyuki Katayama, Edwin J. Ostrin, and Samir M. Hanash
Cancer Res; 76(19); 5597–
601.
53. Medicina Personalizada en Oncología:
Un nuevo modelo en el tratamiento
del cáncer, donde las decisiones
terapéuticas son guiadas por los
atributos moleculares de cada paciente.
“ un gen, un fármaco”
Levi A Garraway; Jaap Verwey, Karla Ballman.- JCO2013
2006
Medicina de Precisión
Identificación alt moleculares
Fármacos dirigidos
2013
Ensayos Clínicos
Práctica estándar
54. INMUNOLOGÍABÁSICA SLIDE 26
LA CLAVE DE LAR.I.:
LOS ANTÍGENOS TUMORALES
Antígeno tumoral (TA) = Molécula o parte de molécula de un tumor capaz de ser reconocida
TSA
Tumor-Specific Antigens
sólo presentes en las células del
tumor.
TAA
Tumor-Associated Antigens
presentes en algunos tumores pero
también en células normales.
Coulie et al.
Nature Reviews Cancer 14, 135–146 (2014)
55. INMUNOLOGÍABÁSICA SLIDE 27
LA CLAVE DE LAR.I.:
LOS ANTÍGENOSTUMORALES
Antígeno
tumoral (TA) =
TSA vs TAA
Coulie et al.
Nature Reviews Cancer 14, 135–146 (2014)
59. INMUNOLOGÍABÁSICA
“RETOQUES HISTÓRICOS”: INICIOS DE LA ITANTI-T
SLIDE 37
Hace ya más de 100 años, William B. Coley (cirujano de New York; 1862-1936)
en el inicio de su carrera observó regresiones en pacientes con cánceres
cuando había una infección del tumor.
Más tarde (1891), empieza a usar extractos bacterianos inyectados
en el tumor como tratamiento anti-tumoral:
La inyección en tejidos tumorales blandos le permitía
obtener una tasa de respuestas del 10% (resultados muy
variables con relativamente importantes efectos
secundarios).
61. INMUNOLOGÍABÁSICA SLIDE 39
Marta Compte Grau, Antoni Ribas
y Laura Sanz Alcober Capítulo 3.
Monografías SEI – Elsevier.
“Anticuerpos monoclonales:
realidades y perspectivas en el
tratamiento del cáncer”
-
+
66. INMUNOLOGÍABÁSICA SLIDE 51
TILs / disgregación tumor
TILs
Expansión de Linf T
IL2 / CD3 + CD28
PACIENTE
Monitorización
Expansión
Esquema del Autor
BAJO CONDICIONES GMP
Acondicionamiento
TIL infusión
68. Tto dirigido: Dianas moleculares y perfil genómico
Ado-
trastuzumab
emtansine
(Kadcyla)
BREAST
CANCER
Afatini
b
(EGFR
+)
LUNG
CANCER
Gefitini
b
(EGFR
+)
LUNG
CANCER
Erlotini
b
(EGFR
+)
LUNG
CANCER
Osimertinib
(Tagrisso)
(T790M+)
LUNG
CANCER
Alectini
b
(ALK+)
LUNG
CANCER
Dabrafenib+T
ra metinib
(BRAF
V600E+)
LUNG
CANCER
Vemurafeni
b
(Zelboraf)
(BRAF+)
MELANOM
A
Cetuxima
b
(Erbitux)
(KRAS
wt) CCR
Crizotinib
(ALK/ROS/M
ET
+)
LUNG
CANCER
Dabrafenib
(Tafinlar)
(BRAF
V600+)
MELANOM
A
Lapatinib
(Tyker
b)
(HER2+)
BREAST
CANCER
Neratini
b
(Nerlyn
x)
(HER2+)
BREAST
CANCER
Olaparib
(Lynparz
a)
(BRCA-
1+)
OVARIA
N
Palbociclib
(Ibrance)
(HR+/HER2-)
BREAST
CANCER
Panitumum
ab
(Vectibix)
(KRAS wt)
CCR
Rucapar
ib
(Rubrac
a)
(BRCA-
1+)
OVARIA
N
Trametinib
(Mekinist)
(BRAF
V600+)
MELANOM
A
Pertuzumab
(Perjeta)
(HER2+)
BREAST
CANCER
Trastuzum
ab
(Herceptin)
(HER2+)
BREAST
CANCER
Trastuzum
ab
(Herceptin)
(HER2+)
GASTRIC
CANCER
Cobimetin
ib
(Cotellic)
(BRAF
V600E/K+)
MELANOMA
Imatinib
(Gleeve
c) KIT+
GIST
Ribocicl
ib
(Kisqali
)
(HR+/HER2-)
BREAST
CANCER
24 fármacos con diana molecular en al menos 7 patologías
tumorales
Pulmón (7)
Mama (7)
CCR (2)
Gástrico (1)
Melanoma
(4)
Ovario (2)
GIST (1)
Tipo de
tumor
Gen
alterado
(biomarcado
r)
Fármac
o
69. BIOMARCADORES Y/0 TARGETS EN
NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS
Bahler D. Molecular Pathology of Hematolymphoid Diseases 2010: 66.
71. RAS wt: Anti-EGFR
RAS Mut: No anti-EGFR
MSI (dMMR): Anti-PD-1
BRAF:
- Tribe (FOLFOXIRI+Bv) GONO, JCO 2015
- SWOG S1406 (Kopetz ASCO GI) (Vem+Cetx+Iri)
- Vemurafenib+Cetx+Ir+Mek ?
HER2:
-Heracles (Trastuzumab+Lapatinib) Sartore Bianchi A, Lancet Oncol 2016
ANTI-EGFR
ANTIANGIOGÉNICOS
Fármacos:
Aprobados en España
FDA o EMA
Ensayo clínico
C
C
R
m
72. ORR
76%
Jul 10, 2017
A shift of paradigm : ‘One drug fits all’
molecular alterations shared in several cancers
NTRK: neurotropic tropomyosin receptor kinase
Vaishnavi A1, et al. Nature Medicine 2013; David Hyman at 2017 ASCO Annual
Meeting
2017
Aprobación de fármacos en
base
a la alteración molecular
17 tipos
tumorale
s
73. Le DT ., NEJM, 2015; Prasad V et al. JAMA Oncol. (2017); LeDT,. Science2017
ORR
53%
Tissue Agnostic Therapies
Mismatch repair deficiency (MSI) 2017
Aprobación de fármacos en
base
a la alteración molecular
12
tumores
74. 2018: Advance of the year
Inmunoterapia celular adoptiva
“CAR T-cells in ChildhoodALL”
ALL + Linfomas
Receptores antigénicos quiméricos en las
células T
75. Grupo de Steve Rosenberg (INH).- Nature Medicine
June 2018
IL2+antiPD1
Cáncer de mama
Metastásico
RC: >22 meses
Ensayo clínico
> 300
pacientes
Terapia
Celular
Adoptiv
a
81. Kim JM and Chen DS.- Ann Oncol
2016
- Anti-CTLA4 (Ipilimumab)
- Anti-PD1
(Nivolumab ,Pembrolizumab)
- Anti-PDL1
(Atezolizumab, Durvalumab)
Inmunoterapia del
Cáncer:
Muchas
expectativas pero
solo una realidad
Inhibidores de los
“checkpoints”
El ciclo Inmunidad-Cáncer
Ira Mellman, Daniel Chen: Cell 2013
82. Realizing the Potential of
Immunotherapy in Cancer
Melanoma
RCC
NSCLC
UC
cHL
Prostate
HNSCC
FDA approval
EMA approval
Nivolumab
BCG
Sipuleucel-T
Sipuleucel-T
Nivolumab
Nivolumab
Nivolumab
Pembrolizumab
pegIFN Nivolumab
Ipilimumab Pembrolizumab
Nivolumab + ipilimumab
Nivolumab
IFN IL-2
IL-2
Pembrolizumab
1990 1992 1998
Slide adapted from AurélienMarabelle.
ESMO 2016.
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Slide credit: clinicaloptions.com
Pembrolizumab
Atezolizumab Nivol
83. RETOS DE LA INMUNOTERAPIA: Biomarcadores
• Expresión PDL-1
• Carga Mutacional
• Firmas Genómicas
• TILs
89. Genes que codifican para las proteínas BRCA 1 y 2
89
• Son genes supresores de tumor
• Colección de marcadores de cáncer
hereditario
• Integridad del genoma Reparación por
recombinación homóloga
• Esenciales para el funcionamiento celular
• Modulación de procesos de ADN
https://sites.google.com/site/arianny2016biologia/unidad-3-nucleo/nucleo-ciclo-celular-mitosis-
y-meiosis
90. 90
BRCA 1 y 2: Mecanismos de modulación de ADN
Mylavarapu et al, Front. Oncol., 05 February 2018
Si la hebras ADN se rompen en este
proceso
BRCA 1 y 2 entran a trabajar
Reparación por recombinación
homologa
91. CÁNCER COLORRECTAL:
UNA ENFERMEDAD HETEROGÉNEA
Diferentes vías moleculares de la carcinogénesis:
◦ Vía supresora convencional (60%):
◦ APC/β-catenina/Wnt.
◦ Vía de inestabilidad hereditaria de microsatélites (Lynch,
2 al 7%) :
◦ MSH2, MLH1, MSH6, PSM2.
◦ Vía de la mucosa aserrada (35%):
◦ Silenciamiento epigenético (metilación de islas CpG). TGFβ y
BAX.
Shi Ch, Washington K. Am J Clin Pathol 2012, 137: 847-859.
94. Nuevos retos de la M.Precisión: Biopsia Líquida
CTC
ctDNA
- Carga tumoral
- Mutaciones
- Predictivo
- Pronóstico
- Predictivo? OPORTUNIDAD
RETOS TECNOLÓGICOS
HUMANOS Y ECONÓMICOS
95. Yang M.- Ann Oncol
2018
POTENCIAL UTILIDAD DE LA BIOPSIA
LIÍQUIDA
96. Yang M.- Ann Oncol
2018
La nueva clasificación
TNM”
Alteracione
s
moleculare
s
predictivas
Tie J.- Science Transl Med
2016
CCR:
estadio II
97. Yates LR (UK).- Cancer Cell August
2017
Evolución Genómica
de tipo
“Darwininano”
es
N=170 pts
Secuenciación de 365
gen
- T.Primario
- Recaídas locales
- Metástasis
Implicación:
Biopsiar y secuenciar
las lesiones
metástásicas
1. Mutaciones “Driver”
2. Nuevas
mutaciones
98. Townsend Jeffrey P.- Sci Am
2018 Proc Nat Acad Sci 2017
Bioinformátic
o Yale
Evolución
somática del
cáncer
99. Emmanuelle Charpentier (Francia),
Francisco Martinez Mojica (España),
Jennifer Doudna (USA)
repeticiones cortas palindrómicas
de bases que se repiten por todo
el genoma
Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats
Streptococcus pyogenes (CRISPR: sistema antivirus)
(2003)
2014
LA GRAN OPORTUNIDAD
100. TECNOLOGÍA DE EDICIÓN GENÓMICA: CORTA-PEGA
Prometedor futuro para las enfermedades hereditarias y crónicas
Marzo 2018
101. MUNDO NUEVO: Sistema “Watson” (Inteligencia
Artificial)
Millones de datos
Millones de pacientes
“BIG DATA”
• GENÓMICA (DNA)
• TRANSCRIPTÓMICA (RNA)
• PROTEINÓMICA(proteínas)
• METABOLÓMICA (metabolitos)
• EPIGENÓMICA (epigenoma)
• RADIÓMICA(imagen)
De la Medicina Basada en la Evidencia a la Medicina basada en el Algoritmo
103. ….You may say I'm a dreamer
But I'm not the only one
I hope someday you'll join us
And the world will live as one
John Lennon (1940-1980)
Tecnología:
BM
Nuevas ideas biología de los
tumores
Nuevas
herramientas
Conocimiento biológico: Nuevos
ttos
