El estudio UKPDS encontró que el control intensivo de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 reduce el riesgo de complicaciones relacionadas con la diabetes en un 12%, las complicaciones microvasculares en un 25% y retrasa la progresión de la enfermedad microvascular. Sin embargo, también aumenta el riesgo de hipoglucemia y la ganancia de peso. El control glucémico, más que el tipo de terapia utilizada, fue el principal factor en la reducción del riesgo de complicaciones.

1. UKPDS
(United Kingdom Prospective Diabetes Study).
Control intensivo de la glucemia con sulfonilureas o
insulina?
en comparación con el tratamiento convencional y el
riesgo de complicaciones en los pacientes con
Diabetes tipo 2
Dras: Marita Da Rosa .Dra: Valeria Graffigna
Profesora Agregada Dra.Beatriz Mendoza

2. OBJETIVOS:
o Valorar si el control intensivo de la glucemia en DMT2
reduce riesgo de complicaciones macrovasculares o
microvasculares.
o Comparar las terapias utilizadas (Sulfoniureas de 1ª y 2ª
gen e insulina ).
o Comparar tratamiento convencional vs. tratamiento
intensivo.

3. DISEÑO DEL ESTUDIO:
o Prospectivo (1977-1991, promedio 10 años).
o Randomizado.
o Controlado.
o Multicentrico (23 hospitales del Reino Unido).

4. CRITERIOS DE
INCLUSIÓN.
CRITERIOS DE
EXCLUSIÓN.
o Cetonuria >54mg/dl.
o Creatinina >2mg/dl.
o Cardiopatía isquémica.
o IC actual.
o Más de 1 evento vascular
mayor.
o Retinopatía que requirío
tratamiento láser.
o HTA maligna.
o Desorden endócrino no
corregido.
o Otros.
oEdad 25 -65 años.
oGlucemia capilar
>108mg/dl.
(2 determinaciones en
ayunas separadas por 1
a 3 semanas).
CARACTERISTICAS DE LOS PACIENTES

5. CARACTERÍSTICAS DE LOSPACIENTES:
5102 DM DE RECIENTE DIAGNÓSTICO
CARACTERISTICA
EDAD (años)
25-65
MEDIA 53
SEXO (%) FEMENINO 41%
MASCULINO 59%
G.ETNICO (%) AFROAMERICANO 8%
ASIATICO 10%
CAUCASICO 82%
IMC (kg/m2) 28
MEDIA
GLIC.CAP.( mg/dl ) 207
MEDIA
HbA1c ( %)
MEDIA
9,10%

6. MATERIAL Y MÉTODOS.
o 3 meses dieta
o ( baja en grasas saturadas, 50 % calorías en HC).
o Pacientes con:
2 determinaciones glucemia (108mg/dl - 270
mg/dl ).
IMC < 27kg/m2.
FUERON ALEATORIZADOS A TRATAMIENTO
CONVENCIONAL O INTENSIVO.

7. RANDOMIZACIÓN.
7616 patients referred7616 patients referred
5102 patients recruited
Diet therapy (3 months)
2514 patients
excluded
FPG <108 mg/dL
Asymptomatic
17%
FPG 108-270 mg/dL
Asymptomatic
68%
FPG >270 mg/dL or
Symptomatic
15%
Excluded
Diet alone
3%
Main randomization
4209 patients
82%
Excluded
Diet failure
15%
14%

8. RANDOMIZACIÓN.
342 allocated to
metformin
Conventional Policy
30% (n=1138)
Intensive Policy
70% (n=2729)
Sulphonylurea
n=1573
Insulin
n=1156
Main Randomisation
n=4209 (82%)
3867
342 allocated to
metformin
Conventional Policy
30% (n=1138)
Intensive Policy
70% (n=2729)
Sulphonylurea
n=1573
Insulin
n=1156
Main Randomisation
n=4209 (82%)
3867
Main Randomisation
n=4209 (82%)
3867
IMC>27kg/m2
(40%) (30%)

9. TRATAMIENTO
Y
SEGUIMIENTO

10. TRATAMIENTO CONVENCIONAL.
o Nº= 1138.
o Inicialmente solo con dieta.
o METAS DE CONTROL GLUCÉMICO:
Glucemia capilar <270mg/dl.
Ausencia de síntomas de hiperglicemia.
. No cumplían las metas eran randomizados
a tratamiento farmacológico.

11. TRATAMIENTO INTENSIVO.
o Nº= 2729.
o Sulfonilureas o insulina.
o METAS DE CONTROL GLUCÉMICO:
Glucemia capilar< 108mg/dl.
Asintomáticos.
Si tenían hiperglicemia se agregaba otro fármaco o
se intensificaba el tratamiento con insulina.

12. TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO.
HIPERGLICEMIA MARCADA:
o FGP > 270 mg/dl y/o POLIURIODIPSIA.
o En ausencia de enfermedad intercurrente.

13. TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO.
o Cada 3 meses:
Anamnésis: checlist Automonitoreo
Efectos adversos : hipoglicemias
Enf. Intercurrente
Ingresos hospitalarios
Otros
Glicemia capilar *
Presión Arterial
IMC
AJUSTE DE MEDICACIÓN (si era necesario)

14. EVALUACIÓN FRECUENCIA DE CONTROLES
INICIO RANDOM 6MESES ANUAL C/3 AÑOS
HbA1c X X X X
Creatininemia X X X X
Perfil lipidico CT X X X X
TG X X X X
LDL-C X X X X
HDL-C X X X X
Insulinemia X X X X
AC_anti-
insulina X X X X
Albuminuria X
Creatininuria X
Exámen físico ECG 12 derivaciones X
completo RX TX X
Val .Oftalmologica X
Eco- Doppler arterial X
Neuropatía Biotensiómetro X
Reflejos rotuliano y aquíleo X

15. CONVENSIONAL VS. INTENSIVO.
Years from randomisation
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
20
40
60
80
100
proportionofpatients
diet alone
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
intensive
pharmacological
therapy
diet alone
additional non-intensive
pharmacological therapy
Intensive Policy
aim for < 6 mmol/L
Conventional Policy
accept < 15 mmol/L

16. RESULTADOS

17. ENDPOINT ANALIZADOS.
o Complicaciones relacionadas a la DM.
o Muertes vinculadas a la DM.
o Muertes no vinculadas a la DM.

18. COMPLICACIONES VINCULADAS A LA DM.
o 1401 pacientes de 3867 (36%).
o Apareció alguna de las complicaciones:
 muerte relacionada con DM.
 IAM no fatal, angor o IC.
 ACV no fatal.
 Amputación.
 Enfermedad renal.
 Hemorragia vítrea o fotocoagulación
retiniana.
 Extracción de cataráta o ceguera.

19. COMPLICACIONES VINCULADAS A LA DM.
0%
20%
40%
60%
0 3 6 9 12 15
%ofpatientswithanevent
Years from randomisation
Intensive (2729)
Conventional (1138)
Risk reduction 12%
(95% CI: 1% to 21%)
p=0.029

20. MUERTES VINCULADAS A LA DM.
o 414 de 3867 pacientes (11%).
o Fallecieron por:
 IAM fatal.
 ACV fatal.
 Enfermedad vascular periférica.
 Enfermedad renal.
 hipo o hiperglicemia.

21. MUERTES VINCULADAS A LA DM.
0%
10%
20%
30%
0 3 6 9 12 15
%ofpatientswithanevent
Years from randomisation
Intensive (2729)
Conventional (1138)
p=0.34

22. COMPLICACIONES MICROVASCULARES.
o 347 pacientes de 3687 (9%) desarrollaron
enfermedad renal, hemorragia vítrea o
necesitaron fotocoagulación.
o Pacientes asignados al tratamiento
intensivo tuvieron un significativo
descenso (25%) del riesgo de
complicaciones microvasculares
p=0.0099.

23. COMPLICACIONES MICROVASCULARES
p=0.0099
0%
10%
20%
30%
0 3 6 9 12 15
%ofpatientswithanevent
Years from randomisation
Intensive
Conventional
Risk reduction 25%
(95% CI: 7% to 40%)

24. o No hubo diferencias significativas entre los
grupos intensivos en las complicaciones
microvasculares o en la reducción del riesgo
de fotocoagulación.
COMPLICACIONES MICROVASCULARES

25. COMPLICACIONES MACROVASCULARES.
0%
10%
20%
30%
0 3 6 9 12 15
%ofpatientswithanevent
Years from randomisation
Intensive
Conventional
p=0.052
Risk reduction 16%
(95% CI: 0% to 29%)

26. o Reducción del riesgo de IAM no fue
significativo (p 0.052).
o PAS/PAD fue significativamente mayor
en tratados con clorpropramida contra
otras terapias a los 6 años se
seguimiento.
143/82 mmHg vs 138/80 (p<0.001)
COMPLICACIONES MACROVASCULARES.

27. COMPLICACIONES MACROVASCULARES.
70
75
80
85
135
140
145
150
0 2 4 6 8 10
mmHg
Years from randomisation
ChlorpropamideConventional Insulin Glibenclamide

28. o Nº pacientes que deben ser tratados
para que por lo menos uno este libre
de complicaciones vinculadas a
diabetes es de 19.6 (95% IC 10-500).
o Intervalo libre de complicaciones:
14 años en el grupo de tto intensivo
12.7 años en tto convencional p=0.029

29. HIPOGLUCEMIA.
Years from randomisation
Patients(%)
Adapted from: Lancet 1998;352:837–53
50
40
30
20
10
0
0 3 6 9 12
Any episodesMajor episodes
8
4
2
0
0 3 6 9 12
6
Conventional
Intensive

30. HIPOGLUCEMIA.
o Proporción de pacientes con
episodios de hipoglucemias fue mayor
en el grupo intensivo que en el
convencional.

31. HIPOGLICEMIAS.
o Los episodios mayores o menores de
hipoglucemia fueron mas frecuentes en
los pacientes tratados con insulina.
o Aumento del riesgo de hipoglucemias fue
menor que en el DCCT.

32. HIPOGLICEMIA.
o Los episodios de hipoglucemia fueron más
frecuentes en pacientes tratados con
clorpropamida o glibenclamida.
o Un paciente del grupo tratado con insulina murió
por hipoglucemia.

33. HIPOGLICEMIA.
o El número de hipoglucemias al año en los
primeros 10 años fue:
2.3 % insulina
0.6% glibenclamida
0.4% clorpropamida

34. Dashed lines indicate patients followed for 10 years
Solid lines indicate all patients assigned to regimenAdapted from: Lancet 1998;352:837–53
Years from randomisation
Intensive policy, median HbA1c 7.0%
MedianHbA1c(%)
Conventional policy, median HbA1c 7.9%
0
1512963
6
9
0
8
7
HEMOGLOBINA GLICOSILADA.

35. o A los 10 años la media de la HbA1c
fue significativamente < en el grupo
intensivo vs. convencional.
o 7% (6.2-8.5) vs 7.9% (6.9-8.8) p<0.0001.
HEMOGLOBINA GLICOSILADA.

36. HEMOGLOBINA GLICOSILADA.
o La media de HbA1c a los 10 años con:
CLORPROPAMIDA (6.7%)
GLIBENCLAMIDA (7.2%)
INSULINA (7.1%)
SIGNIFICATIVAMENTE MENOR QUE CON EL TRATAMIENTO
CONVENCIONAL.
7.9% p<0.0001.

37. GANANCIA DE PESO.Meanchangeinweight(kg)
10.0
Dashed lines indicate patients followed for 10 years
Solid lines indicate all patients assigned to regimenAdapted from: Lancet 1998;352:837–53
Years from randomisation
Conventional
Glibenclamide
Chlorpropamide
Insulin
0
0
2.5
3
5.0
6 9 12 15
7.5

38. GANANCIA DE PESO.
o Hubo aumento significativo del peso en el
grupo intensivo comparado con el
convencional.
o 3.1 Kg (IC 99%, 0.9-7) p<0.0001 a los 10 años.
o Pacientes con sulfonilureas ganaron más peso
que el grupo convencional.
o Pacientes con insulina ganaron más peso que
pacientes con sulfonilureas.

39. REQUERIMIENTOS INSULINA.
o La media en la dósis de insulina en
pacientes con tratamiento intensivo fue:
22U (14-34) a los 3 años.
28U (18-45) a los 6 años.
34U (20-50) a los 9 años.
36U (23-532) a los 12 años.

40. REQUERIMIENTOS INSULINA.
o Dósis media de insulina para pacientes
con:
o IMC <25Kg/m2: 16U (10-24) a los 3 años.
24U a los 12 años.
o IMC >35Kg/m2: 36U (23-50) a los 3 años.
60U a los 12 años.

41. REDUCCIÓN DEL RR CON TTO INTENSIVO.
Relativeriskreductionfor
intensivetreatment(%)
Any
diabetes
endpoint
M
icrovascular
endpoint
M
I
Cataract
extractionRetinopathy
(12
years)Album
inuria
(12
years)
0
10
20
30
*
** *
*
**Lancet 1998;352:837–53
* p < 0.05 ** p < 0.01

42. CONCLUSIONES

43. CONTROL INTENSIVO DE GLUCEMIA.
o 11% la media de HbA1c a los 10 años
las complicaciones en DMT2
(menor que en el DCCT que mostró reducción de 20%).
o Esta reducción del riesgo esta dada por la diferencia en
la HbA1c entre el grupo intensivo y el convencional
(0.9% UKPDS y 1.9% DCCT).

44. CONTROL INTENSIVO DE GLUCEMIA.
o Disminuye 25% de complicaciones
microvasculares.
o Disminución en la progresión de
enfermedad microvascular:
21% retinopatía UKPDS vs 63% DCCT.
34% albuminuria UKPDS vs 54% DCCT.

45. CONTROL INTENSIVO DE GLUCEMIA.
o La reducción de la albuminuria en el
tratamiento intensivo se acompañó
de menor riesgo de desarrollar
enfermedad renal.
o Este resultado es importante ya que
menos de 1% de pacientes UKPDS
desarrollaron insuficiencia renal.

46. CONTROL INTENSIVO DE GLUCEMIA.
o No hubo diferencias de complicaciones
microvasculares en los distintos grupos
del tratamiento intensivo.
o Por lo tanto el control glucémico
mas que la terapia fue el factor
principal.

47. CONTROL INTENSIVO DE GLUCEMIA.
o Pacientes asignados con clorpropamida
no tienen igual disminución de
progresión de retinopatía que con
glibenclamida o insulina.
o No hubo diferencia en la progresión de
albuminuria en ningún grupo de
tratamiento.

48. CONTROL INTENSIVO DE GLUCEMIA.
o LA ENFERMEDAD
MICROVASCULAR Y SU
PROGRESIÓN DISMINUYÓ CON EL
TRATAMIENTO INTENSIVO.

49. CONCLUSIONES.
o Evidencia inconclusa mostró reducción
16% p=0.052 de IAM (incluido evento
fatal y no fatal).
o Mortalidad relacionada con DM y
otras causas de mortalidad no
mostraron diferencia entre el grupo
intensivo y el convencional.

50. CONCLUSIONES.
o No hubo diferencias en las tasas de
IAM o muerte relacionada con DM en
grupo asignado con sulfonilureas o
insulina.
o La tasa de muerte súbita fue similar en
el grupo tratado con clorpropamida,
glibenclamida o insulina.

51. CONCLUSIONES.
o Datos de UKPDS no apoyan la
propuesta de efectos adversos
cardiovasculares de las sulfonilureas.
o No encontramos aumento significativo
de IAM en pacientes tratados con
insulina.

52. CONCLUSIONES.
o No hubo diferencias entre el grupo
intensivo y convencional con respecto a
enfermedad macrovascular subclínica
porque 10 años de seguimiento no son
suficientes.

53. CONCLUSIONES.
o No hubo evidencia que el tratamiento
intensivo con clorpropamida,
glibenclamida o insulina tuvieran
efectos adversos en la enfermedad
macrovascular.

54. o La mejora en PA y el control glucémico
reduce el riesgo de complicaciones de
la DM que causan tanto morbilidad
como mortalidad prematura.
o Siendo importante incrementar los
programas de screening para detección
precoz.

55. CONCLUSIONES.
o El riesgo de hipoglucemia y el aumento
de peso en el tratamiento con insulina
se percibe en los pacientes como
dificultad para lograr un mejor control.
o 50% de pacientes con DMT2 recién
diagnosticados tienen daño de
órgano blanco.

56. o Control intensivo de la glucemia con
una media de HbA1 de 7% durante los
primeros 10 años de diagnóstico
reduce las complicaciones
microvasculares pero no la mortalidad
relacionada con la DM o IAM.

57. LOS RESULTADOS SON VÁLIDOS?
o Los pacientes fueron randomizados?
SI.
o La randomización fue doble ciego?
NO.
o Los grupos estudiados son similares con
respecto a los factores pronósticos?
SI.

58. LOS RESULTADOS SON VÁLIDOS?
o Los factores pronósticos fueron mantenidos?
SI.
o El seguimiento fue completo? SI.
o Los pacientes analizados en los grupos fueron
randomizados? SI.
o El estudio fue parado? No.