vasopresoreseinotropicos-150630162915-lva1-app6892.pptx
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Uso de vasopresores en pediatria
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- 1. INOTRÓPICOS VASOPRESORES Farmacología Clínica Andrea Alexandra Suárez Saavedra Residente Medicina critica y cuidado intensivo Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica Universidad de La Sabana
- 2. CONCEPTOS Inotrópico • ↑contractilidad Vasopresor • ↑Tono vascular Flujo sanguíneo no es suficiente para satisfacer las necesidades metabólicas
- 3. Determinantes del gasto cardíaco CONTRACTILIDAD FRECUENCIA CARDÍACA PRECARGA PÓS-CARGA L/Min GASTO CARDÍACO (Ind Card=GC/m²) DO2 = [ (Hb x (1,34 x SaO2) + (0.03 x PaO2) ] x GC
- 4. BASES FISIOLOGICAS EXITACION CONTRACCION FUERZA Y FRECUENCIA DE CONTRACCION TONO VASCULAR
- 6. CONTRACCION EXITACION • POTENCIAL DE ACCION Heart 2003;89:371–376
- 7. Contracción • Acople excitación contracción Heart 2003;89:371–376 “Mecanismo de Frank & Starling”
- 9. Contracción Donald M. Cardiac excitation–contraction coupling. Nature 415, 198-205 (10 January 2002)
- 10. Contracción
- 11. Contracción
- 12. Contracción
- 13. Contracción Musculo liso Actina miosina No Troponina Calmodulina Actina se fija a los cuerpos densos Puentes cruzados ciclado lento ahorro de energía
- 18. RECEPTORES DE MEMBRANA ASOCIADOS A PROTEÍNA G
- 19. Receptores de membrana Β γ α Hidroliza el GTP – GDP Actúan por segundos mensajeros Proteína I, Q, S
- 20. PGs Estimula adenilto ciclasa Estimula fosfodiesterasa PGq Estimula fosfolipasa c AMP – AMPc PKA GMPc – GMP DG IP3
- 22. Receptores de membrana AMPc PKA Fosforilacion de proteínas Canales, receptores, proteínas señalización PI3 Receptor calcio RS Aumenta concentración de Ca Calcio calmodulina act proteínas Calcio y DAG Estimula PKC
- 26. Fisiología
- 34. Receptor dopaminergico • D1 = D5 = activación de la AC – AMPc PGs • D2 = D3 y D4 Inhibicion AC apertura canales de K PGi Receptores D2, 3, 4 D1- 5 Gi Gs AC AC AT P AMPc + -
- 35. Síntesis de catecolaminas Fenilalanina dieta Neurotransmiso res y hormonas Terminales nerviosas y células entero- cromafines Altera la afinidad por el receptor y el metabolismo Christopher B. Inotropes and Vasopressors Review of Physiology and Clinical Use in Cardiovascular Disease, Circulation.2008
- 36. Metabolismo de catecolaminas 100% de la producción 10-20% circulación 80-90% recaptados Absorción Captación Metabolismo 60% libre en plasma 40% proteínas o eritrocitos
- 37. Otras hormona endógenas Vasopresina V1 V2 V3 Gq Gs Gs PLC AC PIP2 IP3 DAG ATP AMPc + + + Cerebral Liberación ACTH V2 Vasodilatación dependiente de ON e integridad del endotelio
- 39. FARMACOLOGIA DE LOS VASOCONSTRICTORES E INOTROPICOS
- 40. CLASE III: Agentes que modulan el ciclo del calcio: - Liberación de IP3 - Sensibilizantes al Ca++ CLASE II: Agentes que afectan las bombas y canales de la membrana. CLASE I: Aumentan AMPc : - β adrenérgicos - Inhibidores de PDE3 CLASE IV: Agentes con múltiples mecanismos de acción CLASIFICACIÓN DE LOS INOTRÓPICOS «FELDMAN» Alvarez RJ, Feldman AM.: Positive inotropic agents in the treatment of heart failure. In Management of end- stage heart disease, New York,USA, 1998
- 41. CLASE III: - Levosimendam CLASE II: - Digoxina CLASE I: - Dobutamina - Milrrinone/Amrrinone CLASE IV: - Pimobendan - Vesnarinone Alvarez RJ, Feldman AM.: Positive inotropic agents in the treatment of heart failure. In Management of end- stage heart disease, New York,USA, 1998 CLASIFICACIÓN DE LOS INOTRÓPICOS «FELDMAN»
- 44. CATECOLAMINAS ENDOGENAS Estimula los diferentes tipos de receptores dependiente de dosis Adrenalina Norepinefrina Isoprenalina Dopamina FÁRMACOS BETA Y ALFA ADRENÉRGICOS
- 45. • Mala absorción oral • Metabolismo gastrointestinal y en el primer paso en el hígado • COMT y MAO • Adrenalina y la noradrenalina son captadas por la terminaciones nerviosas • Subcutánea • Isoprenalina > adrenalina > norepinefrina • Inhalatoria Isoprenalina y adrenalina Farmacocinética CATECOLAMINAS ENDOGENAS FÁRMACOS BETA Y ALFA ADRENÉRGICOS
- 46. Adrenalina Mecanismo de acción Efectos alfa-adrenérgicos fuertes, una disminución en la perfusión renal y PVR, y un efecto variable sobre BP, lo que resulta en la vasoconstricción sistémica y aumento de la permeabilidad vascular Beta1 Fuerte y efectos moderados beta2- adrenérgico, que resulta en la relajación del músculo liso bronquial Efecto de relajación secundaria en músculo liso de estómago, intestino, útero y vejiga urinaria
- 47. Adrenalina Inicio de acción: Intravenoso inmediato Intratraqueal 5-15 segundos Subcutáneo 5-15 min Inhalada 1-5 min Intramuscular variable Duración del efecto Intravenoso 10 min Intratraqueal: 15-25 min Subcutáneo 4-6 h Inhalada 1 hora Intramuscular 1-3 h
- 48. Adrenalina FARMACOCINETICA Absorción Inicio: 5-10 min (SC); 1 min (inhalación) Duración: 4 horas Metabolismo Metabolizado por MAO y COMT en neuronas adrenérgicos Metabolitos: Metadrenaline, conjugados de sulfato, hidroxi y derivados de ácido mandélico (inactivo) Eliminación Excreción: orina
- 49. Adrenalina Efecto β2 Dosis de 0,01 – 0,1 Ug/kg/min Efecto α1α2 Dosis 0,1Ug/k/min Piel, mucosa, esplácnica y renal, vasoconstricción venosa
- 50. Adrenalina Estimulante α y β Mayor sensibilidad por Beta frecuencia cardiaca velocidad de la conducción Fuerza de contracción pendiente de la despolarización en la fase 4 fase 0 y el periodo refractario
- 51. Norepinefrina • Dosis de 0,02 – 0.1 ug/K/min β1 yα • Vasoconstricción de la piel, asplácnica, renal arteriolas y vénulas • No produce vasodilatación α2 • Aumento de resistencia vascular periférica y PAS • Cardiaco es similar • Facilita metabolismo anaerobio • A dosis por debajo de 0.04 µg/kg/min predomina el efecto estimulante cardiaco • Duración del efecto 1 a 2 minutos
- 52. Norepinefrina Mecanismo de acción Beta1 y alfa-adrenérgicos efectos fuertes y efectos moderados beta2, que aumentan el gasto cardíaco y la frecuencia cardiaca, disminución de la perfusión renal y PVR, y causan efectos variables BP
- 53. Norepinefrina FARMACOCINETICA Absorción •Inicio: 1-2 min •Duración: 1-2 min (vasopresores) Metabolismo •Metabolizado por MAO y transferasa catecol-O-metiltransferasa (COMT) en la neurona adrenérgico •Los metabolitos: Normetanefrina, ácido vanililmandélico (inactivo) Eliminación Excreción: orina (84-96%)
- 54. Isoprenalina • Actividad β1 y β2 • En el sistema cardiovascular (0,01-0,1 μg/kg/min por vía intravenosa) se combina la estimulación cardíaca, que produce taquicardia y aumento de la contractilidad, con la vasodilatación de amplios territorios vasculares. • Dilatación bronquial
- 55. Fármacos beta y alfa adrenérgicos Eventos adversos Hiperactividad adrenérgica Hipertiroidismo aumenta la respuesta Taquicardia por efecto β Fenómenos necróticos locales Hemorragia cerebral Ansiedad, tensión, miedo, cefalea Halotano, éter y ciclopropano
- 56. Agonistas α • Fenilefrina, metaxamina, fenilpropanolamina, etilefrina y cirazolina • Vasoconstricción intensa • Bradicardia refleja • Se absorben por vía oral • Local • propilhexedrina, nafazolina, oximetazolina, tetrizolina, • xilometazolina, fenoxazolina, tramazolina y clorobutanol
- 57. Dopamina • Precursor de la noradrenalina • Activa los receptores dopaminergicos (α1, β1, D) • Liberación de noradrenalina en las terminales nerviosas • Semivida de 1- 3 min • Rápido metabolismo • Efecto dependiente de dosis
- 58. Dopamina Mecanismo de acción BAJS DOSIS estimula los receptores dopaminérgicos, principalmente la producción de la vasodilatación renal y mesentérica DOSIS MEDIA estimula tanto los receptores beta1-adrenérgicos y dopaminérgicos, produciendo la estimulación cardíaca y la vasodilatación renal GRANDES DOSIS estimula los receptores alfa-adrenérgicos
- 59. Dopamina Absorción • Inicio: 5 min (adultos) • Duración: <10 min Distribución • Vd: 1,8 a 2,45 L / kg Metabolismo • Metaboliza en el hígado, el riñón, y el plasma por la monoamino oxidasa y transferasa catecol-O-metil • Metabolitos: norepinefrina (activo), metabolitos inactivos Eliminación • Vida media: 2 min • Aclaramiento corporal total: 115 ml / kg / min • Excreción: orina (80%)
- 60. Reacción adversa • Nauseas, emesis • Cefalea, vértigo, insomnio, temblor • Taquiarritmias • Flebitis • Erupciones en piel, calambres, hipopotasemia • Hipertensión, taquiarritmia ventriculares • Aumento de las demandas de oxigeno • Aumentar la isquemia periférica • Antagonistas (metoclopramida, clorpromazina, haloperidol) facilitan la aparición de taquicardia e hipertensión
- 61. Agonistas β
- 63. Dobutamina • Amina simpaticomimético o Estimula los receptores β1 del corazón o Aumento de frecuencia cardiaca o Aumento de la contractilidad o Aumento de la relajación o Aumento de la disponibilidad y receptación de calcio o Aumento del consumo de oxigeno o Vida media de 2 minutos o Metabolismo renal
- 64. Dobutamina Estimula fuerte beta1 y beta2 efectos débiles / alfa, lo que resulta en aumento del gasto cardíaco, la presión arterial y la frecuencia cardíaca, así como disminución de la resistencia vascular periférica Mecanismo de acción
- 65. Dobutamina Absorción Inicio: 1-10 min Duración: 10 min Tiempo al pico efecto: ~ 15 min Distribución Vd: 0,2 L / kg Metabolismo Metabolizado en los tejidos y el hígado por transferasa catecol-O-metil Los metabolitos: dobutamina conjugado glucurónido, 3-0- metilado (inactivo)
- 66. Inconvenientes de la dobutamina y dopamina • Taquifilaxia por disminución de la densidad de receptores β1y alteración de los mecanismo de acople • Inhibición de su efecto con los bloqueantes beta • Aumentan la mortalidad
- 67. IPDIII [AMPc] intracelular Inodilatador contractilidad y VM cardíacos PTDVI presión capilar pulmonar resistencias vasculares periféricas Efecto aditivo dopamina y dobutamina
- 68. Milrinona. • Por vía intravenosa efecto inmediato • Máximo al cabo de 10 min y persiste durante • 0,5-2 h • Unión a proteínas 10-40% • Se biotransforma en el hígado 10-40% del fármaco aparece en orina • No debe mezclarse milrinona con furosemida o bumetanida (se forma un precipitado) • No diluirse en soluciones que contengan bicarbonato sódico
- 69. Inhibidores de la fosfodiesterasa • Eventos adversos o hipotensión, taquiarritmias, o Anorexia, vómitos, náuseas, dolor abdominal o Cefaleas, cansancio muscular, erupciones cutáneas, fiebre, prurito y o dolor en el punto de inyección o Aumenta la conducción a través del nodo AV y aumentar la FC ventricular en pacientes en FA • Contraindicada o insuficiencia hepática o renal, taquiarritmias cardíacas relativa en hipotensión arterial y estenosis aórtica.
- 72. Milrinona. Mecanismo de acción •Inhibidor de la fosfodiesterasa; inotrópico positivo con poco efecto cronotrópico;vasodilatador directo (disminuye tanto la precarga y poscarga)
- 73. Levosimendan Estimulador de calcio Inotrópico Sin aumento del AMPc Menor aumento de FC, Menor efecto sobre el mecanismo energético del corazón Se une a porción N- terminal de la troponina C en sístole Vasodilatador por disminución de la sensibilidad de los miofilamentos al Ca, y activación canales de potasio
- 77. Consideraciones
- 78. Estimulante de calcio • Se une al dominio N-terminal de la troponina C • Prolonga los cambios conformacionales • Acelérala formación de enlaces cruzados entre actina y miosina • Aumenta la fuerza contráctil • No incrementa el consumo de ATP ni de oxigeno • Efecto inotrópico se ve con beta bloqueador • Activa los canales de K sensibles ATP `produce vasodilatación • Aumenta la salida de calcio de la célula
- 80. Estimulante de calcio • Vía intravenosa efectos inmediatos • 98% se une a proteínas plasmáticas • Volumen de distribución de 0,19 L/kg • Biotransforma casi en su totalidad en el hígado semivida = 1 h • OR-1855 y OR-1896 semivida de 75-80 h que se eliminan por vía renal
- 81. Estimulante de calcio • Eventos adversos o Dolor en el punto de inyección, cefaleas, mareos, náuseas, vómitos o Hipotensión arterial, palpitaciones o Disminución de las concentraciones de hemoglobina e hipopotasemia • Precaución o Insuficiencia hepática o renal grave o Taquiarritmias ventriculares o estenosis subaórtica hipertrófica o Por incompatibilidad química, no se administrará a través del mismo catéter por el que se infunda heparina, furosemida, bumetanida, insulina, hidralazina o compuestos que contengan metabisulfito sódico
- 82. Bibliografia • Jesus Florez. Farmacologia humana. Quinta edicion. • Lasse A. Lehtonen,1 Saila Antila2 and Pertti J. Pharmacodynamics of Intravenous Inotropic Agents. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (3): 187-203 • Taka-aki Koshimizu, Akito Tanoue, Akira Hirasawa, Junji Yamauchi, Gozoh Tsujimot. Recent advances in a1-adrenoceptor pharmacology. Pharmacology & Therapeutics 98 (2003) 235–244 • Michael Grimm ⁎, Joan Heller Brown. β-Adrenergic receptor signaling in the heart: Role of CaMKII. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 48 (2010) 322–330 • Gregory A. Michelottia, David T. Priceb, Debra A. Schwinn. a1- Adrenergic receptor regulation: basic science and clinical implications. Pharmacology & Therapeutics 88 (2000) 281± 309 • Timothy J. Ellender, MDa,b,*, Joseph C. Skinner, MD. The Use of Vasopressors and Inotropes in the Emergency Medical Treatment of Shock. Emerg Med Clin N Am 26 (2008) 759–786
Notas del editor
- El uso de estos potentes agentes se limita en gran medida a los pacientes críticamente enfermos con profundo deterioro hemodinámico tales que el flujo sanguíneo del tejido no es suficiente para satisfacer los requisitos metabólicos. Los ejemplos incluyen los pacientes con insuficiencia cardíaca severa y choque séptico o cardiogénico, así como los pacientes sometidos a cirugía mayor y víctimas de trauma mayor.
- El gasto cardíaco es el volumen de sangre bombeada por el corazón cada minuto y está determinada por la fuerza y la frecuencia de la contracción ventricular
- . mecanismos intracelulares de catecolaminas y el inhibidor de la PDE (PDEI) modulación de chronotropy, dromotropy, lusitropy y inotropismo. Agentes inotrópicos prolongan el potencial de acción duración de la meseta, el aumento de [Ca 2 + ] i , la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico y por lo tanto, la contractilidad. Tramo miocitos también afecta a la sensibilidad myofilament a [Ca 2 + ] i ,
- La unidad estructural y funcional de las células musculares estriadas es el sarcómero, El análisis de la estructura y composición molecular del sarcómero (Fig 2), permite entender el mecanismo de contracción de las fibras musculares estriadas, basado en el deslizamiento de los miofilamentos gruesos sobre los miofilamentos finos. LA CELULA MUSCULAR ESTA FORMADA POR UNAS MIOFIBRILLAS QUE RECORREN LONGITUDINALMENTE RODEADAS POR UN RETICULO N¿ENDOPLASMICO ESPECIALIZADO RETICULO SARCOPLASMICO Y ATRAVEZADO PORLOS TUBULOS T TRANSVERSOS QUE SN INVAGINACINES DE SARCOLEMA O MEMPBRANA PLASMATICA ESTAS MIOFIBRILLAS O SARCOMEROS SON LA UNIDAD ESTRUCTURAL Y FONCUONAL DEL MUSCULO Y PRESENTA UNAS ESTRIACIONES O LINEAS QUE CORRESPONDEN A LOS DIFERENTES FILAMENTOS CONTRACTILES Y LA SUPERPOSICION O AUSCENCIA DE ELLOS.
- acoplamiento excitación-contracción. Este importante proceso usa el calcio como un segundo mensajero para convertir la despolarización eléctrica del sarcolema de miocitos en la contracción coordinada de aparato myofilament interna de la célula. La fase 1 rápida repolarización es debida a la activación de una corrriente de rápida activación e inactivación, la corriente transitoria (Ito). No todas las células cardíacas presentan esta corriente de K +; sólo aquellos tejidos en los que están presentes (p. ej. His-Purkinje y epicardio ventricular) generan PA con una fase 1 muy marcada. En las células auriculares también contribuye a la fase 1 la activación del componente ultrarrápido de la corriente rectificadora tardía IKur; sin embargo, esta corriente no está presente en el ventrículo. a fase 2 o de meseta representa un equilibrio entre: a) dos corrientes de entrada: una de Na+, a través de la pequeña fracción de canales que no se han inactivado completamente al final de la fase 0, lo que genera la corriente lenta de Na+ (INaL) y la de Ca2+ a través de canales tipo-L que genera la corriente ICa, y b) tres corrientes rectificadoras tardías de salida de K+ de activación ultrarrápida-IKur, rápida-IKs y lenta-IKs. La entrada de Ca2+ a través de la ICa dispara la contracción de la célula cardíaca. De hecho, esta entrada de Ca2+ estimula los receptores de rianodina localizados en la superficie del retículo sarcoplásmico (RyR2) y dispara la liberación del Ca2+ almacenado en esta organela. El Ca2+ liberado al citosol se une a la troponina C e inicia el proceso contráctil, uniendo la excitación eléctrica y la respuesta contráctil (acoplamiento electromecánico). Por otro lado, la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico inactiva el canal Ca2+, lo que previene una entrada excesiva de Ca2+ a la célula. Durante la fase 3, la repolarización se acelera debido a la inactivación de las corrientes de entrada de Na+ y Ca2+ y el consiguiente predominio de las corrientes repolarizantes de K+ activadas durante la fase 2. Al final de la fase 3 se activan otras tres corrientes de K+: a) la que presenta rectificación interna (IK1), que determina la fase final de la repolarización y el nivel del potencial de membrana (Em) durante la diástole o fase 4 y se corresponde con la diástole. En células musculares auriculares y ventriculares, que no son automáticas, esta fase es isoeléctrica y durante la misma se restituyen las concentraciones iónicas a ambos lados de la membrana gracias a la activación de: a) la ATPasa dependiente de Na+ /K+ (salida de 3Na+, entrada de 2K+) que participa en la fase 3 de repolarización y en el mantenimiento del potencial de reposo. b) E l intercambiador Na+ -Ca2+ (NCX1: 3Na+:1Ca2+). La dirección del movimiento de estos iones (hacia adentro o hacia afuera) depende del potencial de membrana y el gradienteiónico. Cuando el potencial de membrana es negativo (p.ej., durante las fases 3 y 4 del AP), el NCX1 transporta Ca2+ hacia fuera y facilita la entrada de Na + al interior celular, mientras que cuando la célula se despolariza (fases 0, 1 y 2 de la AP), el intercambiador funciona en la dirección opuesta (es decir, el Na+ sale de la célula y el Ca2+ entra en la célula). Es decir, que el NCX1 también contribuye a la entrada de Ca2+ durante la fase de meseta de la AP.
- Diagrama que muestra la relación temporal entre el potencial de acción cardiaco (azul), el intracelular de Ca 2+ transitorio (rojo), y la generación de la fuerza contráctil (verde). Este último se deriva de la fracción de acortamiento de la longitud de la célula de los miocitos durante el ciclo de contracción-relajación EL VOLUMEN SISTOLICO ES PROPORCIONAL AL VOL DE FIN DE DIASTOLE AMEDIDA QUE ENTRA SANGRE ADICIONALAL CORAZON SE CONTRAE CON MAS FUERZA . umento venosa aumenta el retorno ventricular (y por tanto de los miocitos) estiramiento en la diástole, lo que resulta en un aumento de la superposición de filamento y, por tanto, un aumento en el número de sitios de unión a calcio disponibles. Este mecanismo, que es la base de la ley de Starling del corazón, asegura cambios de salida ventricular en respuesta a los cambios de retorno venoso,
- Estos directamente inotrópico consecuencias que mejoran se equilibran con los efectos de una mayor lusitrópicas SR recaptación de calcio a través de SERCA (como resultado de la fosforilación de su fosfolamban proteína reguladora) Cuando los miocitos despolariza, Ca extracelular 2+ entra en la célula a través de la tensión de tipo L del canal de calcio dependiente (dihidropiridina sensible), un fenómeno representado por la fase 2 meseta del potencial de acción cardíaco. Este hacia adentro Ca 2+ actual es, en su propia, insuficiente para lograr el cambio conformacional requerido en la troponina es necesario para la contracción que se produzca. 2. e requiere calcio adicional y esto se obtiene de una piscina de calcio almacenado en el retículo sarcoplásmico (SR) de la célula. "la liberación de calcio inducida por calcio“ Este proceso, conocido como "la liberación de calcio inducida por calcio", 4 se produce a través de un canal iónico de membrana SR conocido como el receptor de rianodina cardíaco (RyR2) 3. Por el contrario, los resultados de relajación de los miocitos de cierre de RyR2 y la rápida eliminación de calcio citosólico, ya sea por la recaptación en el SR a través de la sarcoplásmico Ca 2+ bomba / ATPasa (SERCA), o por su flujo de salida fuera de la célula a través del sarcolema Na + / Ca 2+ intercambiador (NC
- Eliminacion de calcio Ca 2+ deben ser removidos del citosol a bajar [Ca 2 + ] i y permitir la relajación.Esto se consigue mediante varias rutas, la importancia cuantitativa de los cuales varía entre las especies (ref. 6 ; y la figura 2b. ). En los miocitos ventriculares de conejo, la SR Ca 2 + -ATPasa bomba elimina 70% del activador Ca 2+ , y Na + / Ca 2+ intercambio elimina 28%, dejando sólo alrededor de 1% cada uno para ser eliminado por el sarcolema Ca 2+ -ATPasa y mitocondrial de Ca 2+ uniporter (los dos últimos se conocen colectivamente como "los lentos sistemas ') 2. La actividad de la SR Ca 2 + -ATPasa es mayor en el ventrículo de rata que en conejo ventrículo (debido a una mayor concentración de moléculas de bombeo) 8, y Ca 2+ eliminación a través de Na + / Ca 2+ intercambio es menor, lo que resulta en un equilibrio del 92% para SR Ca 2+ -ATPasa, 7% de Na + / Ca 2+intercambio y 1% para los sistemas lentos ( Fig. 2b
- GRACIAS AL ATP PERMITE EL MOVIMIENTO DE LAS CABEZAS DE MIOSINA SOBRE LA ACTINA
- La contracción y relajación del músculo liso están reguladas por Ca2+ citosólico (sarcoplásmico). La noradrenalina de las terminaciones nerviosas y las endotelinas y prostaglandinas F2α de los receptores endoteliales activados en las células del músculo liso aumentan el trifosfato de inositol y el diacilglicerol resultando en la liberación de calcio desde las reservas intracelulares tales como el retículo sarcoplásmico y/ o la apertura de canales de calcio en la membrana celular del músculo liso que conduce a una afluencia de calcio desde el espacio extracelular. Esto provoca un aumento transitorio de Ca2+ citosólico libre desde un nivel de reposo de 120/ 270 a 500/700 nM (9). En el nivel elevado, el Ca2+ se une a la calmodulina y cambia la conformación de esta última para exponer los sitios de interacción con la cadena ligera de la miosina quinasa. La activación resultante cataliza la fosforilación de la cadena ligera de miosina y desencadena el ciclo de los puentes cruzados (cabezas) de miosina a lo largo de filamentos de actina y el desarrollo de la fuerza. Además la fosforilación de la cadena ligera también activa la miosina ATPasa, que hidroliza la ATP para proporcionar energía para la contracción muscular
- Citoquinas proteinas que regulan la actividad de celular interferon fnt
- Domino transmembrana extracelular y citosolico Alfa beta gamma Union a guanina gdp gtp 7 helices transmembrana
- Funcion de las catecolaminas
- Ademas regulado por un feed back hormonal la interccion de estos sitemas regulados por la activacion o de los diferentes receptores o comunicación intercelular d como resultado la armoniosa funcion del organismo.
- Van a responder a la accion de dos hormonas adrenalina y noradrenalina
- Función y distribución de los receptores dopaminérgicos. Hay cinco subtipos de receptores dopaminérgicos ( Alexander et al , 2011. ), clasificadas en dos grupos: D 1 -como (DR subtipos 1 y DR 5 ) y D 2 -como (subtipos DR 2 , DR 3 y DR 4 ). Considerando que la dopamina puede activar tanto dopaminérgica y adrenoceptores, el primero no se activan por otras catecolaminas endógenas Todos los subtipos de receptores dopaminérgicos han sido identificados en el riñón donde median la natriuresis y diuresis ( Bertorello y Aperia, 1990 ; Lokhandwala y Amenta, 1991 ). Receptores dopaminérgicos cardíaco (DR 1 y DR 4 ) muestran en su mayoría algún efecto inotrópico, aunque menos pronunciada que las respuestas β-adrenérgicos mediada ( Motomura et al ., 1978 ; Wang et al ., 1991 ; Wakita, 2007 ). Los receptores de dopamina también pueden ser identificados en la médula adrenal, ganglios autónomos, el endotelio, y el renal, mesentérico y la vasculatura esplénica, donde son tanto antes (D 2 ) y post-sináptica (D 1 y D 2 ) ( Missale et al ., 1998 ).D 1 receptores se encuentran en los medios de comunicación de los vasos sanguíneos y causa vasodilatación. Vascular D 2 activación del receptor puede causar vasodilatación o constricción, dependiendo de si medial o adventicia ( Zeng et al ., 2007 ). El efecto global de la activación dopaminérgica no selectivo, tal como lo que ocurre durante dopamina en dosis bajas de infusión, es reducir el tono vascular.
- gránulos cromafínicos de la médula adrenal Adrenalina, Noradrenalina y la dopamina Sustancias naturales HIDROXILOS EN POSICION ORTO ANILLO BENZENICO EL GRUPO METIL DE LA NORA TIEN MAS AFINIDAD POR EL RECEPTOR BETA Y LA DOPAMINA POR LA ASUCENCIA DE HIDROXILO POR LO CUAL NO TIENE EFECTO VASOCONSTRICTOR Grupo aromático o catecol y un etilamino Se requieren 4 enzimas No se expresan en todas la células excepto en las células cromafin Enzimas se producen en el ribosoma EL,BENCENO SE ENUMERA DE 1 6 DESDE EL CARBONO QUE TIENE UN RADICAL ADEMAS DE EL HIDROGENO SE UTILIZA ORTO PARA 1 Y 2 CONTIGUO MET INTERMEDIO Y PARA EN CONTRA Relaciones estructura-actividad de las catecolaminas. diferencias estructurales en las catecolaminas producen algunas diferencias en la afinidad del receptor y las tasas de metabolismo. La sustitución en el grupo amino de la cola de catecolaminas reduce la afinidad de los receptores α pero aumenta la afinidad β-receptor ( Henkel et al ., 1981 ; Lüllman et al ., 2000 ). Además, β 2 afinidad se incrementa por el tamaño del sustituyente. La posición de los grupos hidroxilo en el núcleo aromático también altera la afinidad de los receptores adrenérgicos como lo hace la sustitución de hidroxilo en la cola de catecolaminas. Estos últimos grupos son clave en la determinación de β 2 de afinidad.Por ejemplo, la dopamina y dobutamina carecen de grupos de cadena lateral de β-OH y demuestran baja afinidad y actividad intrínseca en β2 adrenoceptores a pesar de sustituciones de grupos amino ( Mukherjee et al ., 1976 ; Lüllman et al ., 2000 ). Metabolismo por la COMT se ve afectada por la posición de los grupos hidroxilo aromáticos. Resistencia a la MAO es conferida por sustitución de grupos metilo en la cola amino con grupos más grandes o la introducción de residuos alquilo pequeños ( Lüllman et al ., 2000 ). La alquilación del grupo amino primario disminuye la afinidad para la captación-1 ( Graefe y Bönisch, 1988 ). Aunque la estructura de catecolamina puede determinar el grado de activación de los receptores adrenérgicos, los agonistas en los subtipos de receptores adrenérgicos específicos todavía pueden generar diferentes concentraciones de segundos mensajeros tales como AMPc, a causa de acoplamiento G-proteína no selectivo ( Xiao et al., 2003 ). Interacciones fármaco-receptor también son influenciados por los polimorfismos de los genes de los receptores adrenérgico
- Sólo el 10-20% de la noradrenalina liberada neuronalmente alcanza la circulación ( Esler et al ., 1990 ). El resto se devuelve rápidamente a la neurona por absorción-1 pre-sináptica o a las estructuras perineuronales por absorción-2 transportadores Noradrenalina reabsorbido se recicla en su mayoría, pero algunos se metaboliza por MAO El sesenta por ciento de la adrenalina y la noradrenalina circulante permanece libre en el plasma. El resto está unido covalentemente a cualquiera de las proteínas plasmáticas (11%) o a la hemoglobina en los eritrocitos - Hay un decaimiento bifásica los niveles de catecolaminas en plasma, la primera fase que dura alrededor de 5 min (captación-2), y el segundo se producen más de un mes (plasma proteína decaimiento) - El metabolismo de las catecolaminas se produce lentamente en los eritrocitos, que también actúan como una agrupación de almacenamiento ( Azoui et al ., 1996 ).Captación-1 y 2 representan el 25% del aclaramiento adrenalina de plasma ( Clutter et al ., 1980 ). Circulantes de adrenalina y noradrenalina es posteriormente metabolizado, principalmente por la COMT ( Kopin, 1985 ). Liquidación de catecolaminas se produce principalmente en el hígado y los pulmones, y se aumenta por mecanismos β-adrenérgicos mediada ( Clutter et al ., 1980 ). Los riñones excretan catecolaminas casi en su totalidad sin cambios. Hay también una cierta absorción periférica de catecolaminas, más notablemente en las células del músculo liso vascular y el corazón ( Eisenhofer, 2001 ). El destino de la dopamina periféricamente liberado es similar a la de noradrenalina y adrenalina.
- La función vascular lisa canal catiónico muscular y la maquinaria contráctil se ven afectados de manera que vasorrelajación se opone. V 1 y α 1 -adrenérgicos diafonía, una mejora de la disfunción autonómica, un aumento de otros vasoconstrictores endógenos y un efecto potencial en tanto NO y la producción de glucocorticoides también pueden contribuir a la restauración parcial de la reactividad vascular a las catecolaminas y la reversión de la vasodilatación ( Barrett et al ., 2007 ). Los detalles de estos mecanismos están más allá del alcance de este artículo y se pueden encontrar en otro lugar ( Barrett et al ., 2007 ). Investigación en otros compuestos que afectan a los sistemas de los receptores de vasopresina en la sepsis se encuentra actualmente en curso ( Rehberg et al ., 2011 ).
- La vasopresina. En salud, la vasopresina se libera desde la hipófisis posterior en respuesta a osmóticos, quimiorreceptoras y barorreceptores estímulos. En los seres humanos y la mayoría de otros mamíferos, uno de los nueve aminoácidos que constituyen la vasopresina es arginina, aunque en algunas especies, esta es lisina. Actos de vasopresina en el músculo liso vascular V 1 y los receptores de oxitocina (tanto G q / PLC acoplado), causando la vasoconstricción. La vasopresina también puede activar el músculo vascular liso V 2receptores (G s ciclasa / ciclasa / cAMP acoplados) resulta en vasodilatación. Endotelial V 1 , V 2 y oxitocina resultados de activación del receptor en la vasodilatación dependiente de NO. La importancia de la V vasculares 2 receptores de oxitocina y es inestable sin embargo. En general, la vasopresina estimulación tiende a causar constricción, pero la respuesta exacta depende de la ubicación precisa del receptor y la concentración de vasopresina en los alrededores. La vasopresina modula la función autonómica través de la activación de tronco cerebral V1 receptores y puede modular el estado endocrino, ya que estimula las hormonas adrenocorticotrópicas liberan a través de V 3 receptores (Barrett et al ., 2007 ). Vasopresina arginina administrada exógenamente (AVP) y la vasopresina lisina difieren. Vasopresina Tri-glicil o terlipresina, es un profármaco lentamente degradados por el hígado y los riñones y endo exopeptidasas de lisina vasopresina, que confiere una duración significativamente más larga de la acción después de un bolo iv de AVP. La terlipresina tiene una mayor selectividad para V vasculares 1a receptores pero menos selectividad para renal tubular V 2 receptores que AVP ( Bernadich et al ., 1998 ). La terlipresina puede resultar en la vasoconstricción pulmonar ( Lange et al ., 2007 ) y afectar a los sistemas de coagulación ( Morelli et al ., 2009 ), aunque AVP no lo hace. La función vascular lisa canal catiónico muscular y la maquinaria contráctil se ven afectados de manera que vasorrelajación se opone. V 1 y α 1 -adrenérgicos diafonía, una mejora de la disfunción autonómica, un aumento de otros vasoconstrictores endógenos y un efecto potencial en tanto NO y la producción de glucocorticoides también pueden contribuir a la restauración parcial de la reactividad vascular a las catecolaminas y la reversión de la vasodilatación ( Barrett et al ., 2007 ). Los detalles de estos mecanismos están más allá del alcance de este artículo y se pueden encontrar en otro lugar ( Barrett et al ., 2007 ). Investigación en otros compuestos que afectan a los sistemas de los receptores de vasopresina en la sepsis se encuentra actualmente en curso ( Rehberg et al ., 2011 ).
- Adrenalina. adrenalina (también conocida como epinefrina) es un agonista potente en todos los adrenoceptores resultantes en profundos aumentos en el gasto cardíaco y el ritmo cardíaco, la presión arterial media, y el flujo sanguíneo coronario. En dosis bajas, estiramiento pasivo de los vasos pulmonares acomoda aumentos en el gasto cardiaco, pero a medida que la concentración plasmática de los aumentos de adrenalina, con el tiempo aumentar la resistencia vascular pulmonar y, por tanto, la poscarga del ventrículo derecho ( Aviado y Schmidt, 1957 ). Además de los efectos cardiovasculares brutos, demanda miocárdica de oxígeno se eleva debido al aumento de la frecuencia cardíaca y trabajo sistólico. El consumo de oxígeno esplácnica y aumentar el flujo de sangre hepatosplanchnic en asociación con un aumento de la carga de trabajo metabólica hepática ( Bearn et al ., 1951 ). Efectos metabólicos incluyen concentraciones de glucosa en plasma y de lactato aumentaron ( Bearn et al , 1951. ; Clutter et al ., 1980 ; Galster et al ., 1981 ). El aumento de lactato es de importancia clínica como lactato se utiliza en la enfermedad crítica como un marcador de hipoperfusión tisular. Sin embargo, el aumento en el lactato en suero inducida por las catecolaminas exógenas no parece estar asociado con daño.
- Noradrenalina. noradrenalina (también conocido como norepinefrina) es un inotropo y un vasopresor ( Levick, 2003 ). La noradrenalina se describe a menudo incorrectamente como un vasopresor pura debido a su agonismo α-adrenérgicos y débil β 2 -adrenérgicos agonismo (Alexander et al ., 2011 ). Efectos Sin embargo, la noradrenalina ha descrito claramente en la contractilidad en la enfermedad crítica ( Jhanjiet al ., 2009b ). Los efectos de la noradrenalina en los vasos pulmonares son similares a los de la adrenalina ( Aviado y Schmidt, 1957 ).Debido a la escasez relativa de los receptores adrenérgicos vasculares cerebrales, altas dosis de noradrenalina pueden utilizarse con seguridad para mantener la presión de perfusión cerebral sin comprometer significativamente el flujo en esta circulación. Del mismo modo la circulación coronaria está protegido en cierta medida de los efectos vasoconstrictores de la noradrenalina ( Guimaraes y Moura, 2001 ). Sin embargo, la noradrenalina hace pulmonar disminución, cutánea, el flujo sanguíneo renal y esplácnica ( Bearn et al , 1951. ; Hoffbrand y Forsyth, 1973 ). Noradrenalina no parece causar un aumento en lactato en suero, posiblemente como este es un β 2 mediada por efecto (Day et al ., 1996 ). En comparación con la adrenalina, los aumentos en la glucosa en plasma son relativamente modestas y coinciden con un efecto neutro sobre el consumo de oxígeno esplácnico en la salud ( Bearn et al ., 1951 ).
- La vasopresina. En salud, la vasopresina se libera desde la hipófisis posterior en respuesta a osmóticos, quimiorreceptoras y barorreceptores estímulos. En los seres humanos y la mayoría de otros mamíferos, uno de los nueve aminoácidos que constituyen la vasopresina es arginina, aunque en algunas especies, esta es lisina. Actos de vasopresina en el músculo liso vascular V 1 y los receptores de oxitocina (tanto G q / PLC acoplado), causando la vasoconstricción. La vasopresina también puede activar el músculo vascular liso V 2receptores (G s ciclasa / ciclasa / cAMP acoplados) resulta en vasodilatación. Endotelial V 1 , V 2 y oxitocina resultados de activación del receptor en la vasodilatación dependiente de NO. La importancia de la V vasculares 2 receptores de oxitocina y es inestable sin embargo. En general, la vasopresina estimulación tiende a causar constricción, pero la respuesta exacta depende de la ubicación precisa del receptor y la concentración de vasopresina en los alrededores. La vasopresina modula la función autonómica través de la activación de tronco cerebral V1 receptores y puede modular el estado endocrino, ya que estimula las hormonas adrenocorticotrópicas liberan a través de V 3 receptores (Barrett et al ., 2007 ). Vasopresina arginina administrada exógenamente (AVP) y la vasopresina lisina difieren. Vasopresina Tri-glicil o terlipresina, es un profármaco lentamente degradados por el hígado y los riñones y endo exopeptidasas de lisina vasopresina, que confiere una duración significativamente más larga de la acción después de un bolo iv de AVP. La terlipresina tiene una mayor selectividad para V vasculares 1a receptores pero menos selectividad para renal tubular V 2 receptores que AVP ( Bernadich et al ., 1998 ). La terlipresina puede resultar en la vasoconstricción pulmonar ( Lange et al ., 2007 ) y afectar a los sistemas de coagulación ( Morelli et al ., 2009 ), aunque AVP no lo hace.
- La dopamina. La dopamina actúa sobre ambos dopaminérgicos y los receptores adrenérgicos, dando un perfil de respuesta cardiovascular complejo. A dosis bajas (hasta 5 g · kg · min -1 ), los receptores dopaminérgicos se activan principalmente causando una disminución en la resistencia vascular y leve aumento en el gasto cardíaco. A dosis de 5 a 15 mg · kg · min -1 , efectos β-adrenérgicos conduce a aumentos en el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca ( Sasada y Smith, 2003 ). Más allá de esto, los efectos de α-adrenoceptores predominan, provocando un aumento de la resistencia vascular en la medida en que el gasto cardíaco puede disminuir. En dosis bajas, aumenta la dopamina renal ( Mousdale et al ., 1988 ; Olsen et al ., 1993 ) y esplácnica ( Sato et al ., 1987 ) el flujo de sangre. La dopamina provoca un modesto aumento en la tasa metabólica, pero sin hiperlactacidemia ( Ensinger et al ., 1993; 1995 ). Efectos Neurohumoural de la activación dopaminérgica en la enfermedad crítica incluyen una supresión de la prolactina, la tiroides y la secreción de la hormona del crecimiento, mientras que la síntesis de glucocorticoides aumenta ( Van den Berghe y de Zegher, 1996 ; Bailey y Burchett, 1997 ); estos efectos pueden explicar importantes efectos inmunes de dopamina en pacientes sépticos ( Beck et al ., 2004 ).
- Fenilefrina. fenilefrina es un selectivo α 1 adrenérgicos agonistas causan predominantemente efectos proximales arteriales (vasoconstricción) con preservación de las arteriolas terminales ( Morelli et al ., 2008 ). Fenilefrina reduce calibre del vaso pulmonar debido a una combinación de la vasoconstricción pulmonar y también pasivamente si se produce una caída en el gasto cardíaco ( Aviado y Schmidt, 1957 ). A bradicardia refleja a menudo se puede ver con la administración si el gasto cardíaco se ve afectada o no. Agonistas α-adrenérgicos potentes y selectivos disminuyen el flujo sanguíneo renal y esplácnica ( Hoffbrand y Forsyth, 1973 ), lo que puede dar motivo de preocupación cuando se utiliza para aumentar la presión arterial en los pacientes críticos. La efedrina. La efedrina es un simpaticomimético directa- y indirecta actuando mixta. Se recogió (U1) en los terminales nerviosos y desplaza la noradrenalina de las vesículas y terminales nerviosas para causar efectos α-adrenérgicos. El problema de la taquifilaxia puede ocurrir con el uso prolongado de la droga debido al agotamiento de la noradrenalina ( Moss y Renz, 2000 ). La efedrina también exhibe actividad β-adrenérgico directa leve ( Kobayashi et al ., 2003 ) con incrementos en el gasto cardíaco de hasta 20% debido a los aumentos en la frecuencia cardíaca y accidente cerebrovascular volumen ( Cohn, 1965 ). El consumo de oxígeno del miocardio se incrementa en común con todas las catecolaminas y simpaticomiméticos. Otros efectos incluyen la broncodilatación, la estimulación respiratoria, midriasis y tocólisis ( Sasada y Smith, 2003 ). Los estudios en perros sugieren una disminución en la resistencia vascular pulmonar con un aumento asociado en el flujo de sangre pulmonar ( Aviado y Schmidt, 1957 ). MAO y COMT confiere resistencia a una vida media más larga, y la droga se excreta principalmente inalterada en la orina (Sasada, 2003).
- El levosimendán es un sensibilizador de calcio myofilament y una novela inotrópico que aumenta la contractilidad sin incrementar los niveles de cAMP apreciable a dosis clínicamente recomendadas. A diferencia de otros fármacos inotrópicos, levosimendan no ejerce su acción a través de aumentos potencialmente dañinos en intracelulares de Ca 2+ . Esto puede explicar por qué este agente no poner en peligro la relajación diastólica y el ritmo cardíaco, y tiene menos efectos nocivos sobre la energética del miocardio ( Toller y Stranz, 2006 ; Tavares et al ., 2008 ). El levosimendán se une a la N-terminal de la troponina C con alta afinidad, pero en [Ca 2 + ] i, , que son sólo alcanzó en sístole, la prolongación de la interacción de miosina y actina filamentos a través de la inhibición de la troponina I. Esto contrasta con otro filamento sensibilizadores que permanecen atados en Ca 2 + concentraciones, que se producen en la diástole, por lo tanto, alterar la relajación diastólica y la distensibilidad ventricular ( Toller y Stranz, 2006 ; Tavares et al ., 2008 ). El levosimendán tiene acciones inhibidoras de la PDE III, pero estos no se cree que son clínicamente significativa ( Toller y Stranz, 2006 ). Es importante destacar que, el metabolito levosimendan OR-1896 tiene acciones de calcio-sensibilizante similares a la molécula parental, manteniendo el efecto inotrópico de levosimendan una vez una infusión se detiene ( Toller y Stranz, 2006 ). Los efectos cardiovasculares de levosimendan incluyen el aumento de la frecuencia cardíaca cuando se utilizan altas dosis de carga e infusiones, posiblemente a través de vías barorreceptores mediada. En el tejido vascular, actos levosimendan como un vasodilatador por la disminución de la sensibilidad de los miofilamentos al Ca 2+ y de activación de K + canales.Esto resulta en la hiperpolarización, disminución de Ca 2 + entrada y la vasodilatación ( Toller y Stranz, 2006 ; Petersen y Felker, 2008 ). El levosimendán se utiliza generalmente durante 24 horas debido a la O-1896 acumulación, que tiene una vida media terminal de 96 h