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REGLAMENTO DE BUENAS PRACTICAS DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

NORMA: Acuerdo Ministerial 4640 STATUS: Vigente
PUBLICADO: Registro Oficial 486 FECHA: 19 de Julio de 1994

EL MINISTRO DE SALUD PUBLICA

CONSIDERANDO:

Que el artículo 96 del Código de la Salud dispone que el Estado fomentará y
promoverá la salud individual y colectiva para lo cual se requiere disponer de
medicamentos de óptima calidad;

Que es necesario que la industria farmacéutica elabore medicamentos, sujetándose
a normas de Buenas Prácticas de Manufactura, las que facilitarán el control y la
garantía de la calidad de las mismas; dando seguridad y confiabilidad para su uso,
administración, expendio y dispensación al paciente y a los profesionales de la
salud; y,

En uso de las atribuciones que le concede el Art. 63 del Código de la Salud.

Acuerda:

REGLAMENTO DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA (B.P.M.)
PARA LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

TITULO I
DE LA ORGANIZACION, DEL PERSONAL, SU
ADIESTRAMIENTO, SALUD E HIGIENE

CAPITULO I
DE LA ORGANIZACION

Art. 1.- Toda empresa farmacéutica debe disponer de una organización
mediante la cual se asigna y determina al personal obligaciones con el fin de, a
partir de un trabajo coordinado, obtener el rendimiento programado en términos de
calidad, seguridad y cantidad.

Los elementos básicos de la organización son:

a) Autoridad y Dirección;
b) División de responsabilidades;
c) Delegación de atribuciones y responsabilidades de la autoridad;
d) Establecimientos de la inter - relación entre las varias funciones incorporadas.
e) Coordinación de los elementos y estamentos de la organización.

Art. 2.- El proceso total debe basarse en planes de organización, seguros,
fijando los objetivos de la empresa, unificando metas, con el firme propósito de
cumplirlos. Se debe estudiar el tipo de trabajo a realizar y una vez identificados,
agruparlos en elementos lógicamente relacionados.

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La relación entre las funciones de cada uno de los miembros de la organización,
debe ser bien conocida y puntualizada, para promover un trabajo colectivo eficiente.

Art. 3.- De conformidad con los respectivos estatutos constitutivos, el
Laboratorio o empresa farmacéutica deberá tener un representante legal en la
persona del Director, Gerente o Presidente de la misma.

La coordinación entre elementos de la organización hace posible el buen
funcionamiento de la misma.

Art. 4.- Toda empresa farmacéutica tendrá una organización propia,
demostrada a través de organigramas generales, donde se contemple la estructura
jerárquica de la misma y, de organigramas específicos para los Departamentos de
Control y Garantía de la Calidad y el de Producción, con la distribución adecuada
correspondiente a las necesidades propias de cada empresa. Dichos organigramas
estarán actualizados, con fecha vigente y firmado (s) por la (s) persona (s)
responsable (s).

Art. 5.- En el plano industrial técnico deben organizarse los laboratorios
industriales Químicos - Farmacéuticos en la siguiente forma:

1. Dirección Técnica;
2. Departamento de Investigación y Desarrollo;
3. Departamento de Planeamiento e Inventario;
4. Departamento de Producción;
5. Departamento de Control y Garantía de la Calidad; y,
6. Departamento de Mantenimiento.

De acuerdo con la capacidad física instalada de los Laboratorios o empresas
farmacéuticas, los departamentos mencionados anteriormente podrán incluírse o
agruparse.

Art. 6.- La Dirección Técnica tendrá a su cargo el gobierno y coordinación de
todas las actividades industriales y de control de la empresa y estará a cargo de un
profesional Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico.

Art. 7.- El Departamento de Investigación y Desarrollo, se encargará del
estudio de la formulación para mejorar o actualizar las fórmulas existentes y/o
investigar o crear nuevas fórmulas.

Art. 8.- El Departamento de Planeamiento e Inventario, se encargará de
planificar la producción, hacer inventarios de productos terminados y de materias
primas, así como de las operaciones de flujo de proceso y de adquisiciones.

Art. 9.- El Departamento de Producción, es el encargado de la ejecución de
todas las órdenes de procesamiento en las diferentes secciones de Producción.
Estará a cargo de un profesional Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico.

Art. 10.- Departamento de Control y Garantía de la Calidad, es el que tiene a
su cargo el Control de Calidad de la materia prima, de los productos en proceso,
material de envase y empaque, para garantizar la identidad, pureza, eficacia e
inocuidad aceptable de los productos elaborados. Estará a cargo de un profesional
Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico.

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El Jefe de Control y Garantía de la Calidad, es el responsable ante la Dirección
Técnica del funcionamiento del Departamento y de su coordinación con otros niveles
de la planta industrial. Comparte responsabilidades con el Director Técnico ante las
autoridades competentes por la calidad de los productos.

Art. 11.- El Departamento de Mantenimiento, se encarga del mantenimiento,
reparación, limpieza de la maquinaria, equipos y áreas de la planta industrial.

CAPITULO II
DEL PERSONAL

Art. 12.- Todo el personal debe conocer a perfección su trabajo y estar
compenetrados de la responsabilidad que les cabe en su función de participar
directa o indirectamente en la fabricación de un producto.

Art. 13.- El Código de la Salud en su artículo 160 y el Reglamento de Control
y Funcionamiento de Establecimientos Farmacéuticos en el inciso 2do. del artículo
41, exigen la presencia del Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico
responsable del laboratorio farmacéutico.

Art. 14.- El Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico responsable
debe velar por la aplicación de las normas vigentes de interés en salud pública, en
lo que respecta a la fabricación, acondicionamiento, almacenamiento, control y
distribución de los medicamentos, es decir, vigilar el cumplimiento del presente
Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura.

En caso de ausencia o impedimento del Químico Farmacéutico o Bioquímico
Farmacéutico, su reemplazo deberá efectuarse, de acuerdo a lo establecido en el
Reglamento de Control de Funcionamiento de Establecimientos Farmacéuticos. El
reemplazo se efectuará designando a alguno de los Químicos Farmacéuticos o
Bioquímicos Farmacéuticos que trabajan en la empresa.

Art. 15.- En toda empresa farmacéutica, además del Químico Farmacéutico o
Bioquímico Farmacéutico responsable, deberán existir como mínimo los
responsables técnicos de las áreas de Producción y de Control de Calidad. Estos
cargos serán de la exclusiva competencia de profesionales Químicos Farmacéuticos
o Bioquímicos Farmacéuticos, con título ecuatoriano y contrato a tiempo completo,
no dependientes entre si uno de otro en cuanto a sus obligaciones, siendo
responsables del logro de la calidad y con suficiente autoridad e idoneidad para
desempeñar sus funciones.

Art. 16.- El responsable de Control de Calidad, será independiente en su
esfera de competencia técnica y, sus funciones entre otras, son las siguientes:

a) Aceptación o rechazo de las materias primas y material de envase y
empaque;
b) Aceptación o rechazo de los lotes de productos en proceso y terminados;
c) Control de la estabilidad de los medicamentos;
d) Analizar y determinar los criterios de aceptación o rechazo para los productos
devueltos;
e) Asegurar la realización de validaciones apropiadas para los procedimientos
analíticos y control de equipo; y,

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f) Asegurar que los procesos sean validados y que se realice la calibración de los
equipos de control, datos que deben ser registrados y disponibles.

Art. 17.- El Responsable de la Producción tendrá las siguientes obligaciones:

a) Organizar y supervisar el buen funcionamiento de las áreas de fabricación.
b) Asegurar la elaboración de los productos bajo Normas de Buenas Prácticas de
Manufactura.
c) Asegurar que los Registros de Producción sean evaluados y firmados por las
personas responsables antes de su envío al Departamento de Control y Garantía de
la Calidad.

Art. 18.- Dentro de la organización de la empresa, deberá existir además, un
personal en número suficiente, calificado y entrenado de acuerdo al organigrama
establecido:

De acuerdo a los organigramas, deberá existir la descripción de los cargos del
personal de la empresa donde se indique las atribuciones y responsabilidades de
cada uno, de acuerdo al cargo que desempeñan.

Los cargos deberán ser ocupados por personal que demuestre poseer la
calificación necesaria y la práctica suficiente que le permita orientar las operaciones
encomendadas y formular juicios sobre los problemas presentados.

CAPITULO III
DEL ADIESTRAMIENTO Y ACTUALIZACION DEL PERSONAL

Art. 19.- Toda empresa farmacéutica debe implementar un plan de formación
del personal en base a Buenas Prácticas de Manufactura, a fin de asegurar su
adaptación a las tareas que va a desempeñar y verificar que cada uno de ellos haya
recibido la formación que le permita alcanzar la competencia correspondiente al
puesto que ocupa.

Art. 20.- El adiestramiento del personal nuevo que ingrese a la planta,
corresponderá a los responsables técnicos de cada departamento y deberá ser
específico de acuerdo al área de trabajo donde vayan a laborar. Se realizará
mediante programas escritos y aprobados por los encargados de cada
Departamento.

Art. 21.- Deberán existir programas de entrenamiento específicos, que
incluyan normas, procedimientos y precauciones a tomar, para el personal que
labore dentro de las áreas de producción de líquidos, sólidos, semisólidos y en
especial en las áreas asépticas, de antibióticos y productos biológicos. Dichas
normas deben contener:

a) Denominación de las áreas;
b) Tipo de uniformes y accesorios a usar en las áreas;
c) Comportamiento en cada tipo de área; y,
d) Precauciones a tomar para evitar contaminaciones.

Art. 22.- Las normas y programas a que se refiere el artículo anterior
incluyen también al personal de mantenimiento.

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Art. 23.- El personal obrero contratado deberá saber leer y escribir.

Art. 24.- El entrenamiento se realizará a partir de la incorporación del
personal, revisando periódicamente la efectividad del mismo y verificando su
cumplimiento.

Art. 25.- Deberán existir programas de actualización a todos los niveles para
el personal de planta, a objeto de facilitar la obtención de mayores conocimientos
que les permita ampliar y facilitar sus labores.

CAPITULO IV
DE LOS CERTIFICADOS Y CONTROLES MEDICOS

Art. 26.- Todo el personal, antes de entrar a la empresa, debe tener vigente
el certificado de salud, expedido por la autoridad de salud, para asegurar que no es
portador de alguna afección contagiosa que pueda alterar la calidad de los
medicamentos. Este certificado deberá renovarse cada año.

Art. 27.- El personal que trabaja en Areas de Producción deberá someterse, a
controles médicos generales: examen del tórax, hematología completa, heces, orina
y otros que la autoridad de salud considere necesario. El que trabaja en áreas
asépticas, de antibióticos y de productos biológicos, se someterá a controles
médicos específicos, de acuerdo al área de trabajo y al tipo de producto a elaborar.
Estos controles se harán una vez al año, por cuenta de la empresa farmacéutica e
independientemente del certificado de salud.

Art. 28.- Algunas afecciones temporales de la piel pueden impedir
provisionalmente la participación del personal en las Areas de Producción. En
consecuencia, el responsable del Departamento, tomará las medidas necesarias
para el aislamiento temporal del afectado de su área de trabajo, ya que su
permanencia agravaría su estado o podría dar origen a la contaminación del área.

Art. 29.- El personal deberá reportar cualquier enfermedad infectocontagiosa
o lesiones en la piel.

CAPITULO V
DE LA HIGIENE

Art. 30.- A fin de garantizar la seguridad del producto, del personal y la del
consumidor, el personal que trabaja en una empresa farmacéutica debe cumplir con
normas escritas de limpieza e higiene.

Art. 31.- Al personal de planta deberá proveérsele de uniformes adecuados a
las operaciones a realizar a fin de protegerlo de la contaminación con los productos
o insumos que manipulan y además preservar el producto de la contaminación
proveniente de la ropa de calle.

Los uniformes deberán ser cambiados y lavados para los siguientes elementos:
pantalones, chaquetas, batas, zapatos, gorros, anteojos, mascarilla, guantes,
tapabocas, cascos de seguridad, según el caso.

Los uniformes deberán ser cambiados y lavados para mantener su condición
higiénica, de acuerdo al área y producto para el que se los utiliza.

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Art. 32.- El personal de producción no deberá salir fuera de las áreas de la
planta con el uniforme de trabajo, ni circular entre las diversas áreas donde se
procesan productos no compatibles.

Deberán darse las facilidades para el lavado de las manos de todo el personal
que labora en las áreas de producción.

El personal que labora con productos de alto riesgo deberá bañarse con agua y
jabón después de terminada la jornada de trabajo.

Art. 33.- El personal deberá acatar las normas establecidas que señalan la
prohibición de fumar y el ingreso y consumo de alimentos y bebidas en las áreas de
producción y zonas adyacentes, donde puedan generar influencias negativas que
afecten la calidad de los productos.

Art. 34.- El personal no deberá portar adornos, maquillaje excesivo, así como
barba o bigotes al descubierto durante la jornada de trabajo.

Art. 35.- Debe existir un mecanismo que impida el acceso de personas
extrañas a las áreas de producción, sin la debida protección.

Art. 36.- Los visitantes y el personal de oficina que transiten por las áreas de
producción deberán proveerse de uniformes protectores.

TITULO II
DE LOS LOCALES, AREAS Y EQUIPOS

CAPITULO I
DE LOS LOCALES

Art. 37.- Los requisitos de ubicación, saneamiento básico general, de
seguridad e higiene industrial y otros, que deberán reunir los locales donde se
fabrican, envasan, almacenan y controlan medicamentos son:

1. Estar ubicados en zonas industriales de área urbana o rural determinadas por
las Autoridades Municipales;
2. Construídos en tal forma que no haya peligro de contaminación con polvo y
materias extrañas del ambiente exterior;
3. Su estructura debe ser íntegramente incombustible;
4. Los pisos de los diferentes ambientes deben ser construídos con materiales
sólidos y resistentes, que cumplen con las características de ser lisos, lavables,
impermeables, no resbaladizos, con declive conveniente para adecuado drenaje, en
buen estado y en tal forma que no ofrezcan peligro para el tránsito. No deben ser
de madera;
5. Las uniones de paredes con piso y cielo raso deberán ser convexas para
facilitar su limpieza;
6. Las paredes y cielo raso deben ser lisos, construídos con materiales que no
se agrieten, ni desprendan partículas en la atmósfera. Los zócalos de las paredes en
las áreas de producción deben ser de material fácilmente lavable y hasta una altura
de 90 cm;
7. Puertas, ventanas y otras aberturas en número suficiente y protegidas con
mallas a prueba de insectos y roedores;

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8. Las instalaciones eléctricas estarán empotradas o protegidas
convenientemente. Los terminales estarán adosados en paredes, tabiques o techos;
9. Dispondrán de suficientes aprovisionamientos y reservorios de agua potable,
cañerías y llaves en estado satisfactorio, cisternas limpias, en buen estado, con tapa
adecuada;
10. Dotados de instalaciones para eliminación de aguas negras, afluentes
industriales y sistema independiente de tratamiento de desechos industriales, según
disposiciones vigentes;
11. Las cajas de drenaje, de dimensiones adecuadas, estarán instaladas fuera de
las áreas de proceso y en caso de que ésto no pueda ser así, estar provistas de
dispositivos antiretorno;
12. Los sistemas de generación de vapor, gas y aire comprimido, deben
mantenerse en buen estado;
13. Las cañerías de suministro se identificarán con un color distintivo por cada
una de ellas, de acuerdo a las Normas INEN;
14. Tendrán adecuada iluminación y conveniente ventilación. Dispondrán de
climatización a fin de que la temperatura y la humedad relativa no ejerzan efectos
nocivos sobre productos durante la fabricación o el almacenamiento, ni sobre la
precisión y funcionamiento del equipo;
15. Dispondrán de un cubicaje de aire y/o espacio físico proporcional al número
de empleados;
16. Su construcción y distribución se ceñirán a los requisitos técnicos exigidos de
acuerdo a la producción proyectada;
17. El área debe ser adecuada para permitir la colocación ordenada y funcional
del equipo y la operación normal de las fases de la producción;
18. Todas las áreas deben ser separadas e identificadas con letreros que
indiquen claramente su respectiva función y avisos alusivos a Higiene y Seguridad
Industrial;
19. Deben disponer de instrucciones escritas sobre medidas a tomar en casos de
incendios: dispositivos para ese fin, salidas de emergencia y Certificado del Cuerpo
de Bomberos de cumplir con las normas de seguridad contra incendios; y,
20. Estar provistos de botiquines de primeros auxilios.

Art. 38.- Si en una misma planta se elaboran productos farmacéuticos,
veterinarios, cosméticos, envases y otros, las diferentes líneas de fabricación deben
estar instaladas en secciones separadas.

Art. 39.- Los locales para la elaboración de productos farmacéuticos de uso
humano se destinarán solo a este fin, su instalación y funcionamiento requiere del
Permiso de Funcionamiento correspondiente.

CAPITULO II
DE LAS AREAS

Art. 40.- Dependiendo de la capacidad física instalada el laboratorio o
empresa farmacéutica deberá disponer de las siguientes áreas independientes:

1. Almacenes o Bodegas;
2. Fabricación;
3. Envasado, etiquetado y empacado;
4. Lavado de material;
5. Control y Garantía de la Calidad;

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6. Locales auxiliares para calderas, transformadores, compresores de aire,
tanques de productos a granel, talleres mecánicos, electrónicos y otros;
7. Oficinas y Despachos;
8. Vestuarios;
9. Bioterio; y,
10. Areas de Desperdicios.

Art. 41.- Los vestuarios y servicios higiénicos deben estar separados de las
áreas de manufactura o instalados cerca de las zonas de trabajo. Las salas de baño,
independientes por sexo, no abrirán directamente a las áreas de producción y
estarán dotadas de todos los servicios. Estas áreas estarán destinadas al aseo y
cambio de ropa del personal.

Art. 42.- Las salas de animales (bioterios) deberán estar aisladas de las
áreas de manufactura, en una zona preferible externa a la planta, de construcción
adecuada, superficies impermeables, fácilmente desinfectable, con sistema de
suministro de aire e ingreso independiente; en condiciones higiénicos y en buen
estado de conservación.

Las jaulas y los recipientes de agua serán lavados y desinfectados regularmente.
Se dispondrá de lavaderos y desagües para mantener la limpieza del lugar, así
mismo se mantendrá la temperatura y ventilación conveniente para reducir al
mínimo los malos olores y riesgos de enfermedad de los animales.

Art. 43.- El área de desperdicio estará ubicada lejos y fuera de las áreas de
producción.

Los materiales de desecho, no deben acumularse y se colocarán en recipientes
apropiados con tapa que serán removidos de las áreas de manufactura a intervalos
frecuentes y serán eliminados en forma adecuada para evitar contaminaciones y
riesgos para la salud.

Art. 44.- Los productos inflamables estarán ubicados en una área alejada de
la planta, la cual será de construcción adecuada, ventilada y de techo fácilmente
removible.

Deberá mantenerse limpia, en buen estado y ser de uso exclusivo para estos
productos.

Art. 45.- Los locales para la manufactura de productos veterinarios,
cosméticos y otros requieren también de permiso de funcionamiento, otorgado por
la autoridad de salud competente. Deberán estar separados de la elaboración de
productos farmacéuticos para uso humano, a objeto de evitar posible contaminación
y reducir riesgos eventuales de confusión.

Art. 46.- Según el grado de contaminación bacteriológica y número de
partículas las áreas de producción se clasifican de la siguiente manera:

1. Grado de limpieza 1.
Salas de entrada, salas de recepción, vestuarios, talleres de mantenimiento,
comedor, baños, almacenes o bodegas y oficinas;


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Areas de fabricación que no sean asépticas, de descanso del personal que
trabajo en esas áreas, de control y garantía de la calidad y de acondicionamiento de
productos.

En estas áreas pueden entrar solamente personas que han cambiado su ropa y
zapatos de calle por los de trabajo.

Personal de área de limpieza 1 pueden estar en áreas de limpieza 2 previo
cambio de ropa por los de trabajo.

Mercaderías y aparatos que entren en áreas de limpieza 2 deben limpiarse
exteriormente; y,

Areas de fabricación de estériles, llenado de inyectables, preparaciones
oftálmicas, pomadas asépticas y soluciones estériles. Areas destinadas al control
microbiológico.

A estos ambientes pueden entrar solamente pasando por áreas preesteriles,
tomando medidas adicionales como el uso de ropa, máscaras y guantes estériles.

Los medios de transporte no pueden cambiar de área. Debe usarse ropa de
diferente color.

CAPITULO III
DE LOS EQUIPOS

Art. 47.- La selección, fabricación e instalación de los equipos, se adaptará a
las operaciones farmacéuticas a realizar. El equipo comprende las máquinas
utilizadas para la fabricación, llenado o envasado, acondicionamiento,
almacenamiento, control, emisión y transporte de materias primas y productos
terminados; y,

Deben cumplir los siguientes requisitos:

a) Construídos de manera que sus superficies de contacto no reaccionen con los
medicamentos o materiales que intervengan en el proceso de fabricación.
b) El diseño y tamaño adecuado para el uso al cual se destinan con el fin de
facilitar su mantenimiento y limpieza.
c) Se instalarán en forma tal que permitan el flujo contínuo y racional del
material y del personal, minimizando la posibilidad de confusión y contaminación.

Art. 48.- Para identificar cada equipo, durante las fases de elaboración,
deberá tener una etiqueta o tarjeta, indicando:

a) Nombre del producto;
b) Concentración;
c) Forma farmacéutica;
d) Número de lote;
e) Fecha de inicio del proceso;
f) Fase de elaboración del producto; y,
g) Cualquier otro dato o información relevante.

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Art. 49.- Se utilizarán dispositivos de Aspiración y Sistemas de Filtración, en:

a) Las áreas donde exista la posibilidad de producción de polvo, todo equipo
deberá estar provisto de colectores u otros sistemas que impidan la propagación del
mismo, en el ambiente.
b) Los sistemas de Filtración de aire instalados en estas áreas deberán incluir
prefiltros y filtros adecuados, que se limpiarán y cambiarán según un programa
preestablecido.
c) El aire suministrado no tendrá retorno para evitar la recirculación de polvo.

Art. 50.- Para el aforamiento y calibración se observará lo siguiente:

a) El aforo de los tanques así como los utensilios para medir volúmenes serán
comprobados periódicamente por el técnico responsable, certificados y sus datos
debidamente registrados;
b) Las balanzas, y todo instrumento que necesita calibración serán controladas
periódicamente, tanto por la empresa como por el organismo competente; y,
c) Deberá efectuarse además, al menos una verificación diaria antes del
comienzo de las operaciones en aquellos equipos precisión que así lo requieran,
especialmente los de pesada.

Art. 51.- Para la limpieza se observará lo siguiente:

1. Todos los elementos que conforman el equipo y que estén en contacto con las
materias primas y productos, deben limpiarse a fin de evitar contaminaciones; y,
2. Cada equipo deberá tener colocada una etiqueta o tarjeta indicando si esta
limpio y en condiciones de ser usado. Esta tarjeta se guardará en el expediente del
lote del producto elaborado y contendrá la siguiente información:

a) Fecha de limpieza;
b) Número de lote y fecha de fabricación del último producto elaborado en el
mismo equipo; y,
c) Nombre y firma del operario que realizó la limpieza.

Art. 52.- Para el mantenimiento se observará lo siguiente:

1. El equipo regularmente mantenido y conservado en buen estado de
funcionamiento. Los procedimientos de mantenimiento deben tener en cuenta para
cada tipo de equipo las incidencias posibles sobre la calidad del producto fabricado;
2. Las garantías ofrecidas por los fabricantes de los equipos no eximen de los
controles a efectuarse posteriormente en el curso de su utilización; y,
3. El producto será protegido de contaminación del medio ambiente y de los
lubricantes durante su paso por las máquinas y equipos.

TITULO III
DE LA DOCUMENTACION

CAPITULO UNICO

Art. 53.- Los documentos son parte integrante del sistema de garantía de la
calidad constituyendo el expediente o historia técnica del lote.

Art. 54.- La Documentación tiene por objeto:

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a) Dar instrucciones precisas para producir y controlar;
b) Recabar todas las informaciones sobre el desarrollo de las operaciones de
producción y control que constituirán el expediente del lote;
c) Los documentos deben ser llevados al día con un procedimiento apropiado, a
fin de que pueda reconstruirse la historia de todos los lotes de medicamentos
fabricados y eliminar los riesgos inherentes a la comunicación oral;
d) Los documentos deben ser establecidos, referenciados, fechados y firmados
por las personas responsables; y,
e) Los documentos originales deben ser mecanografiados o impresos y no
contener enmiendas ni observaciones manuscritas. Su presentación y
compaginación deben ser tales, que se puedan hacer reproducciones sin ningún
riesgo de error.

Art. 55.- Los documentos deben contener los elementos siguientes:

a) Original y copias muy bien definidas;
b) Título que resuma claramente la naturaleza y el objeto del documento;
c) Formato y presentación adaptadas a una utilización fácil y a una reproducción
cómoda y legible;
d) Indicaciones y descripciones claras, precisas y comprensibles de cada acción
a emprender;
e) Espacios suficientes y claramente definidos para la firma del operador,
garantizando que cada operación haya sido efectivamente realizada;
f) Referencias que permitan distinguir sin ambigüedad si un documento esta
vigente o no; y,
g) Fecha, hora y otra observación pertinente.

Art. 56.- Deben tomarse medidas para evitar la presencia simultánea de los
documentos vigentes con los que hayan sido anulados o reemplazados.

Art. 57.- Las informaciones manuscritas que consten en los documentos
deben ser legibles e indelebles, especialmente las cifras en las cuales la lectura no
debe dar lugar a ninguna ambigüedad.

Art. 58.- Toda modificación hecha en un documento, debe permitir la lectura
del texto original; y ser justificadas, firmada y fechada por un responsable.

Art. 59.- Toda empresa farmacéutica deberá disponer de los siguientes
documentos:

1. Fórmula Maestra para cada uno de los productos, la cual debe contener la
siguiente información:

a) Nombre completo y código del producto, forma farmacéutica;
b) Fecha de emisión de la fórmula;
c) Número de la fórmula maestra;
d) Fórmula unitaria expresada en unidades del Sistema Internacional;
e) Fórmula industrial expresada en unidades del Sistema Internacional;
f) Descripción cualitativa de los componentes;
g) Código o referencia de las materias primas;
h) Cantidad teórica y práctica, incluídos los excesos de las materias primas
adicionadas por unidad de peso o volumen; e,

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i) Fecha de revisión de la fórmula o su sustitución por otra.

2. Protocolo de fabricación:

a) Nombre completo y código del producto, forma farmacéutica;
b) Número de lote;
c) Fecha de emisión, inicio y término;
d) Número de la fórmula maestra a la cual corresponde;
e) Fórmula cuantitativa;
f) Lista y cantidad del tipo de materiales de envase y empaque;
g) Número de código de cada insumo;
h) Número de control de cada insumo, asignado por control y garantía de la
calidad;
i) Volumen/cantidad a granel;
j) Fecha y firma del responsable de producción;
k) Rendimiento teórico y práctico, tanto del producto a granel como del producto
terminado;
l) Número de protocolo;
m) Cantidades entregadas de cada materia prima de la fórmula industrial;
n) Firma de la persona que entrega las materias primas;
ñ) Firma de la persona que recibe las materias primas;
o) Descripción detallada de cada una de las fases de fabricación;
p) Advertencias sobre el manejo de los insumos;
q) Observaciones durante los procesos de fabricación;
r) Instrucciones para recuperación de los remanentes;
s) Fecha y firma de la persona que ejecuta cada una de las fases de fabricación;
t) Aprobación de la persona que supervisa cada fase crítica; y,
u) Registro de los resultados analíticos de los controles en el curso de la
fabricación.

3. Orden de Empaque:

a) Nombre completo y código del producto y forma farmacéutica;
b) Número de lote;
c) Fecha de emisión, inicio y termino;
d) Número de la fórmula maestra a la cual corresponde;
e) Lista y cantidad del tipo de materiales de acondicionamiento;
f) Número de código de cada insumo;
g) Número de control analítico de cada material de envase y empaque, asignado
por control y garantía de la calidad;
h) Fecha de vencimiento asignada al lote;
i) Volumen/cantidad del granel;
k) Fecha y firma del responsable de producción;
l) Rendimiento teórico y práctico, tanto del producto a granel como del producto
terminado;
m) Número de la orden;
n) Unidades de presentación de la forma farmacéutica;
ñ) Cantidades adicionales entregadas de cada artículo de envase o empaque, si
éstas difieren de las cantidades normales;
o) Firma de la persona que entregó los materiales de envase y empaque;
p) Firma de la persona que recibió los materiales de envase y empaque;
q) Descripción de la operación de envase y empaque a Instrucciones especiales
para el equipo a utilizarse;

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r) Firma del responsable de la operación de envase y empaque; y,
s) Una muestra de cada material de envase especialmente si han sido impresos
en él datos relacionados a fecha de fabricación, fecha de expiración y número de
lote.

4. Etiquetas de identificación de materias primas despachadas por el almacén de
materiales o bodegas, forman parte de la historia técnica de cada lote del producto
fabricado y deben contener la siguiente información:

a) Nombre completo y código de la materia prima;
b) Número de control para cada insumo, asignado por control y garantía de la
calidad;
c) Nombre completo del producto en el cual será usado;
d) Número de lote del producto;
c) Cantidad expresada en unidades del sistema internacional;
f) Peso neto, peso bruto y tara;
g) Número de recipientes en el cual fue despachado;
h) Firma de la persona que peso o midió los insumos;
i) Firma de la persona que verificó la cantidad; y,
j) Advertencias, cuando sea preciso.

5. Registro de todos los lotes de productos fabricados, donde se indique lo
siguiente:

a) Fecha de emisión de las órdenes de fabricación y empaque;
b) Nombre completo del producto y forma farmacéutica;
c) Número de lote;
d) Volumen/cantidad a granel; y,
e) Presentación en empaques unitarios.

Art. 60.- La entrega de un lote de producto terminado debe estar avalada por
un documento firmado por el Jefe del Departamento de Control y Garantía de la
Calidad. Todos los documentos inherentes a la fabricación y al empaque de un lote
de producto, deben archivarse por un período no menor de un año después de la
fecha de vencimiento del lote.

Art. 61.- La Historia Técnica o Expediente del Lote es el documento esencial
del sistema de garantía de la Calidad. Constituye en la práctica, el conjunto de los
reportes de fabricación, empaque, y registros utilizados durante la manufactura del
lote, así como Protocolos de Control de las etapas de producción. Por lo tanto, para
que un producto terminado pueda ser enviado al almacenamiento previo a su venta
y despacho, es necesario que el Departamento Control de Garantía de la Calidad
emita previamente su visto bueno a la historia técnica del lote.

Art. 62.- Los Procedimientos Estándar de Operación incluyen todos los
procedimientos generales y las Normas de Garantía de Calidad de cada empresa con
el fin de asegurar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura.

Art. 63.- Los procedimientos para la operación, limpieza, calibración y
mantenimiento preventivo de equipos e instrumentos de fabricación empaque o
control, incluirán la siguiente información como mínimo, en cada uno de ellos:

1. Nombre del equipo o instrumento;

Lexis S.A.


2. Planos esquemáticos;
3. Descripción detallada de los métodos, herramientas y/o materiales utilizados
en las operaciones de limpieza, armado y desarmado del equipo o instrumento;
4. Instrucciones claras y precisas del manejo del equipo o instrumento;
5. Programa de Verificación, Calibración, mantenimiento preventivo y limpieza;
y,
6. Validación.

Art. 64.- Se deberá llevar un registro individual escrito correspondiente a la
limpieza, calibración y mantenimiento preventivo de cada equipo o instrumento.

Art. 65.- Deberán existir procedimientos escritos para muestreo de:

1. Materias Primas;
2. Materiales de envase y empaque;
3. Productos semielaborados; y,
4. Productos terminados.

TITULO IV
DE LA FABRICACION Y EL ACONDICIONAMIENTO

CAPITULO I
DE LA FABRICACION

Art. 66.- La organización de la producción debe ser concebida de tal manera,
que el medicamento fabricado cumpla con las normas establecidas en las
especificaciones correspondientes; que el conjunto de técnicas y procedimientos
previstos, se apliquen correctamente y que se evite toda omisión, contaminación,
error, o confusión en el transcurso de las diversas operaciones.

Art. 67.- La elaboración de un producto deberá efectuarse según
procedimientos validados, en locales apropiados, con equipos limpios y adecuados,
con personal competente, con insumos conformes a las especificaciones, según
criterios definidos, registrando en el documento de fabricación todas las operaciones
efectuadas así como las observaciones y advertencias.

Art. 68.- El diseño de los locales de fabricación debe ser adecuado, apropiado
y adaptado a las exigencias de calidad y de producción. Suficientemente espaciosos
y de disposición adecuada para las operaciones a ser efectuadas a fin de reducir en
lo posible los riesgos de confusión y contaminación; observándose lo siguiente:

1. No pueden fabricarse simultáneamente productos diferentes en un mismo
ambiente;
2. Los pasillos de circulación deben ser suficientemente amplios, bien
delimitados y mantenerse descongestionados a fin de evitar riesgos de confusión;
3. Las tuberías que conduzcan los diferentes tipos de fluidos no pasarán por las
áreas de producción; sin embargo, para aquellos laboratorios ya instalados en los
cuales las mismas pasen a través de estas áreas deberán:

a) Estar identificadas según la Norma INEN; y,
b) Ser de fácil acceso para su limpieza.

Lexis S.A.


4. Los cables de electricidad y las mangueras que forman parte de los equipos
en general, deberán ubicarse de manera que no dificulten el paso de los operarios y
no contaminen los productos;
5. El suministro de fluidos debe estar provisto de sistemas de filtración y de
purificación convenientes que eviten riesgos de contaminación; y,
6. No existirán ventanas, y en caso de que existan, deben permanecer cerradas.

Art. 69.- Deberán existir las siguientes condiciones ambientales:

1. La limpieza y el orden serán factores prioritarios en estas áreas;
2. La ventilación de los locales de producción debe ser suficiente, con controles
adecuados para cada área en particular;
3. Las lámparas deberán estar adosadas al techo y convenientemente
protegidas;
4. Los niveles de ruido no deben causar efectos nocivos sobre los operarios; y,
5. Las industrias que elaboran productos que requieren un control de humedad
durante la fabricación, dispondrán de áreas especiales con humedad relativa
controlada de acuerdo a las características de cada producto en particular.

Art. 70.- Cada local deberá presentar características apropiadas a la
naturaleza de las operaciones a efectuar, durante las diferentes fases de
elaboración, que podrán incluir las siguientes áreas:

1. Sólidos: Las áreas para mezcla, granulación, secado, precompresión,
tableteado, molienda, grageado y encapsulado, estarán físicamente separados de
tal forma que no exista posibilidad de contaminación al elaborar los diversos
productos.

Las formas sólidas tales como grageas, tabletas de un mismo principio activo,
con concentraciones diferentes, deben ser convenientemente identificadas para
evitar confusiones:

a) Con punzones diferentes;
b) Con colores diferentes.

Los productos en cápsulas, sean o no de un mismo principio activo, deben
poseer un color o juego de colores propio o ser de tamaño notoriamente diferente.

2. Líquidos y Semisólidos: Los tanques de fabricación dispondrán de tapas
protectoras y estarán convenientemente separados unos de otros para facilitar las
operaciones de producción; entendiéndose que en el área no deben realizarse a la
vez dos fabricaciones diferentes a menos que los mencionados tanques tengan una
separación física adecuada, que evite toda posibilidad de contaminación.
3. Aerosoles y Efervescentes: Tendrán áreas separadas unas de otras, con
ventilación, filtros y extracción independiente, aire acondicionado filtrado y sin
retorno; distribuídas y equipadas convenientemente de acuerdo a sus necesidades.
4. Caramelos: Para evitar la contaminación del personal, equipos y de los otros
productos, las áreas destinadas a la fabricación de caramelos, donde se genera gran
cantidad de calor deben disponer de sistemas de ventilación con filtros y extracción
adecuados que permitan una temperatura confortable para el personal que allí
labora. En caso de producirse vapores deberán tomarse las siguientes precauciones:

a) Extracción suficiente, con filtración previa a la salida; y,

Lexis S.A.


b) Presión negativa.

5. Productos penicilínicos y cefalosporínicos (betalactámicos);
6. Fluidoterápicos;
7. Productos estériles; y,
8. Lavado: Adyacente a las áreas de producción existirá una zona destinada al
lavado de envases, material auxiliar y equipos, mantenida en buenas condiciones de
limpieza y orden.

Art. 71.- Se observarán los siguientes procedimientos para:

1. Las deferentes etapas de fabricación se efectuarán ceñidas a las técnicas de
elaboración y a los procedimientos anteriormente validados y escritos, tomando las
debidas precauciones para evitar riesgos de confusión y contaminación;
2. Antes de emprender la fabricación de un lote debe verificarse que:

a) Se haya realizado convenientemente la limpieza del área según
procedimientos establecidos y que la operación haya sido confirmada por escrito;
b) No exista en el local ninguna materia prima, producto en proceso, o
documento provenientes de la fabricación anterior que puedan causar confusión;
c) Todos los documentos de fabricación estén disponibles;
d) Se cumplan las condiciones ambientales tales como temperatura, humedad,
ventilación, sobrepresión, y, que los aparatos de control estén en buen estado de
funcionamiento; y,
e) Las materias primas necesarias estén a la disposición, sin que haya
posibilidad de confusión.

Art. 72.- Ciertas sustancias lábiles, peligrosas o tóxicas deben ser
manipuladas tomando precauciones particulares, definidas en los procedimientos de
fabricación.

Art. 73.- En todo momento de la fabricación, el nombre del producto, la
concentración, forma farmacéutica, número de lote, etapa de proceso y la fecha de
elaboración deben ser identificadas sin la menor ambigüedad por medio de
etiquetas colocadas en el equipo y los recipientes.

Art. 74.- El proceso de fabricación debe estar descrito claramente en un
documento, donde se precisen todos los pasos a seguir de manera secuencial,
indicando además, controles a efectuarse durante las operaciones y los límites
establecidos en cada caso.

Art. 75.- Cada operación será avalada de inmediato por la firma de la
persona que la realizó.

La adición de cada materia prima a la mezcla será realizada por una persona
calificada y comprobada por un técnico.

El documento indicará cada paso de la elaboración, llenado o envasado,
etiquetado y empaque.

Art. 76.- Cualquier anormalidad detectada durante la fabricación debe ser
comunicada al responsable técnico, el cual a su vez informará al responsable de la
fabricación para que tome las medidas pertinentes en cada caso.

Lexis S.A.


Art. 77.- El llenado y/o envasado de un producto debe efectuarse en el
tiempo más breve después de la preparación del lote, a fin de evitar deterioros que
afecten su calidad.

Art. 78.- La Recuperación debe ser previamente autorizada por los técnicos
responsables de Control y Garantía de la Calidad y Producción y efectuada según un
procedimiento escrito y específico, después de la evaluación de los riesgos
inherentes a la misma.

La recuperación debe ser un procedimiento particular, preciso y validado.

Art. 79.- En las técnicas de fabricación para recuperaciones, serán indicadas
especialmente las cantidades máximas a agregar y el modo de adición de las
mismas.

La indicación de la recuperación debe constar en el expediente del lote.

Art. 80.- El reprocesamiento se efectuará según un procedimiento definido,
después de la evaluación de los riesgos inherentes al mismo, y verificado en casos
excepcionales.

Los procedimientos empleados para el reproceso serán los apropiados y deberán
practicarse de acuerdo a instrucciones escritas, que eventualmente incluyan los
ensayos que permitan determinar las alteraciones que ocurran durante este
proceso.

La indicación del reproceso debe constar en el expediente del lote.

CAPITULO II
DEL ACONDICIONAMIENTO Y EMPAQUE

Art. 81.- El acondicionamiento o empaque es un procedimiento farmacéutico
importante, delicado, en el cual la variedad de las operaciones efectuadas y el gran
número de productos y artículos utilizados pueden originar errores, en
consecuencia, debe ser objeto de todo el cuidado necesario, desde la selección de
los insumos hasta el despacho de los medicamentos.

El personal debe ser particularmente concientizado sobre los riesgos de errores
inherentes a las operaciones de empaque.

Toda persona que ingrese a las zonas de trabajo llevará el uniforme apropiado.

Los equipos utilizados para el acondicionamiento de productos diferentes, deben
estar suficientemente separados unos de otros a fin de evitar confusiones.

Con el fin de impedir que las partículas del embalaje contaminen los productos,
las operaciones de llenado y empaque se efectuarán en áreas separadas.

Art. 82.- Antes de comenzar las operaciones de envasado y empacado
deberán verificarse y registrarse:

1. La limpieza e higiene de la línea y del área a ser utilizada para este fin;

Lexis S.A.


2. Que no exista en el área algún producto empacado o sin empacar, materiales
ni documentos de la operación anterior;
3. La concordancia del producto a empacar con los materiales de
acondicionamiento, conforme a las instrucciones escritas al respecto;
4. La impresión de los materiales de acondicionamiento con datos como número
de lote, fechas de elaboración y de expiración, serán estrictamente controladas;
5. Que los dispositivos de aprovisionamiento del equipo como tolvas y cubas,
deben estar limpios y exentos de cuerpos extraños; y,
6. La presencia exclusiva del material de empaque correspondiente al lote que
va a procesarse.

Art. 83.- Los envases para el llenado deben estar limpios o deben poder
limpiarse a través de la línea por lavado o soplado a presión con aire filtrado, antes
de entrar al sitio de acondicionamiento.

Art. 84.- El nombre completo del producto, el número de lote y las fechas de
elaboración y expiración, estarán indicadas en cada línea de acondicionamiento,
desde el principio hasta el final de la operación.

Art. 85.- Los productos en sus envases finales, en espera del etiquetado,
deben estar separados e identificados convenientemente.

Art. 86.- Las cajas múltiples de embalaje de los productos terminados, serán
colocados sobre plataformas o paletas que permitan su retiro del área de empaque
hacia el área de cuarentena o el almacén de productos terminados.

Art. 87.- Después de una interrupción excepcional en el desarrollo del
acondicionamiento como paro prolongado de una máquina, cambio de piezas u
otros, el ciclo de las operaciones no puede continuar sino después de la decisión de
la persona responsable del procedimiento.

Art. 88.- Al término de una operación de empaque, todo material de
acondicionamiento no utilizado que tenga el número del lote impreso, debe ser
destruído, lo cual deberá consignarse en el expediente del lote.

Art. 89.- Los materiales de acondicionamiento que no hayan sido objeto de
alguna impresión complementaria, no serán devueltos al almacén sino después de
un procedimiento apropiado que asegure que estos materiales no van a confundirse
con otros. Por consiguiente, terminada la operación de empaque, se efectuará una
verificación precisa del material utilizado o descartado en relación al recibido del
almacén.

Art. 90.- Un material de acondicionamiento impreso no debe tener sobre
impresión de un nombre, una dosis o una presentación diferente de aquellas que ya
están impresas.

Art. 91.- Tanto las etiquetas como las cajas llevarán impreso además, del
texto aprobado por la autoridad legal competente, lo siguiente:

a) Número de lote; y,
b) Fecha de elaboración y expiración.

Lexis S.A.


Art. 92.- Las cajas de embalaje de los productos terminados contendrán la
siguiente información:

a) Nombre completo del producto;
b) Forma farmacéutica;
c) Forma de presentación;
d) Cantidad de unidades por caja;
e) Número de lote; y,
f) Fecha de expiración.

Art. 93.- Las cajas que contienen productos terminados permanecerán en
cuarentena hasta su evaluación y liberación por control y garantía de la calidad.

Art. 94.- Toda entrega de producto terminado al almacén correspondiente,
estará avalada por la firma del responsable de control y garantía de la calidad.

TITULO V
DE LOS AGENTES ANTIMICROBIANOS

CAPITULO I
DEL PERSONAL E HIGIENE

Art. 95.- Deben existir entrenamientos específicos para el personal que
trabaja con antibióticos. Deben incluir normas, procedimientos y precauciones con
el fin de evitar la contaminación cruzada de otros productos farmacéuticos y del
personal.

Art. 96.- Los uniformes utilizados serán de color diferente a los del resto del
personal y deben ser retirados de las áreas de fabricación con las medidas de
precaución adecuadas. Así mismo, el personal no podrá salir fuera de las áreas con
los uniformes utilizados en la elaboración de este tipo de producto.

Art. 97.- El personal debe reportar cualquier enfermedad infectocontagiosa
que pueda ocasionar contaminación.

Art. 98.- De acuerdo al tipo de antibiótico elaborado se efectuará al personal
controles médicos específicos.

Art. 99.- A fin de evitar contaminación humana y/o cruzada deberán existir
procedimientos que indiquen:

a) Condiciones ambientales de las áreas;
b) Limpieza de áreas;
c) Limpieza o destrucción según sea el caso, de filtros, ropa y accesorios como
guantes, gorros, cubre zapatos y otros;
d) Limpieza de equipos, utensilios y sistemas de ventilación;
e) Inactivación de trazas; y,
f) Determinación de trazas.

CAPITULO III
DE LOS LOCALES

Lexis S.A.


Art. 100.- Para la fabricación de productos antibióticos no cefalosporínicos ni
penicilínicos (betalactámicos) en sus diferentes formas, se pueden utilizar las
mismas áreas de fabricación de otros productos, siempre y cuando se realice una
limpieza efectiva de áreas y equipos, comprobable a través de registros, y se
demuestre la ausencia de trazas del antibiótico elaborado antes de comenzar una
nueva fabricación.

Art. 101.- En caso de elaboración de penicilina y cefalosporinas
(betalactámicos) se exigirán áreas específicas para este fin, las cuales además de
cumplir con los requisitos exigidos en los artículos 68, 69 y 70 de este reglamento
deberán reunir las siguientes condiciones:

a) Antesala de cambio de ropa para el personal;
b) Presión negativa respecto al área adyacente anterior;
c) Sistema de aire independiente filtrado sin retorno y con filtración previa a la
salida; y,
d) Colectores de polvo, en caso necesario.

Art. 102.- Las condiciones del área de fabricación de este tipo de productos
en forma de viales - inyectables serán las establecidas en el Título VI de este
reglamento para la elaboración de productos estériles.

CAPITULO III
DE LOS EQUIPOS

Art. 103.- Para la elaboración y llenado de productos antibióticos
cefalosporínicos y penicilínicos (betalactámicos) no exige la utilización de equipos
específicos para este fin.

Art. 104.- Los implementos utilizados en la elaboración de antibióticos
deberán ser retirados de las áreas con precauciones adecuadas, para su posterior
tratamiento, y los frascos llenos deberán limpiarse cuidadosamente antes de su
salida a otras áreas.

CAPITULO IV
DEL ALMACENAMIENTO, MUESTREO Y PESADA DE MATERIAS PRIMAS

Art. 105.- Las materias primas utilizadas en la elaboración de productos
antibióticos deberán almacenarse en una área aislada, específica y reservada a
personal autorizado.

Art. 106.- En el caso de que sean productos estériles el muestreo y pesada
se realizará en condiciones de asepsia controlada, tomando las precauciones
indicadas para este fin.

Art. 107.- Cuando se trate de la elaboración de productos cefalosporínicos y
penicilínicos (betalactámicos) se dispondrá de una área de muestreo y pesada
reservada, aislada y acondicionada para su uso, y los implementos utilizados serán
exclusivos para el manejo de este tipo de sustancias.

Las áreas deben reunir las mismas condiciones exigidas para las áreas de
pesada y muestreo de cualquier otro producto no antibiótico.

Lexis S.A.


CAPITULO V
DEL PROCESO DE FABRICACION

Art. 108.- Los procesos de fabricación deberán realizarse, cumpliendo
normas escritas que indiquen las precauciones a tomar para cada tipo de operación,
en especial para las etapas de elaboración y llenado, con el fin de asegurar la
calidad del producto y evitar contaminación del personal con los productos o la de
éstos con el personal.

CAPITULO VI
DE LA ELIMINACION DE LOS DESECHOS

Art. 109.- Los desechos provenientes de las áreas de fabricación de
productos antibióticos como materias primas, materiales de acondicionamiento,
uniformes y otros, especialmente a base de cefalosporinas y penicilina deben
retirarse de las áreas en recipientes cerrados y, en el caso de uniformes, ser
sometidos a inactivación de trazas antes de ser destruídos o lavados, a fin de evitar
contaminaciones de las otras áreas y del personal.

Art. 110.- Las aguas residuales provenientes de estas áreas deben ser
tratadas convenientemente antes de ser evacuadas.

CAPITULO VII
DEL CONTROL Y GARANTIA DE LA CALIDAD

Art. 111.- El Departamento de Control y Garantía de la Calidad debe realizar
los ensayos necesarios y apropiados durante las diferentes etapas de fabricación del
producto, siguiendo procedimientos escritos y establecidos para garantizar la
calidad del mismo.

Art. 112.- La contaminación cruzada puede darse por falla del sistema de
protección. Ningún fabricante debe permitir la salida al mercado de un producto
contaminado por un betalactamico.

El Departamento de Control y Garantía de la Calidad debe disponer de un
programa de control de trazas de betalactámicos en áreas de producción de otros
antibióticos o productos, con métodos suficientemente sensibles para detectar los
límites máximos permitidos para:

a) Productos no inyectables: no más de 0.5 U.I./g; y,
b) Productos inyectables: no más de 0.05 U.I./g.

TITULO VI
DE LOS PRODUCTOS ESTERILES

Art. 113.- Las preparaciones estériles, deben ser fabricadas según
procedimientos cuidadosamente establecidos y rigurosamente aplicados para
garantizar su esterilidad y para evitar contaminaciones por partículas y
eventualmente por pirógenos. Su fabricación exige precauciones especiales en lo
que respecta a la formación del personal, los locales, el equipo, las materias primas,
el medio ambiente de las áreas de producción, el proceso de fabricación y las zonas
de atmósfera controlada.

Lexis S.A.


CAPITULO I
DEL PERSONAL

Art. 114.- La recepción de las materias primas, los procedimientos de
preparación y los mecanismos para la obtención de la esterilidad, requieren
exigencias particulares en materia de selección, motivación y formación del
personal, especialmente tomando en consideración el trabajo realizado dentro de
las áreas asépticas.

Art. 115.- Las operaciones que se realizan en la zona de preparación y sobre
todo en la zona de llenado y envasado, exigen el menor número de personas
presentes en las áreas limpias y asépticas, controlando sus movimientos a fin de
evitar el excesivo desprendimiento de partículas y microorganismos, usar uniformes
apropiados y mantener condiciones higiénicas especiales.

Art. 116.- Las operaciones de control e inspección deben efectuarse fuera del
área aséptica.

Art. 117.- Todo el personal, incluyendo el de mantenimiento, debe recibir un
entrenamiento adecuado sobre los diferentes factores que puedan influir en el éxito
del proceso de manufactura.

Es esencial mantener un alto nivel de limpieza e higiene personal.

Art. 118.- Los uniformes para trabajar en las áreas asépticas deben ser
confortables y de materia especial que desprenda el menor número de partículas, y
ser fácilmente esterilizables, adecuados al grado de asepsia de las diferentes áreas.
El modelo de los mismos cubrirá toda la superficie del cuerpo incluyendo los pies y
la cabeza de tal forma que impida la contaminación del producto por el personal.

Los uniformes y accesorios deben estar recientemente esterilizados y
suministrarse uno por cada ingreso al área.

CAPITULO II
DE LOS LOCALES

Art. 119.- La fabricación de productos estériles debe realizarse en áreas
estériles, de un grado de limpieza apropiado y aire suministrado a través de filtros
de reconocida eficacia a presión positiva.

Art. 120.- El ingreso debe hacerse por compartimientos pre - estériles o
esclusas donde el personal deberá entrar con el uniforme limpio de trabajo normal y
posteriormente realizar el cambio a ropa estéril.

Art. 121.- Los diferentes procesos tales como preparación de materias
primas, preparación de productos, llenado y esterilización deben ser llevados a cabo
en áreas separadas del área estéril.

Art. 122.- En la construcción y acabado del área estéril debe aplicarse
atención especial a los pisos, paredes y techos, que serán de superficies lisas, sin
fisuras, impermeables y resistentes a fin de minimizar el desprendimiento y la
acumulación de partículas y además permitir la aplicación contínua de los agentes
de limpieza y desinfección.

Lexis S.A.


Art. 123.- Para reducir la acumulación de polvo y facilitar la limpieza, no
debe haber espacios de difícil acceso: Cornizas, techos en ángulo ni exceso de
equipos fijos o portátiles.

Art. 124.- Las líneas de servicio no serán visibles. Los terminales no deben
crear espacios de difícil acceso para su limpieza y desinfección.

Los sistemas de alumbrado no presentarán salientes que puedan retener polvo.

Los fregaderos así como los drenajes deben ser excluídos de las áreas asépticas.

Art. 125.- Las áreas asépticas estarán alimentadas con suficiente flujo de
aire limpio que suministre presión positiva; para lo cual el aire debe pasar a través
de filtros de alta eficiencia, 99,997%, para partículas mayores o iguales a 0.5
micras.

Un sistema de alarma debe incluírse para evitar fallas en el suministro de aire y
un indicador de presión diferencial será adaptado entre las áreas donde ésta sea
crítica.

El aire del área aséptica debe corresponder a la clase A (intercambio de aire al
menos 20 renovaciones por hora).

Se implementará un programa de limpieza con cambio de prefiltros y filtros de
aire, para garantizar su eficacia.

Art. 126.- Existirán controles de temperatura y humedad para mantener la
uniformidad y constancia de las condiciones ambientales: de acuerdo al tipo y
naturaleza del producto que se fábrica.

Estos parámetros deben ser controlados y registrados.

Se tomarán medidas de seguridad a fin de evitar la contaminación de las áreas
asépticas por el personal o por los materiales tales como la instalación de un
sistema de señalización para evitar la apertura de puertas en momentos no
apropiados; la instalación de intercomunicadores entre el área aséptica y el
exterior; se evitará la instalación de puertas deslizantes por la difícil limpieza de los
rieles.

Art. 127.- Las áreas limpias y asépticas deben ser controladas a intervalos
frecuentes. Se efectuará diariamente un control microbiano por medio de colocación
de placas, muestreo de superficies u otros medios apropiados, se llevarán registros
escritos y se tomarán las medidas correctivas de inmediato.

CAPITULO III
DE LOS EQUIPOS

Art. 128.- Los equipos utilizados deben ser seleccionados de manera que
limiten al máximo la contaminación microbiana. Atención especial tendrá la
selección de los mismos debiendo ser de fácil limpieza, desmontables y
eventualmente esterilizables. El mantenimiento debe ser efectuado dentro de las

Lexis S.A.


áreas y el personal deberá estar instruído sobre el comportamiento a seguir dentro
de las mismas.

Art. 129.- En el caso de preparaciones no esterilizadas en su recipiente final
los equipos utilizados deben ser fácilmente esterilizables. Los tanques de
preparación deben disponer de cierre hermético y fabricados en acero inoxidable
tipo quirúrgico.

Art. 130.- No debe circular ninguna banda transportadora por la pared
separadora de un área de clase B con una área de menor grado de pureza, a menos
que dicha banda sea continuamente esterilizada como ocurre en un túnel de
esterilización.

Art. 131.- Si se realiza algún tipo de trabajo de mantenimiento de los
equipos dentro de un área estéril, ésta debe ser limpiada y desinfectada, antes de
reiniciar su funcionamiento, cuando se haya detectado que los estándares de
limpieza y asepsia no fueron tomados en cuenta durante las labores de
mantenimiento.

Art. 132.- Todos los equipos, inclusive esterilizadores, sistema de filtración
de aire y purificación de agua, conjuntamente con las instalaciones de destilación,
deben recibir mantenimiento y ser validados de acuerdo al plan establecido.
Después de haber recibido mantenimiento, el uso de estos equipos debe ser
autorizado por Control y Garantía de la Calidad.

Art. 133.- Cuando deba efectuarse trabajos de mantenimiento no
programado en estas áreas, después de finalizadas las operaciones deben limpiarse
y desinfectarse nuevamente antes de recomenzar el proceso con el fin de
restablecer las condiciones asépticas.

CAPITULO IV
DE LAS MATERIAS PRIMAS

Art. 134.- Las materias primas usadas en la elaboración de los productos
estériles, deben ser objeto de un cuidado especial, a fin de evitar la contaminación
microbiana, almacenadas en condiciones apropiadas, con las precauciones
necesarias para evitar las contaminaciones causadas por sus embalajes.

Art. 135.- Las materias primas utilizadas en la preparación de productos no
esterilizados en su envase final deben ser estériles o con una débil carga bacteriana,
para que puedan ser retenidas por filtración esterilizante.

Esta carga debe ser validada por Control y garantía de la Calidad antes y
después de la filtración, previamente al llenado, llevando los registros
correspondientes que se archivarán en el expediente técnico del lote. Los resultados
deben ser informados al responsable de Producción.

CAPITULO V
DEL LAVADO

Art. 136.- El área de preparación y lavado de materiales, debe ser clase D
como mínimo, cuidando que no se liberen partículas de los materiales.

Lexis S.A.


El área debe poseer aire filtrado a través de filtros de alta eficiencia, mayor o
igual a noventa por ciento.

La presión del aire debe ser positiva respecto al ambiente exterior o áreas
adyacentes que son áreas menos limpias; y, negativa respecto al área de llenado o
áreas más limpias.

Art. 137.- Los recipientes, utensillos y elementos de cierre, deben ser
sometidos a un ciclo de lavado apropiado según se indique en procedimientos
escritos.

La lavadora de ampollas o viales debe garantizar la limpieza total de estos
materiales.

Para el lavado de tapones de goma no deben usarse detergentes. Se usará un
método que no genere fricción.

CAPITULO VI
DEL CONTROL DE CALIDAD

Art. 138.- El ensayo de esterilidad realizado sobre un producto terminado, es
la última prueba de una serie de controles que se realizan para comprobar su
calidad microbiológica.

La conformidad de esta prueba no garantiza que todo el lote sea estéril, ya que
la toma de muestra no llega nunca a representar más del 1% del lote y pueda
haberse muestreado la parte no estéril del mismo. Por otra parte, los medios de
cultivo tienen una sensibilidad limitada, lo cual impide observar algunos tipos de
contaminaciones.

Por estos motivos, aunque la prueba resultó conforme, no debe liberarse un
producto denominado estéril sin verificar los gráficos de esterilización de los
diferentes materiales, equipos y cargas de producción; además de las pruebas de
eficiencia de los filtros, de los indicadores y los controles de la esterilidad ambiental
de las diferentes zonas de trabajo. Si la prueba de esterilidad no es satisfactoria
debe investigarse la causa y aplicar las medidas correctivas necesarias.

El ensayo de esterilidad debe ser aplicado a todos los lotes de productos
denominados estériles.

Art. 139.- Los pirógenos pueden introducirse en los productos terminados
mediante las materias primas, el personal o el equipo; además de poder
desarrollarse productos acuosos, si el período que transcurre entre la preparación y
la esterilización es demasiado prolongado.

Existe más riesgo de presencia de pirógenos en las soluciones de grandes
volúmenes.

Es muy conveniente la realización de este ensayo no solo en las soluciones de
grandes volúmenes, sino en aquellas cuyos ingredientes sean particularmente
pirogénicos y/o estén recomendadas en las monografías de los Códigos Normativos
correspondientes.

Lexis S.A.


Art. 140.- El control óptico sobre envases llenos se realizará mediante la
inspección visual de los inyectables al 100%, sobre cada envase individualmente en
las condiciones adecuadas de iluminación y contraste. Las personas que realicen
este control se someterán a controles médicos regulares de visión y no deben
permanecer más de 2 horas continuas en esta operación, por el riesgo de fatiga
ocular con las consecuentes fallas en la verificación del control.

Los viales de polvo deben ser examinados estadísticamente para evaluar la
contaminación por partículas visibles una vez reconstruído el soluto en las
condiciones de su empleo.

La inspección puede se verificada con equipo especializado.

Art. 141.- Los productos que son esterilizados en su envase final, deben ser
elaborados en un área clase C, con el objeto de obtener un nivel de contaminación
microbiano y de partículas que se adapte a las operaciones de filtración y
esterilización.

La preparación puede ser autorizada en un local clase D, a condición de que se
tomen medidas suplementarias como la utilización de recipientes en sistemas
cerrados, a fin de minimizar la contaminación.

El llenado puede ser efectuado bajo campaña de flujo laminar (aire clase A)
dentro de una zona clase C.

CAPITULO VII
DE LOS PROCEDIMIENTOS DE FABRICACION

Art. 142.- Los procedimientos de fabricación deben realizarse cumpliéndose
normas estrictas a fin de evitar las contaminaciones cruzadas microbianas y por
partículas, producidas por las materias primas, los recipientes, los embalajes, el
material de fabricación, el ambiente o personas que ingresen a los locales.

En los procedimientos de fabricación se indicarán, entre otras cosas las
precauciones el método de esterilización, el llenado y los controles a efectuarse
durante todas las operaciones para asegurar la esterilidad.

Art. 143.- Para evitar posibles contaminaciones entre las áreas debe haber
una separación física entre ellas; con las siguientes áreas según corresponda:

a) Para lavado de envases y material auxiliar;
b) Para la preparación de soluciones inyectables;
c) Para el llenado de líquidos;
d) Para el llenado de polvos en viales;
e) Para el llenado de antibióticos;
f) Para el llenado de soluciones de gran volumen;
g) Para la preparación de vacunas a base de organismos vivos atenuados; y,
h) Para el llenado de vacunas a base de organismos vivos atenuados.

Art. 144.- Las vacunas a base de organismos muertos o de extractos de
bacterias pueden ser llenadas, después de su inactivación, en los mismos locales de
los otros productos estériles.

Lexis S.A.


Las vacunas a base de organismos vivos atenuados, serán procesados y llenados
en locales distintos a otros productos estériles.

Las vacunas de diferentes tipos de organismos vivos atenuados deben
procesarse en áreas separadas unas de otras.

Art. 145.- Los productos de origen biológico, deberán manipularse en
condiciones muy estrictas de temperatura, humedad y contaminación ambiental,
instalando los sistemas que sean precisos para mantener las condiciones óptimas de
trabajo.

Art. 146.- Los uniformes utilizados durante el proceso de elaboración y
llenado de las vacunas a base de organismos vivos, deben esterilizarse en el
autoclave y tratarse de manera adecuada para inactivar los residuos al momento de
ser retirados del área aséptica.

Art. 147.- La preparación y el llenado de pomadas, cremas, suspensiones y
emulsiones estériles debe llevarse a cabo bajo las condiciones de la clase A en un
área de la clase C, mientras la preparación se la realice en un recipiente abierto o
sin filtración.

Art. 148.- La preparación, la transferencia, el almacenamiento y la filtración
del agua para los productos inyectables, deben ser particularmente cuidados y
supervisados para mantener el nivel de calidad adecuado. En el caso de que ésta
sea almacenada, las condiciones y duración límite de almacenamiento estarán
fijadas en las técnicas de fabricación.

Art. 149.- El agua para inyectables debe cumplir con los requisitos
establecidos por los códigos normativos vigentes en cuanto a caracteres
organolépticos, pH, cloruros, sulfatos, amonio, calcio, dióxido de carbono, metales
pesados, sustancias oxidables, sólidos totales, pureza bacteriológica y pirógenos.

Art. 150.- La filtración esterilizante debe efectuarse bajo campaña de flujo
laminar (aire clase A). Cuando ésta no se usa, el aire del área de llenado debe
corresponder a la clase A.

Deben establecerse las características, las condiciones y la frecuencia de la
limpieza de los dispositivos de filtración y del control de su integridad. La ejecución
de las operaciones y sus resultados deben ser anotados.

La filtración estirilizante de las soluciones inyectables y de las soluciones para
colirios, debe ser efectuada inmediatamente o en el plazo más corto después de
preparada la solución.

Art. 151.- El llenado de productos estériles debe efectuarse bajo atmósfera
controlada y en el tiempo más breve, después de la preparación de cada lote.

Art. 152.- La esterilización se efectuará bajo las siguientes condiciones:

a) En lo posible inmediatamente después del llenado. En ningún caso debe
excederse del tiempo máximo fijado para cada preparación;
b) Los productos que no hayan sido esterilizados deben ser claramente
distinguidos de aquellos que ya lo fueron;

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c) Toda modificación hecha a los equipos o al procedimiento de esterilización,
deben ser objeto de una nueva validación;
d) Los fluidos utilizados en el transcurso de las operaciones deben ser filtrados
por medio de filtros de alta eficiencia las características de estos fluidos serán
definidas y supervisadas;
e) Todos los materiales e instrumentos, así como los envases que vayan a
utilizarse en el área aséptica, incluyendo los de materia prima, deben ser
esterilizados o desinfectados antes de su introducción en la misma;
f) El tiempo transcurrido entre la esterilización o desinfección y el uso de los
envases primarios no debe de sobrepasar el límite establecido para cada caso en
particular y estará indicado en la técnica de fabricación;
g) Los equipos de esterilización como autoclave y estufa deben ser validados
periódicamente, dejando constancia por escrito de este proceso;
h) La esterilización de utensilios y elementos de cierre debe regirse por
instrucciones definidas y la operación será sistemáticamente supervisada;
i) El intervalo entre el lavado y la esterilización de materiales y recipientes debe
ser mínimo; y,
j) Para una efectiva esterilización, el equipo completo debe ser sujeto a un
tratamiento conveniente y el procedimiento será diseñado para asegurar el logro de
la esterilidad. Antes de adoptar cualquier método de esterilización, su eficacia debe
ser demostrada bajo las condiciones habituales de operación y posteriormente
revisada a intervalos regulares.

Art. 153.- La esterilización puede ser efectuada por métodos diferentes tales
como:

a) Calor húmedo;
b) Calor seco;
c) Oxido de etileno u otro gas esterilizante conveniente;
d) Filtración;
e) Irradiación; y,
f) Tyndalización.

Art. 154.- Los materiales a ser esterilizados en ningún momento deben ser
expuestos a contaminación microbiana, puesto que mientras más bajo sea el nivel
de contaminación inicial, mayor margen de seguridad existe.

Cada recipiente, bandeja u otra carga de productos o materiales debe ser
claramente identificada, con el nombre, número de lote, fecha de elaboración y la
indicación de si ha sido o no esterilizado.

Art. 155.- Cada ciclo de esterilización por calor debe ser registrado en un
gráfico de temperatura y tiempo, con escala apropiada para cada carga de
autoclave. Los registros de cada carga de esterilización deben anexarse al
expediente del lote.

Art. 156.- La esterilización por calor húmedo es el método más usado. Es
conveniente para la esterilización de agua, materiales humedecibles y soluciones
acuosas. Diferentes temperaturas y tiempos son recomendados en los textos
oficiales. Cualquier combinación puede ser usada siempre que se compruebe la
seguridad de los resultados; por consiguiente, se establece temperaturas, presión y
tiempos de esterilización.

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La duración total del ciclo debe tener en cuenta el tiempo necesario para llegar a
la temperatura requerida por la carga a esterilizar.

Art. 157.- Los materiales no resistentes a la esterilización por vapor, deben
esterilizarse por calor seco.

Este sistema es conveniente para equipos y otros materiales que pueden resistir
altas temperaturas, la cual debe ser uniforme a través de toda la carga. Se debe
esperar el tiempo suficiente para lograr que la temperatura de la cámara alcance el
nivel requerido y determinado para cada tipo de material a ser procesado.

Art. 158.- Los dispositivos de enfriamiento del autoclave y de aquellas
estufas que lo poseen, deberán ser controladas, con el fin de impedir la entrada de
materiales extraños y gérmenes durante la etapa de enfriamiento.

Art. 159.- La esterilización por filtración: no debe usarse como método final
cuando la esterilización por calor es practicable. La combinación de ambos métodos
contribuye a dar seguridad en la obtención de buenos resultados. En los procesos de
filtración se observarán las siguientes condiciones:

a) No deben usarse filtros de asbesto;
b) La filtración debe efectuarse a través de un filtro estéril de porosidad 0.22
micras o con un filtro que posea propiedades equivalentes de retención microbiana,
recogiendo el filtrado en un recipiente estéril.
c) La filtración conlleva más riesgos que los otros métodos de esterilización, por
lo que es aconsejable una segunda filtración a través de un filtro antimicrobiano
estéril, inmediatamente antes del llenado, cuando el tiempo transcurrido entre la
fabricación y el llenado sobrepasa las 40 horas.
d) Dependiendo de la naturaleza de la solución, los microorganismos pueden
crecer en el seno de los filtros de esterilización, por tal motivo estos filtros de
esterilización no deben usarse por un período mayor de un día de trabajo normal, lo
recomendable es usar un filtro para cada lote de producto filtrado en un mismo día.
e) Los filtros no deben afectar adversamente a la solución por absorción o
absorción de los componentes, ni liberar partículas dentro de ella.
f) Al finalizar la filtración se verificará la integridad del elemento filtrante. El
método más usado para ello es el de la prueba de burbuja.

Este ensayo debe efectuarse inmediatamente después de cada filtración, pero
también es útil controlar previamente el filtro.

g) La duración de la filtración de un volumen conocido de solución y la diferencia
de presión entre la entrada y salida del filtro podrá ser determinada durante la
validación y cualquier diferencia marcada debe ser examinada y anotada. Los
resultados de estos controles deben ser incluídos en la historia técnica del lote.

Art. 160.- La esterilización por oxido de etileno: solo podrá ser usada cuando
ningún otro sea válido, para la esterilización de superficies de vidrio, metales,
goma, plástico. Por su alta reactividad tiene muy limitadas aplicaciones en
productos medicinales.

El oxido de etileno debe ser manipulado con sumo cuidado pues es tóxico y
explosivo en algunas mezclas con aire. Los residuos deben ser cuantificados: no
más de 2ppm en jeringas descartables y otros materiales quirúrgicos.

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Art. 161.- La esterilización por irradiación será usada en la esterilización de
materiales y productos sensibles al calor. Muchos productos medicinales son
sensibles a las radiaciones por lo que este método es permitido solo cuando se
demuestre la ausencia de efectos tóxicos.

Debe verificarse anticipadamente la ausencia de interacción entre el producto o
el material de acondicionamiento y la radiación.

Este tipo de esterilización debe comprobarse con indicadores dosimétricos que
se colocarán dentro de los paquetes a esterilizar.

Art. 162.- La esterilización fraccionada o Tyndalización se usará para algunos
preparados farmacéuticos que no toleran las altas temperaturas de esterilización
por calor seco o a vapor, ni pueden esterilizarse por filtración.

En estos casos, es necesario recurrir a un método que ofrece menos seguridad,
como es el de esterilización fraccionada con calor a temperaturas inferiores a 121
grados centígrados, con agentes bacteriostáticos o sin ellos.

Art. 163.- Los registros del proceso de esterilización serán archivados en la
historia técnica del lote.

Art. 164.- La validación de los procedimientos de esterilización por vapor y
calor seco se realizará con:

a) La ayuda de personal entrenado, experimentado y de un equipo calificado, la
validez de la esterilización del ciclo, temperatura en función del tiempo, y su
reproductibilidad, deben ser determinadas.
b) Un estudio de la distribución del calor, con el equipo vacío y lleno, para que
sea extrapolable a las cargas intermedias de la misma naturaleza.
c) La medida de la penetración del calor en las unidades que constituyen la
carga, en particular en la parte menos caliente, es puesta en evidencia mediante el
estudio de la distribución. Los procedimientos de esterilización deben establecerse
para obtener la mejor homogeneidad posible de la temperatura en toda la carga.
d) La repetición, como mínimo 2 veces, de los estudios de distribución y
penetración.

Art. 165.- Existen indicadores diferentes para cada tipo de esterilización. Los
indicadores deberán ser utilizados y colocados en diversas partes de la carga a
esterilizar.

Art. 166.- Los indicadores químicos son válidos para esterilizaciones por
calor, oxido de etileno o radiación. Existen diferentes tipos de estos indicadores que
cambian de color por la reacción química que se produce durante el proceso de
esterilización, pero algunas veces el cambio puede ocurrir antes de que el tiempo de
esterilización se haya completado. Por esta razón no constituyen una prueba
decisiva de que el proceso de esterilización se haya completado satisfactoriamente.

Art. 167.- Los indicadores biológicos son preparaciones de cultivo,
generalmente esporas, seleccionadas de cepas resistentes suspendidas en agua o
más frecuentemente absorbidos en tiras de papel o metal. En el uso de este tipo de

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indicadores, deberán tomarse estrictas precauciones para evitar todo riesgo de
contaminación microbiana en las áreas estériles.

La integridad del cierre debe ser verificada por métodos convenientes y
cuidadosamente inspeccionados por Control y Garantía de la Calidad.

Art. 168.- Las preparaciones estériles no esterilizadas en el recipiente final,
en sus fases de preparación y de llenado deben ser realizadas en condiciones de
asepsia controlada.

Pueden ser efectuadas en área clase C, si posteriormente son sometidas a una
filtración esterilizante. La preparación debe efectuarse en una zona clase A, bajo
campaña de flujo laminar, dentro de una área clase C.

Art. 169.- El área de preparación para los productos que se indican en el
artículo anterior, debe ser específica para este fin y cumplir con los requerimientos
siguientes:

a) Filtración a través de filtros de eficiencia 90% para partículas de 0.5 micras;
b) Presión positiva respecto a las áreas adyacentes;
c) Renovación del aire como mínimo 20 por hora;
d) Humedad relativa de 30 - 50%;
e) Temperatura de 18 grados - 24 grados C (64 grados - 75 grados F);
f) Limpieza y desinfección periódica comprobable a través de los registros
respectivos; y,
g) Contaje microbiano.

Art. 170.- Los materiales de acondicionamiento primario deben estar limpios
y estériles antes del llenado. Su contaminación de partículas debe ser mínima y
garantizar la exclusión de toda contaminación microbiana después del llenado y el
cierre.

Art. 171.- Por ser estas preparaciones no esterilizadas en el recipiente final,
para garantizar su esterilidad, serán sometidas durante el procedimiento de
fabricación, a una serie de operaciones eficaces y de fácil aplicación que aseguren
su esterilidad.

Art. 172.- La realización previa de un estudio cuantitativo de los riesgos de
contaminación microbiana, y eventualmente de partículas, en cada fase de la
fabricación, permite establecer las características de los locales, del equipo y de los
componentes, como también, las condiciones óptimas de fabricación.

Art. 173.- La fabricación y el llenado, deben ser efectuados en atmósfera
controlada con equipo estéril.

La esterilización de la atmósfera se controlará lo más frecuentemente posible.
Vigilando los elementos filtrantes, de los cuales deben ser precisadas las
características, las condiciones y frecuencia de limpieza, los reemplazos y el control
de su integridad. La ejecución de estas operaciones al igual que los resultados
deben ser registrados sistemáticamente.

Lexis S.A.


Art. 174.- Los productos oftálmicos serán fabricados y llenados bajo las
mismas condiciones de asepsia de los productos inyectables no esterilizados en su
recipiente final.

Art. 175.- La Liofilización es un proceso mediante el cual se congela y
sublima el agua de una sustancia, transformándola en material no volátil en forma
de red sólida y frágil muy higroscópica, fácilmente redisoluble en agua, que debe
ser conservada en envases herméticamente cerrados.

Durante la liofilización no hay multiplicación bacteriana y la posibilidad de
contaminación es muy escasa.

Las cámaras del liofilizador son fáciles de esterilizar y los productos pueden
envasarse y sellarse dentro de ellas. Es necesario que el liofilizador se limpie y se
esterilice convenientemente antes de comenzar la operación de liofilización,
realizando previamente la validación de trazas que puedan haber quedado después
de la utilización y/o del producto anteriormente liofilizado.

Art. 176.- Tratándose de polvos para soluciones inyectables, un examen
estadístico debe permitir evaluar la contaminación por partículas visibles en el
soluto ya reconstituído, mediante control óptico.

Art. 177.- Todo el proceso de fabricación de los productos estériles debe ser
validado a objeto de asegurar la esterilidad del lote.

Art. 178.- Ningún medicamento estéril debe liberarse para la venta, aún
cuando el ensayo de esterilidad haya resultado conforme, si no se han cumplido las
validaciones de los procedimientos más vulnerables de la producción, por lo que es
necesario redactar protocolos específicos para cada tipo de validación previo al
establecimiento de un programa.

Art. 179.- Las validaciones mínimas a realizarse son las siguientes:

1. Envase primario y tapón: lavado y limpieza;
2. Agua desmineralizada y destilada;

a) Control físico - químico;
b) Control microbiológico; y,
c) Pirógenos.

3. Preparación:

a) Homogeneidad de la mezcla;
b) Carga bacteriana de la mezcla antes de la filtración; y,
c) Carga bacteriana de la mezcla después de la filtración.

4. Llenado: volumen o peso;
5. Sellado: integridad; y,
6. Inspección: ausencia de partículas en el producto terminado.

Art. 180.- Las validaciones de los procesos de esterilización deben efectuarse
en los procedimientos que afectan la esterilidad del producto.

Lexis S.A.


TITULO VII

CAPITULO UNICO
DEL ALMACENAMIENTO DE MATERIALES

Art. 181.- Las áreas de Bodega deben tener las dimensiones apropiadas para
permitir una organización adecuada de los insumos y productos, minimizar las
confusiones, los riesgos de contaminación y permitir una rotación ordenada de los
inventarios.

Art. 182.- Los locales estarán bien protegidos del ambiente exterior, para
evitar la presencia de insectos, roedores o cualquier otro agente capaz de deteriorar
los insumos y productos.

Art. 183.- Cuando el ambiente interior de las bodegas se encuentre aislado
del exterior (ventanas cerradas), las operaciones de muestreo podrán efectuarse
dentro de la misma área de las bodegas de materias primas, con las precauciones
pertinentes para evitar contaminaciones.

Art. 184.- Cuando el ambiente interior de la bodega, no esté completamente
aislado del exterior (protección con rejilla), existirá un área específica para el
muestreo.

Art. 185.- Las Bodegas, deben estar aisladas de las áreas de fabricación, con
acceso independiente y restringido al personal autorizado.

Art. 186.- Los pisos, paredes y techos, estarán construídos de un material no
inflamable, resistente y mantenerse limpios y en buenas condiciones.

Art. 187.- Las áreas de Bodega mantendrán temperaturas que no
sobrepasen los límites establecidos para la conservación y estabilidad de los
insumos y productos. La ventilación e iluminación serán las adecuadas.

Art. 188.- En caso de que existan insumos o productos cuya conservación
requiera temperaturas inferiores al ambiente se emplearán cámaras climáticas.

Art. 189.- Los insumos y productos capaces de sufrir deterioro por efectos de
la humedad, deben manipularse y almacenarse dentro de locales con humedad
relativa controlada.

Art. 190.- El jefe o encargado de la Bodega debe disponer de instructivos
que indiquen las condiciones de almacenamiento y manipulación de materias primas
y productos semielaborados y terminados redactados por Control y Garantía de la
Calidad, donde se establecerán las condiciones de conservación de cada insumo y
producto: temperatura, humedad, luz, punto de inflamación, otros, además de las
precauciones a observar durante su almacenamiento y manipulación.

Art. 191.- Deben existir las siguientes áreas de almacenamiento:

a) Cuarentena de materias primas;
b) Materias primas aprobadas;
c) Cuarentena de material de acondicionamiento o de empaque;
d) Material de empaque aprobado;

Lexis S.A.


e) Insumos y productos terminados;
f) Cuarentena de productos terminados;
g) Productos semiterminados;
h) Productos terminados; e,
i) Productos en proceso.

Art. 192.- Tanto los insumos como los productos en proceso y terminados,
no deben colocarse directamente sobre el piso sino en tarimas a una altura de 15 a
20 cm de éste, estar convenientemente identificados, contenidos en recipientes
adecuados, correctamente almacenados y en perfecto orden, a fin de evitar
confusiones.

Estas bodegas serán de uso exclusivo para productos farmacéuticos.

Art. 193.- Deben existir locales o recintos especiales, aislados y cerrados
para el almacenamiento de:

a) Productos antibióticos;
b) Materias primas estériles;
c) Substancias tóxicas o venenosas;
d) Productos psicotrópicos y estupefacientes; y,
e) Devoluciones.

Estas áreas serán controladas con el objeto de que el personal no tenga libre
acceso a ellas.

Deberán existir una zona especial, bajo llave para el almacenamiento de
etiquetas. El ingreso a la misma estará reservado a personas autorizadas.

Deberá disponerse de un área independiente, aireada, con techo, destinada al
almacenamiento de sustancias inflamables.

Art. 194.- Dentro de las bodegas de materias primas debe existir un área
específica, aislada y cerrada, destinada a la pesada de materias primas: provista de
aire acondicionado, convenientemente equipada e iluminada y con sistemas de
extracción adecuadas para evitar contaminaciones.

Art. 195.- Cuando se imponga la necesidad de un área especial de muestreo,
ésta debe ser apropiada y acondicionada para evitar la posibilidad de contaminación
exterior y/o cruzada. Si es necesario, se utilizarán técnicas asépticas. El área estará
a cargo de un técnico y bajo la supervisión de Control y Garantía de la Calidad.

Art. 196.- Toda compra de insumos debe responder a especificaciones que
serán suministradas al Departamento de Compras por el departamento de Control y
Garantía de la Calidad. Los proveedores deben tener conocimiento de estas
especificaciones.

Se escogerán proveedores calificados para que suministren los insumos de
calidad apropiada.

La adquisición de los insumos está amparada por una orden de compra en la
cual se constará:

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