Interacciones entre inmunosupresores y antimicrobianos: lo esencial
1. Interacciones farmacológicas
entre inmunosupresores y
antimicrobianos.
Lo esencial
Emilio Monte Boquet
Unidad de AF a pacientes externos (UFPE)
Servicio de Farmacia. Hospital Univ. La Fe
monte_emi@gva.es
http://ufpelafe.blogspot.com
@emiliomonteb / @ufpelafe
Valencia, 26 de noviembre de 2011
2. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
• Lo básico
• Lo esencial
• Algo nuevo
Interacciones farmacológicas. Generalidades
Inmunosupresores
Interacciones entre inmunosupresores y
antimicrobianos
3. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Respuesta clínica o farmacológica que aparece tras la administración de una
combinación de fármacos, distinta de la esperada, cuantitativa o
cualitativamente, a partir de los efectos conocidos de cada uno de los
fármacos administrados por separado
Aparición de una modificación mensurable (en intensidad o duración) del
efecto de un fármaco (“objeto”) producida por la administración previa,
posterior o conjunta de otro fármaco (“desencadenante”)
Situación en la que el efecto combinado de dos
fármacos es superior o inferior a la suma
algebraica de sus efectos individuales
4. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
No todas las potenciales interacciones son iguales!!!
Farmacéuticas
(físico-químicas)
Incompatibilidades físico-químicas que, en general, se producen fuera
del organismo (en gotero o jeringa) e impiden diluir un fármaco o
mezclar dos o más fármacos en una misma solución
Farmacocinéticas
Los procesos de ADME de un fármaco resultan modificados por la
administración concomitante de otro u otros
Farmacodinámicas
Un fármaco causa una alteración en la relación concentración-efecto
de otro cuando se administran conjuntamente. La expresión clínica se
traduce en forma de potenciación (interacción de carácter aditivo) o
disminución (interacción de carácter antagónico) del efecto de alguno
de los fármacos implicados
M
E
C
A
N
I
S
M
O
5. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
Interacciones relacionadas con la absorción (A)
• Quelación
• Modificaciones en el pH gastrointestinal
• Modificaciones en la movilidad gastrointestinal
• Destrucción de la flora bacteriana
• Cambios en el metabolismo intestinal (glicoproteína-P)
Interacciones relacionadas con la distribución (D)
• Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas
• Limitación de la entrada del fármaco en su biofase por transporte activo
(glicoproteína-P y otros transportadores de fármacos)
Interacciones relacionadas con el metabolismo (M)
• Inducción enzimática
• Inhibición enzimática
Interacciones relacionadas con la excreción (E)
• Excreción biliar (inhibición o inducción de transportadores en la membrana del hepatocito)
• Excreción renal
o Competición por la secreción tubular activa
o Cambios en el pH urinario
o Cambios en el flujo sanguíneo renal
Interacciones
farmacocinéticas
6. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
No todas las potenciales interacciones son iguales!!!
Contraindicada Los fármacos están contraindicados para su uso simultáneo
Alta
La interacción puede causar la muerte y/o requerir intervención
médica para minimizar o evitar efectos adversos graves
Moderada
La interacción puede agravar la condición del paciente y/o requerir
una alteración de la terapia
Menor
La interacción puede tener efectos clínicos limitados. Los síntomas
pueden incluir un aumento de la frecuencia o la gravedad de los
efectos adversos pero, en general, no requerirán una alteración
importante de la terapia
Desconocida La gravedad de la interacción es desconocida
G
R
A
V
E
D
A
D
7. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
No todas las potenciales interacciones son iguales!!!
Establecida
Estudios controlados han establecido claramente la existencia
de interacción Excelente
Probable
La documentación sugiere plenamente que existe interacción,
pero faltan estudios bien controlados Buena
Teórica
- La documentación disponible es escasa pero las
consideraciones farmacológicas han llevado a sospechar de
la existencia de interacción
- Existe buena documentación para un fármaco similar
Suficiente
Desconocida No existe documentación Desconocida
C
A
U
S
A
L
I
D
A
D
D
O
C
U
M
E
N
T
A
C
I
Ó
N
8. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
Hay factores que favorecen su aparición
Dependientes del Fármaco Dependientes del Paciente
Características físico-químicas Automedicación
Dosis del fármaco Edad avanzada
Fármacos con elevada tasa de unión a
proteínas plasmáticas
Enfermedades crónicas de curso inestable
Utilización de inductores o inhibidores
enzimáticos
Enfermedades cuyo control depende
esencialmente de un tratamiento
farmacológico
Fármacos de estrecho margen terapéutico
Fármacos utilizados en situaciones clínicas de
alto riesgo
Características farmacocinéticas Insuficiencia renal y hepática graves
Características farmacodinámicas
Aparición de enfermedades intercurrentes
que requieren la aplicación de un nuevo
tratamiento sobre otro ya instaurado
9. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
• BIOLÓGICOS Anticuerpos
POLICLONALES (Timoglobulina)
MONOCLONALES («…momab», «…ximab», «…zumab», «…mumab», «…cept»)
• QUÍMICOS (CLÁSICOS)
A) Fármacos que se fijan a inmunofilinas
- Inhibidores de la calcineurina: CICLOSPORINA, TACROLIMUS
- Inhibidores de la mTOR: SIROLIMUS, EVEROLIMUS
B) Fármacos citostáticos
AZATIOPRINA METOTREXATO
MICOFENOLATO MOFETILO MIZORIBINA
CICLOFOSFAMIDA BREQUINAR
C) Glucocorticoides
D) Otros: gusperimus, leflunomida, misoprostol....
10. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
• BIOLÓGICOS Anticuerpos
POLICLONALES (Timoglobulina)
MONOCLONALES («…momab», «…ximab», «…zumab», «…mumab», «…cept»)
• QUÍMICOS (CLÁSICOS)
A) Fármacos que se fijan a inmunofilinas
- Inhibidores de la calcineurina: CICLOSPORINA, TACROLIMUS
- Inhibidores de la mTOR: SIROLIMUS, EVEROLIMUS
B) Fármacos citostáticos
AZATIOPRINA METOTREXATO
MICOFENOLATO MIZORIBINA
CICLOFOSFAMIDA BREQUINAR
C) Glucocorticoides
D) Otros: gusperimus, leflunomida, misoprostol....
11. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
Distribución Metabolismo Excreción t1/2
TACROL
Amplia
UPP: 90%
Vd: 3-13 L/Kg
Hígado
CYP3A4
Biliar (>90%)
CEH
Eliminación
19-30 h
Amplia
UPP: 99%
Vd: 18 L/Kg
Hígado
CYP3A4
Biliar 8-15,6 h
UPP: 97%
Vd: 3,6-4 L/Kg
Hígado
Glucuronil-
transferasa
Renal (93%)
CEH
16-18 h
UPP: 30%
Vd: 3,6-4 L/Kg
Hígado
Oxidación -
Metilación
Renal (93%) 3 h
MMF
AZA
CsA
SIROL
Amplia
UPP: 40%
Vd: 12 L/Kg
Hígado
CYP3A4, g-P
Biliar 57-63 h
EVEROL
Amplia
UPP: 74%
Vd: 107-342 L
Hígado
CYP3A4, g-P
Biliar 30 h
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
12. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
I
N
T
E
R
A
C
C
I
O
N
E
S
- Población de riesgo elevado
• Medicamentos de rango terapéutico estrecho
• Múltiples medicamentos/día
• Múltiples dosis/día
• Tratamientos crónicos
- Distintos tipos
• Interacciones farmacocinéticas
• Absorción
• Metabolismo (CYP-450)
• Interacciones farmacodinámicas
• Interacciones entre medicamentos
• Interacciones con alimentos
• Interacciones con productos naturales
MÚLTIPLES
INTERACCIONES
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
13. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
CsA TACROL SIROL/EVEROL MMF
- Inductores CYP3A (1)
- Inhibidores CYP3A (2)
- Fcos que absorción (3)
- Fcos que absorción (4)
- Fcos que potencian
nefrotoxicidad (5)
- Fcos que potencian
hiperplasia gingival (6)
- Fcos que potencian
hiperkalemia (7)
- Minoxidilo (8)
- Antiácidos
- Inductores CYP3A (1)
- Inhibidores CYP3A (2)
- Fcos que potencian
nefrotoxicidad (5)
- Fcos que potencian
hiperkalemia (7)
- Inductores CYP3A (1)
- Inhibidores CYP3A (2)
- Antiácidos
- Aciclovir (9)
- Colestiramina
- Fármacos
mielodepresores
(ganciclovir, alo-
purinol, TMP/STX,
azatioprina)
(1) Rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, corticoides, barbitúricos, hipérico...
(2) Macrólidos, azoles, clotrimazol, antagonistas del calcio, midazolam, danazol, ritonavir, indinavir, etinilestradiol, amiodarona,
alopurinol...
(3) Cisaprida, metoclopramida, cimetidina, famotidina, omeprazol...
(4) Fenitoína, octreótido
(5) AMG, AnfoB, cotrimoxazol, aciclovir, colchicina, IECAs...
(6) Fenitoína, antagonistas del calcio
(7) IECAs, diuréticos ahorradores de K
(8) Excesivo crecimiento capilar
(9) Competición por la secreción tubular (aumenta la toxicidad)
INTERACCIONES ENTRE MEDICAMENTOS
INMUNOSUPRESORES: MÚLTIPLES INTERACCIONES
14. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INMUNOSUPRESORES: MÚLTIPLES INTERACCIONES
En un paciente trasplantado, la toxicidad por
fármacos se debe más a menudo a
interacciones farmacológicas que a efectos
adversos de un medicamento individual
15. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
Ciclosporina
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
16. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
Ciclosporina
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
17. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
Tacrolimus
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
18. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
Tacrolimus
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
19. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
Sirolimus
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
20. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
Everolimus
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
21. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
Micofenolato
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
22. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
INHIBICIÓN DEL METABOLISMO
Puede afectar a : CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS
Producido por:
ACICLOVIR
CEFTRIAXONA
CIPROFLOXACINA
CLORANFENICOL
CLOROQUINA
CLOTRIMAZOL
FLUCONAZOL
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
ISONIAZIDA
ITRACONAZOL
KETOCONAZOL
MACROLIDOS
METRONIDAZOL
POSACONAZOL
TELITROMICINA
VORICONAZOL
Contraindicada
Gravedad alta
Moderada
Riesgo: toxicidad, inmunosupresión excesiva
Aparición: muy rápida
POSACONAZOL (SIROL)
VORICONAZOL (SIROL)
23. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
INDUCCIÓN DEL METABOLISMO
Puede afectar a : CICLOSPORINA, TACROLIMUS, SIROLIMUS, EVEROLIMUS
Producido por:
COTRIMOXAZOL
EFAVIRENZ
ISONIAZIDA
NEVIRAPINA
RIFABUTINA
RIFAMPICINA
Contraindicada
Gravedad alta
Moderada
Riesgo: rechazo
Aparición: lenta
24. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGUNAS INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
AMINOGLUCÓSIDOS
ANFOTERICINA B
CIDOFOVIR
CIPROFLOXACINA (altas dosis)
COTRIMOXAZOL (altas dosis)
FOSCARNET
NEFROTOXICIDAD DE ANTICALCINEURÍNICOS
IMIPENEM/CILASTATINA
GLUCOPÉPTIDOS
NEUROTOXICIDAD DE ANTICALCINEURÍNICOS
MIELOTOXICIDAD DE AZATIOPRINA Y MICOFENOLATO
COTRIMOXAZOL
DAPSONA
GANCICLOVIR/VALGANCICLOVIR
LINEZOLID
PENTAMIDINA
SULFAMIDAS
25. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
Uso muy frecuente en TPH y TxOS
Son metabolizados por y/o sustratos de diversos isoenzimas del complejo cit-P450
y/o glicoproteina-P
Interacciones muy frecuentes con muchos fármacos utilizados en el paciente
trasplantado (no solo inmunosupresores)
La utilización de azoles prácticamente garantiza
la aparición de alguna interacción
AZOLES
26. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
Con inmunosupresores
Riesgo de INMUNOSUPRESIÓN EXCESIVA Y/O TOXICIDAD
MAGNITUD Y DURACIÓN variable
AZOLES
• No es un efecto de clase
• Variaciones según la combinación azol-inmunosupresor
• Elevada variabilidad interindividual
27. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
CYP3A4 CYP2C8/9 CYP2C19
Inhibidor Sustrato Inhibidor Sustrato Inhibidor Sustrato
FCZ
ICZ
VCZ
PCZ
Interacciones a nivel de CYP450
AZOLES
28. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
AZOLES
Perfil favorable de interacciones (afinidad 1.000 veces superior a CYP en
hongos que en mamíferos)
↑ Cp de Ciclosporina (probable), Tacrolimus (establecida), Sirolimus
(probable), Everolimus (teórica)
Gravedad moderada
FLUCONAZOL
ITRACONAZOL
↑ Cp de Ciclosporina (establecida), Tacrolimus (establecida), Sirolimus
(probable), Everolimus (teórica)
Gravedad alta
29. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
AZOLES
Cmax (13%) y AUC (70%) de CsA
Cmax (117%) y AUC (221%) de TACROL
Cmax (556%) y AUC (1014%) de SIROL
Grado de interacción con EVEROL no determinado
VORICONAZOL
Dosis de CsA a 1/2 y monitorizar Cp
Dosis de TACROL a 1/3 y monitorizar Cp
Asociación CONTRAINDICADA
Mejor evitar; si necesario TDM
Monitorización estrecha de la Cp al retirar VCZ
30. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
AZOLES
CICLOSPORINA ↓ dosis CsA un 25%; monitorización frecuente Cp
TACROLIMUS ↓ dosis TAC un 33%; monitorización frecuente Cp
SIROLIMUS Monitorización frecuente Cp SIR y ajustar dosis
EVEROLIMUS Monitorización frecuente Cp SIR y ajustar dosis
POSACONAZOL
Monitorización estrecha de la Cp al retirar PCZ
31. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
Manejo
AZOLES
• Conocimiento del perfil de potenciales interacciones
• Ajustes de dosis cuando sea necesario (TDM)
• Monitorización clínica y terapéutica (signos y síntomas de toxicidad)
IMPORTANTE: todos los aspectos relacionados con el
manejo de la interacción son esenciales tanto al iniciar
el tratamiento con azoles como al retirarlos
32. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
CANDINAS
ANIDULAFUNGINA
MICAFUNGINA
NO SUSTRATO, INDUCTOR NI INHIBIDOR DE CitP450
No interacciones a nivel de citP450
No requiere ajuste de dosis con inmunosupresores
SUSTRATO Y DÉBIL INHIBIDOR DE CitP450
↑ un 21% el AUCsirolimus Valorar toxicidad y necesidad de ↓ dosis de SIR (TDM)
Inhibe débilmente metabolismo de CsA Posible necesidad de ↓ dosis de CsA
(TDM)
33. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
EJEMPLO: ANTIFÚNGICOS…
CANDINAS
CASPOFUNGINA
POBRE SUSTRATO, NO INDUCTOR NI INHIBIDOR DE CitP450
No interacciones a nivel de citP450
CsA ↑ AUCCAS (35%) ¿↓ captación de CAS por el hígado?
↑ transitorio y reversible transaminasas (x3) controles analíticos
Tacrolimus ↓CminTAC (26%), ↓CmaxTAC (16%), ↓AUCTAC (20%)
monitorizar TAC y ajustar dosis
34. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR
Fase I, abierto, no randomizado
Voluntarios sanos
100mg CsA
(DU)
Lavado
(8 días)
10mg CsA (DU)
+ 750mg Telaprevir (DU)
10mg CsA (DU)
+ 750mg/8h Telaprevir (ss)
2mg TACR
(DU)
Lavado
(14 días)
0,5 mg TACROL (DU)
+ 750mg/8h Telaprevir (ss)
A
B
n: 10
n: 10
35. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR
36. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR
37. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR
38. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR
39. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
INTERACCIONES ENTRE INMUNOSUPRESORES Y ANTIMICROBIANOS
ALGO NUEVO: TELAPREVIR, BOCEPREVIR
40. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
41. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos
IDEAS FINALES PARA RECORDAR…
Las interacciones medicamentosas entre dos o más fármacos se producen
cuando se añade un fármaco a una pauta terapéutica o cuando se retira uno
que ya se estaba administrando
La secuencia temporal es muy importante tanto en el momento de
administrar como a la hora de retirar los fármacos
Muchos de los fármacos que interaccionan no lo hacen por un solo
mecanismo, sino por dos o más que actúan coordinadamente
La inducción enzimática requiere un tiempo para hacer efecto (1-2 semanas),
mientras que la inhibición enzimática tiene un efecto casi inmediato
Existen interacciones beneficiosas
Existen interacciones con alimentos y con productos naturales
Revisión permanente de la historia farmacoterapéutica del paciente
Vale más un lápiz corto (bueno…… un smartphone, tablet, PC) que una
memoria larga Múltiples fuentes de consulta
42. E. Monte – Nov 11 Interacciones farmacológicas entre inmunosupresores y antimicrobianos