La ateroesclerosis se caracteriza por lesiones en la íntima vascular llamadas placas ateromatosas que sobresalen en la luz arterial y debilitan la capa media. Es causada principalmente por lipoproteínas de baja densidad (LDL) que se oxidan y son captadas por macrófagos que se convierten en células espumosas, formando la estría lipídica. Esta puede desarrollarse en una placa estable o vulnerable que puede erosionarse o romperse, ocasionando trombosis y eventos cardiovasculares como infarto o accident

1. ATEROSCLEROSIS DR. DENIS ESPINAL GUILLEN

3. Moleculas involucradas Lipidos complejos : las lipoproteínas son agregados macromoleculares de lípidos y apolipoproteínas, e stas consisten en un centro hidrofóbico que contiene ésteres de colesterol y triglicéridos, rodeados de una capa hidrofílica de fosfolípidos, proteínas y algunas moléculas de colesterol libre Los lípidos se dividen en dos grupos principales: simples y complejos. Los lípidos simples más importantes son colesterol y ácidos grasos libres.

4. Lipoproteínas. Basados en su densidad existen 5 tipos principales de lipoproteínas. El grado de aterogenicidad de ellas depende en parte de su tamaño y por lo tanto de su capacidad para ingresar y formar depósitos dentro de la pared arterial. Así las más pequeñas VLDL, IDL y LDL son consideradas aterogénicas. Son las siguientes :

5. TG Esteres de Col PL Col Libre APO Lipoproteinas

6. Quilomicrones Son los de mayor tamaño, menor densidad y no se asocian a ATE. Se sintetizan en la mucosa intestinal después de una comida grasa y transportan los triglicéridos de la dieta desde el intestino a los sitios de uso y almacenamiento. Son retirados rápidamente de la circulación y no son detectables después de 12 horas de ayuno.

7. VLDL Tienen similar estructura a los quilomicrones (Qm.) pero son de menor tamaño. Se producen en el hígado y son los principales transportadores de triglicéridos y colesterol endógenos (sintetizados en el hígado) a los sitios de uso y almacenamiento. Como también están involucrados en la síntesis de LDL, Las VLDL están implicadas en el desarrollo de aterosclerosis.

8. Partículas Aterogénicas Apolipoproteina B No-HDL-C Medidas: Lipoproteinas ricas en triglicéridos VLDL VLDL R IDL LDL LDL Pequeña y Densa

9. IDL Son altamente aterogénicas. Se forman durante la ruptura de VLDL y quilomicrones, y también están implicados en el desarrollo de ATE. Contienen menos triglicéridos y más colesterol que las VLDL, y están involucradas en el reciclado de colesterol por el hígado así como la formación de LDL en la sangre.

10. LDL Se generan desde las IDL en la circulación y son las principales lipoproteínas involucradas en ATE. Las LDL oxidadas son la forma más aterogénica de LDL. Son las principales transportadoras de colesterol, llevando 60-70% del colesterol del plasma. Comprenden 4 subtipos principales: LDL I, II, III y IV, de las cuales LDL III es el subtipo más aterogénico.

11. HDL No causan ATE, más bien protegen contra su desarrollo. Se debe a que retornan cerca de 20-30% del colesterol de la sangre hacia el hígado, retirándolo desde tejidos periféricos para su excreción. También inhiben la oxidación de las LDL y disminuyen la atracción de macrófagos a la pared arterial. Existen dos subtipos principales: HDL 2 y HDL 3.

15. Colesterol LDL Se ha demostrado una fuerte asociación entre LDL colesterol y ATE, que se aplica en hombres y mujeres, pero en ellas en un nivel menor. Un 10% de elevación en LDL produce un 20% de aumento de riesgo de enfermedad CV. La asociación entre LDL colesterol y el riesgo de eventos coronarios aumenta considerablemente por otros factores de riesgo como HDL bajo, tabaquismo, HTA y diabetes.

16. HDL colesterol HDL-colesterol tiene efecto protector para riesgo de ATE y enfermedad cardiovascular. A menor nivel de HDL-colesterol, es mayor el riesgo para aterosclerosis y enfermedad CV. Un bajo nivel de HDL (<40 mg/dL) aumenta el riesgo y éste tiende a ser bajo cuando los triglicéridos son altos. El HDL-colesterol disminuye por tabaquismo, obesidad e inactividad física.

17. Triglicéridos Se ha demostrado una asociación entre hipertrigliceridemia y eventos coronarios, pero es menos fuerte que la asociación con LDL

18. Etapas en el desarrollo de la placa ATE Grados I – IV: acumulación de lípidos, primero en intracelular, luego en el extracelular. Grado V: fibrosis alrededor del centro lipídico formando una placa ATE . Grado VI: placa complicada (ruptura, trombo o sangramiento) que lleva a un evento clínico.

19. Patogénesis de la placa aterosclerótica. El evento primario en la ATE es el daño causado al endotelio de las paredes arteriales, que resulta en una disfunción endotelial. Este daño puede ser causado por varios factores: fuerzas hemodinámicas (shear stress por ej. en HTA), sustancias vasoactivas, mediadores (citoquinas) desde células sanguíneas, tabaquismo, dieta aterogénica, glicemia elevada (productos avanzados de la glicosilación) y partículas de LDL-colesterol oxidadas.

20. Disfunción endotelial en ATE La disfunción endotelial en ATE se caracteriza por una serie de cambios que preceden la formación de una lesión. Los cambios incluyen mayor permeabilidad del endotelio, “up-regulation” de moléculas de adhesión con adhesión de leucocitos y posterior migración hacia el espacio subendotelial.

21. Endotelio activado El daño sobre las células endoteliales induce la expresión de moléculas de adhesión celular tales como citoquinas (interleuquina-1, IL-1; factor de necrosis tumoral  , TNF-  ), quimoquinas (monocyte chemoattractant factor 1, MCP-1; IL-8) y factores de crecimiento (platelet-derived growth factor, PDGF; basic fibroblast growth factor, bFGF). Esta superficie “pegajosa” estimula a células inflamatorias como monocitos y linfocitos T que se adhieren a la superficie endotelial.

23. Endotelio activado Una vez adheridos migran a través del endotelio intacto al espacio subendotelial. Muchos de los monocitos se diferencian a macrófagos y capturan LDL oxidadas, el que es más aterogénico que las LDL nativas, estos macrófagos se transforman luego en “células espumosas”. Las LDL oxidadas causan la muerte de las células endoteliales y una respuesta inflamatoria que lleva a un deterioro de la función endotelial.

24. Endotelio activado Así, el endotelio responde al daño induciendo una respuesta protectora que eventualmente tiende a la formación de una estría grasa y lesiones fibrosas, la placa ATE, precedida y acompañada de inflamación.

25. Formación de la estría lipídica La estría lipídica es la primera lesión reconocible de ATE y es causada por la agregación de células espumosas ricas en lípidos, derivadas de macrófagos y linfocitos T, dentro de la íntima, la parte más interna de la pared arterial. Las lesiones más tardías comprometen a las VSMC. Involucra una serie de etapas complejas, incluyendo migración de músculo liso, activación de células T, formación de células espumosas y adherencia y migración de plaquetas. Las estrías lipídicas son comunes, pueden aumentar de tamaño, permanecer estáticas o incluso desaparecer.

26. Formación de la placa ATE complicada El desarrollo de una placa ATE indica una etapa avanzada del proceso aterosclerótico y es el resultado de la ruptura y muerte de células espumosas cargadas de lípidos en la estría lipídica, la migración de VSMC a la íntima y el depósito de fibras de colágeno que lleva a la formación de una capa fibrosa sobre el centro lipídico. La cápsula fibrosa es un componente crucial de la placa ATE madura ya que separa el centro rico en lípidos altamente trombogénico de las plaquetas circulantes y otros factores de coagulación.

28. La placa inestable La placa ATE puede causar complicaciones como resultado de su tamaño, disminución del diámetro del lumen arterial y flujo sanguíneo, tendencia a la ruptura, o por su erosión. La erosión de la placa o la ruptura ocurren en aquéllas que son intrínsecamente vulnerables. Los factores que inciden en su vulnerabilidad incluyen hipertensión, flujo alto y turbulento, un alto número de células inflamatorias, un centro lipídico grande y una cápsula fibrosa débil con pocas VSMC y fibras colágenas

30. La placa inestable Los macrófagos juegan un rol fundamental en la formación de una placa vulnerable porque: (1) liberan citoquinas que causan inflamación de la pared vascular, (2) producen factor tisular que lleva a mayor reclutamiento de células y (3) disminuyen la resistencia de la cápsula fibrosa. La liberación de citoquinas pro-inflamatorias lleva a una mayor producción de fibrinógeno hepático y de sus niveles plasmáticos, lo que lleva a un aumento del riesgo CV

32. La placa vulnerable Las placas vulnerables se caracterizan por una delgada capa fibrosa, un centro rico en lípidos y macrófagos y menor evidencia de proliferación del músculo liso vascular. En contraste la placa estable tiene una gruesa capa fibrosa que protege el centro lipídico del contacto con la sangre. Las placas vulnerables son proclives a la ulceración y ruptura, seguidas de un rápido desarrollo de trombos.

34. Ruptura de la placa y formación del trombo Estudios anatomopatológicos demuestran que la ruptura de las placas ATE y la subsiguiente trombosis luminar es responsable de síndromes coronarios agudos, incluyendo el infarto al miocardio y la angina inestable. El endotelio disfuncional puede contribuir debido a sus propiedades proinflamatorias, protrombóticas y vasoconstrictoras que modulan la composición de la lesión, respuestas de crecimiento celular, tono vascular y stress local.