1. FISIOPATOLOGÍA DE LA
ENFERMEDAD DENGUE
André Ricardo Ribas Freitas
Médico epidemiólogo
Maestria em clinica médica
Ph.D. em Epidemiologia
II Curso Internacional y I Consenso Latino-americano Enfrentar el Dengue
Universidad de Guadalajara – Jalisco – México – out/2012

2. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
RNAss
M
E
C
Estructura del Vírus del Dengue
10 genes:
 3 estructurales C, E, M
 7 no estructurales: NS-1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5

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CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Virus del Dengue
 Virus ARN, género Flavivirus, familia
flaviviradae
 4 serotipos: DENV-1, DENV-2, DENV-3 y
DENV-4
 Todos los serotipos pueden causar enfermedad
grave
 Inmunidad permanente al serotipo causante de
la enfermedad
 Predisposición a los casos más graves a otros
serotipos

4. Infecção pelo vírus DEN
10.000
Assintomática
9.000
Sintomática
1.000
Indiferenciada
500
Febre do
Dengue
400
Febre Hemorrágica do
Dengue
100
sem choque com choque
1 - 2
sem hemorragia com hemorragia
Espectro Clínico del Dengue

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Fiebre indiferenciada
 És la presentación más común
 Los estudios prospectivos muestran que cerca del
87% de los casos son ligeramente sintomáticos
DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections
in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988; 38:172-80.

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CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Dengue clásica
 fiebre
 dolor de cabeza
 mialgia y artralgia
 postración
 cambio en el sabor
 dolor retrorbitária
 anorexia
 las náuseas y los vómitos
 erupción (20 a 30%, tarde)
 manifestaciones hemorrágicas

7. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Fiebre Hemorrágica da Dengue
 Manifestaciones hemorrágicas y
 El recuento de plaquetas (<100.000 / mm3), y
 Aumento de la permeabilidad capilar y
 hematocrito aumentado (20% o más) o
 hipoalbuminemia o hipoproteinemia o
 derrame pleural o ascitis
Dengue haemorrhagic fever, WHO, 1997, Geneva.

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CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Sindrome del Choque del Dengue
Aumento de la permeabilidad de los
capilares
Pérdida de plasma
Hipovolemia
Choque hipovolêmico
Tormenta de citoquinas
Choque distributivo
o misto

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CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Presentaciones atípicas
 Encefalitis
 Meningomielitis
 Hepatitis
 Miocarditis
 Neumonitis (edema pulmonar no cardiogénico)

10. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Nueva clasificación propuesta para el
Dengue
Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control.
WHO, 2009. New edition, November 2009

11. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Infección
silenciosa
Fiebre
indiferenciada
Dengue
Clásica
Espectro Clínico de Dengue: es una
enfermedad única
Fiebre
hemorrágica
del Dengue
Síndrome
de Shock
del Dengue
Presentaciones
atípicas

12. LOS MARCADORES DIAGNÓSTICOS DE INFECCIÓN POR DENGUE

13. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
História natural del dengue
WHO, 2009. Adaptado de: Yip WCL. Dengue haemorrhagic fever:
current approaches to management. Medical Progress, October 1980.

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CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Riesgo para casos graves
 Cepa de virus
 La enfermedad crónica previa
 Las características individuales aún desconocidos
 Factor más importante:
 Tras re-infecciones
 Por lo tanto, cuanto mayor sea el número de los
serotipos circulantes y más personas con infecciones
anteriores: mayor es el riesgo de graves

15. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Mecanismos fisiopatológicos en dengue
ya identificados como importantes
 Infección directa por el virus (à vezes com la inducción
de la apoptosis)
 Cambios inmunológicos (tormenta de citoquinas)
 Amplificación viral mediada por anticuerpos (Antibody-
Dependent Enhancement, ADE)
 Inducción de la autoinmunidad (reacción cruzada)
 Trastornos de la coagulación
 La activación del sistema del complemento
 Cambios hematológicos (trombocitopenia, leucopenia y
hemoconcentración, pueden tener várias causas)
 Pérdida de plasma (el fenómeno patológico más
importante para el Síndrome de Choque por Dengue)

16. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012J Clin Virol 40 (2007) 50–54
Infección directa clínicamente importante
en los siguientes tejidos y organos
 células endoteliales
 hígado
 médula ósea
 bazo
 corazón
 cerebro
 pulmón
Lee et al. Virus Res126 (2007)
216–225
BJID 2005; 9 (August)
J Immunol, 1998, 161: 6338–6346
Presentaciones
atípicas

17. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Cambios inmunológicos (tormenta de citoquinas):
Las citoquinas más involucradas en la gravidad del dengue
Citoquina Fuentes
IFN-α T lymphocyte
IFN-γ NK cells, monocytes, T cells and hepatocytes
TNF-α T lymphocyte
MIP-1α Dendritic cells, mast cells
MIP-1β Dendritic cells, mast cells
RANTES Dendritic cells, mast cells
IL-2 monocytes, T cells and hepatocytes
IL-6 monocytes, T cells and hepatocytes
IL-8 Dendritic cells, endothelial cells
IL-10 T lymphocyte
VEGF A T cells
sVEGFR2 (inverse) Endothelial cells
IFN= interferon, TNF= tumor necrosis factor, GM-CSF= granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor, MIP= macrophage inflammatory protein, RANTES= regulated on
activation normal T cell expressed and secreted, IL=interleukin, VEGF= vascular endothelial
growth factor, sVEGFR2= soluble VEGF receptor

18. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Cambios inmunológicos y ativación del
sistema del complemento
IFN= interferon, TNF= tumor necrosis factor, GM-CSF= granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,
MIP= macrophage inflammatory protein, RANTES= regulated on activation normal T cell expressed and
secreted, IL=interleukin, VEGF= vascular endothelial growth factor, sVEGFR2= soluble VEGF receptor

19. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Amplificación viral
mediada por anticuerpos
(Antibody-Dependent
Enhancement, ADE)
Libraty et al. (2009) A Prospective Nested Case-
Control Study of Dengue in Infants: Rethinking and
Refining the Antibody-Dependent Enhancement
Dengue Hemorrhagic Fever Model. PLoS Med 6(10):
e1000171. doi:10.1371/journal.pmed.1000171

20. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Inducción de la autoinmunidad:
Ativación de células endoteliales por anti-DV (NS-1)
Endothelial Cell Activation Induced by Antibodies
against Dengue Virus Nonstructural Protein.
J Immunology, 2005, 174: 395–403

21. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Los cambios en el recuento de sangre de
pacientes con dengue
Days of symptoms
Plateletsx10**9/L
10987654321
260
240
220
200
180
160
140
120
100
150
95% CI for the Mean
Platelets counts versus Days of symptoms (Interval Plot)
Days of symptoms
Leucocytesx10**6/L
10987654321
6000
5500
5000
4500
4000
3500
3000
2500
3500
95% CI for the Mean
Leucocytes counts versus Days of symptoms (Interval Plot)
Hematological and clinical evaluation of a cohort of 345 acute
Dengue-3 infection patients during 2002 outbreak in
Campinas - SP - Brazil
Freitas ARR, et al. First Pan-American Dengue Research Network
Meeting, 22-25 July 2008.
Plaquetas
Leucocitos (más temprano)

22. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Los cambios en el recuento de sangre de
pacientes con dengue
Hematological and clinical evaluation of a cohort of 345 acute Dengue-3
infection patients during 2002 outbreak in Campinas - SP - Brazil
Freitas ARR, et al. First Pan-American Dengue Research Network Meeting,
22-25 July 2008.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
1º 2º 3º 4º 5º 6º 7º 8º 9º 10º 11º 12º
dia de sintoma
%alteraçõeslaboratoriaisriais
Leucopenia
Plaquetopenia
Plaquetas
Leucocitos más temprano
(posibilidad de uso como
factor pronóstico)_

23. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
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Platelets x 10³/mm³
Leucocytesx10³/mm³
4003002001000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
S 1472,35
R-Sq 18,5%
R-Sq(adj) 18,2%
Regression
95% CI
95% PI
Leucocytes count versus Platelets count (Fitted Line Plot)
LEUCmin_1 = 1934 + 10,93 PQTmin_1
Pearson
correlation=0,43
P-Value<0,001
Los cambios en el recuento de sangre de
pacientes con dengue
Hematological and clinical evaluation of a cohort of 345 acute Dengue-3 infection patients
during 2002 outbreak in Campinas - SP - Brazil
Freitas ARR, et al. First Pan-American Dengue Research Network Meeting, 22-25 July 2008.
La caída en el recuento
de plaquetas y leucocitos
se correlacionan

24. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Los cambios en el recuento de sangre de
pacientes con dengue
Hematological and clinical evaluation of a cohort of 345 acute Dengue-3 infection patients
during 2002 outbreak in Campinas - SP - Brazil
Freitas ARR, et al. First Pan-American Dengue Research Network Meeting, 22-25 July 2008.
Days of symptoms
Hematocrit(%)
10987654321
46
44
42
40
38
36
95% CI for the Mean
Hematocrit versus Days of symptoms (Interval Plot)
Hematocrito aumentado se
produce incluso en
pacientes sin fiebre
hemorrágica de dengue

25. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Mecanismos fisiológico de transporte
en los capilares
1) La difusión simple - por ejemplo gas
2) Vía compartida por convección y difusión
3) El transporte activo a través de vesículas de las células endoteliales
4) Camino a través de grandes transitorios "poros" formados por la fusión de vesículas

26. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
El papel central de las células endoteliales
en la fisiopatología del dengue

27. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Efecto de MCP-1 (proteína quimiotáctica de
monocitos-1) en la permeabilidad capilar
Dengue virus MCP-1 affects
vascular permeability
J Gen Virol (2006), 87, 3623–3630
Dosagem de MCP-1 sérico de pacientes
Células endoteliales de cordón umbilical
humano (HUVEC), marcada pérdida de
plasma a través de las “tight junctions”
ControleIncubadas com
MCP-1

28. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
CURSO INTERNACIONAL “ENFRENTAR EL DENGUE”. Guadalajara 17, 18 y 19 de octubre de 2012
Esquema Fisiopatológico

29. André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
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Resumen de la fisiopatologia
Monócitos
Célula
endotelialAnti-NS1
(reação cruzada)
Vírus (infecção direta)
Ativação da
cascata do
complemento
Complexo
AgAc-NS1
IL-6 e IL-8
Apoptose
Aumento na
permeabilidade
capilar
Anti-corpos anti-plaquetas
Fragilidade
capilar
Ativação
plaquetária
Hemorragias
(hemoconcentração,,
hipoproteinemia, efusões
serosas, hipovolemia e
choque)
Depressão medular
Plaquetopenia
(disfunção plq)
Coagulopatia

30. PREGUNTAS?

31. OBRIGADO!
andre.freitas@campinas.sp.gov.br
André Ricardo Ribas Freitas – Fisiopatología de la Enfermedad Dengue
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octubre de 2012