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Hepatitis  Crónica Departamento de Infectología Dr. Isidro G. Zavala Trujillo H A L/U A G
Hepatitis B  Epidemiología: ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
 
Transmisión Hepatitis B Hepatitis B Transfusión  de sangre o  Madre a hijo derivados Líquidos  Agujas y jeringas  Semen, sangre  contaminadas secreciones Transplantes  de órganos y  Niño a niño Tejidos  niño a adulto
Síntomas de Hepatitis Viral Aguda ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Femenina  de 25 años de edad cursando la semana 36 de el embarazo el cual ha tenido un curso normal. Ella es portadora del HBsAg y del HBeAg desde hace  6 años y su fecha probable de parto es en 3 semanas  más.  Cual es su diagnóstico?
 
Evolución Posible de Infección con él HVB Infección Aguda Hepatitis  Aguda Infección crónica Infección subclínica 4-10% 65% 25% Recuperación 99% Hepatitis fulminante Muerte 1% Adaptado de Feitelson, 1994
2 4 6 2 4 6 8 10 12 Síntomas IgM anti-HBc Anti-HBc ALT HBeAg HBsAg Anti-HBe Anti-Hbs Viremia HBV-ADN Meses  Años Hepatitis aguda B  Aparición y desaparición de marcadores virales
Marcadores Serológicos Infección HBV Hepatitis B aguda Alta infectividad HBsAg  anti-HBs  anti-HBc  HBeAg  anti-HBe Diagnóstico +   -   IgM   +  -    +   - IgG   +  - Alta infectividad Hepatitis B crónica +   - IgG   - + Baja infectividad Hepatitis B crónica Recuperación de La infección por Él HBV -   + -   - - -   + IgG   -   +/- Respuesta a la Vacuna (HBsAg)
Riesgo de Portador de Hepatitis B Crónica y  Relación con la Edad al Adquirir la Infección 100 80 60 40 20 0 Nacimiento   1-6 meses 7-12 meses  1-4 años   5 + años  Edad al momento de la infección Riesgo de portador  (%)
Historia Natural de Infección Crónica con él HVB Infección Crónica Hepatitis Crónica Portador Crónico asintomático Resolución Cirrosis 70-90% 10-30% Cirrosis  Inactiva  Displasia Muerte  Carcinoma Hepatocelular
Diagnóstico de Hepatitis Crónica B ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Tratamiento Hepatitis B Crónica Interferón   a – 2b  Interferón pegilado Lamivudina Adefovir
Tratamiento Hepatitis B Crónica Famciclovir Ganciclovir Entecavir Emtricitabine L-Deoxythymidine
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Tratamiento Hepatitis B Crónica Cuando considerar tratamiento: ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Tratamiento de Hepatitis B Crónica Interferón     Indicaciones y contraindicaciones no han cambiado desde él último consenso. Recomendación: HBeAg+, HBsAg+, niveles ALT >2 ULN por 4 meses deben ser tratados con 27-35 MU de INF-   por semana durante 4 meses.  Se puede administrar en dósis divididas t.i.w., o Diariamente.
Hepatitis Crónica B Respuesta virológica al tratamiento con Interferón  20 40 60 80 Pacientes % 39% 7% 42% 5% 54% 7% n=38  n=42  n=24  n=22  n=24  n=27 U.S. Multicenter  N.I.H.  Argentina p=.009  p=.005  p=n/a  INF  -2b Control
-4 -2 2 4 6 2 4 6 8 Síntomas IgM anti-HBc IgG Anti-HBc ALT HBeAg Anti-HBe Anti-Hbs Viremia HBV-ADN INF  Meses  Años Patrón de respuesta sostenida al tratamiento con INF-  INF-  HBsAg HBeAg HBsAg
 
Tratamiento Hepatitis B ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
20 40 60 80 100 Hepatitis Crónica B Respuesta virológica al tratamiento  HBV-DNA no  Respuesta virológica detectable final Tx.  Sostenida 6m después P<.05 88% 100% 58% 50% 33% 45% P<.0005 INF+LMV LMV INF n=43 n=24 n=34
Factores Asociados a Buena Respuesta ALT y AST elevadas (2 veces arriba de lo normal) Niveles bajos de HVB-DNA (-de 100pg/ml) Infección adquirida en edad adulta Sexo femenino No coinfección con VIH-1 y HVD
Hepatitis B Crónica Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil  20 40 60 80 Pacientes % < 400 copias/ml  después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001) 171    173   167 0 10mg 30mg placebo 21 39 0 NEJM, Feb-03 ( 515)
Hepatitis B Crónica Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil  2 4 6 8 Reducción niveles de HBV-DNA mediana (P<0.001)  0 10mg 30mg placebo NEJM, Feb-03 Logaritmos 171    173   167 Después de 48 semanas de tratamiento 3.52 4.76 0.55 ( 515)
Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativo Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil  20 40 60 80 Pacientes % < 400 copias/ml  después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001) 0 10mg placebo NEJM, Feb-03 51 0 123  62  185 pacientes
Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil  2 4 6 8 Reducción niveles de HBV-DNA mediana (P<0.001)  0 10mg placebo NEJM, Feb-03 Logaritmos 123    62 185 pacientes Después de 48 semanas de tratamiento 3.91 1.35 Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativo
Mejoría histológica tratamiento con Adefovir pivoxil  10mg placebo 20 40 60 80 Pacientes % 0 Después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001) NEJM, Feb-03 Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativo 121    57 178 pacientes 64 33
Vacuna Leatherhead, United Kingdom Contiene 3 antígenos (Hepacare)  S Pre-S1 Pre-S2 Respuesta > 75% en los trabajadores de la saludo que no responden a la vacuna estandar.
 
 
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Hepatitis Delta Cuadro clínico ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Formas de presentación clínica Hepatitis Delta ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Evolución de Hepatitis D Aguda En 59 pacientes Complicación   Coinfección  Súper infección Hepatitis  fulminante  1/42 (2.3%)  3/17  (17.6%) Hepatitis crónica 3/42 (7.1%)   17/17 (100%)
Hepatitis D Diagnóstico HDAg hepático inmunoperoxidasa  Estándar de oro  HDAg suero RIE   Hepatitis aguda HDV-RNA PCR cuantitativa  más sensible HDV-RNA Hibridización   investigación Anti-HDV IgM ELISA, RIE  Hepatitis aguda Marcador   Método   Comentario
Tratamiento Hepatitis D Hepatitis aguda ? Hepatitis crónica: Interferón   -2a o 2b Interferón   -2a + Ribavirina
Hepatitis C  ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Gastroenterology 2002; 122:578.579
Características HCV RNA, genoma sujeto a gran variabilidad Heterogenicidad con  6  genotipos Genotipos: 1,2 y 3  dispersos mundialmente 4  se encuentra en Africa 5  principalmente en Africa del Sur 6  es común en Asia 100  subtipos diferentes Aproximadamente  20  quasiespecies *
Vías de Infección ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Canadá 2000
Vías de Infección Grupos Especiales Materno fetal 4 – 8% Pinchadura con aguja 8 –10% Trabajadores de la salud 1.5%  A Hemofílicos coinfectados con VIH 60%
Hepatitis C Aguda ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Evolución Hepatitis C Factores asociados a progresión rápida ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Arch Int Med 2000; 160:365-373 J Hepatology 2001; 35:265-271
Evolución Hepatitis C Curso lento e insidioso ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],JAMA 2001
Hepatitis C Crónica  Condiciones asociadas ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],JAMA, 1999
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Diagnóstico HCV Anticuerpos ELISA, 1ª - 2ª -3ª generación Western Bloot PCR Cuantitativa Genotipo Biopsia de Hígado
Evaluación de Muestras de Biopsia Hepática por el Sistéma de Knodel Modificado    Inflamación   Necrosis* Marcador  portal   Parcelar   Fibrosis 0   Ausente   Ausente   Ausente 1   Discreta   < 10%   Expansión de fibrosis portal 2   Discreta a   Septum moderada   10-25%  incompleto 3   Moderada   25-50%   Puentes de fibrosis 4   Marcada   > 50%   Cirrosis   * % de la circunferencia del borde parenquimatoso del tracto portal.
Hepatitis C Aguda Tratamiento: ,[object Object],[object Object],[object Object],Hepatology 1999; 30:595-601
Hepatitis C Crónica  Tratamiento: ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],JAMA 2001 Enero
Sustained Virologic Response (U.S.) * I+R, 24 vs. 48 weeks p=.053 Other comparisons, p<0.001 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Plac. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk 6 13 31 38 0 10 20 30 40 %
Sustained Virologic Response (Internacional) 19 35 43 0 10 20 30 40 50 % * I+R, 24 vs. 48 weeks p=.055 Other comparisons, p<0.001 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk
Sustained Virologic Response genotipo 1(Inter) 11 18 30 0 10 20 30 40 % N= 395 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk
Sustained Virologic Response (Genotype 2 and 3, International) 33 64 64 0 10 20 30 40 50 60 70 % N= 297 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk
Sustained Virologic Response Genotipo 2 and 3, EU 15 29 72 67 0 10 20 30 40 50 60 70 80 % N= 241 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Plac. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk
20 40 64% 84% 76% 51% 75% 68% 84% 97% 87% Semana 4  Semana 12 Semana 24 Todos los pacientes  Genotipo 1  Genotipos 2 y 3 ASSLD, 2001 INF Pegilado+Ribavirina
Síndrome como gripa 74 % Incremento de caída de cabello  27 % Pérdida de apetito 18 % Nausea    13 % Depresión  7 %   Ribavirina-Interferón Efectos Adversos
4 6 8 10 12 14 16 0  4  8  12  16  20  24 Ribavirina-Interferón Semanas de Tratamiento Hemoglobina g/dl Efectos  Adversos
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Hbv Hdv

  • 1. Hepatitis Crónica Departamento de Infectología Dr. Isidro G. Zavala Trujillo H A L/U A G
  • 2.
  • 3.  
  • 4. Transmisión Hepatitis B Hepatitis B Transfusión de sangre o Madre a hijo derivados Líquidos Agujas y jeringas Semen, sangre contaminadas secreciones Transplantes de órganos y Niño a niño Tejidos niño a adulto
  • 5.
  • 6. Femenina de 25 años de edad cursando la semana 36 de el embarazo el cual ha tenido un curso normal. Ella es portadora del HBsAg y del HBeAg desde hace 6 años y su fecha probable de parto es en 3 semanas más. Cual es su diagnóstico?
  • 7.  
  • 8. Evolución Posible de Infección con él HVB Infección Aguda Hepatitis Aguda Infección crónica Infección subclínica 4-10% 65% 25% Recuperación 99% Hepatitis fulminante Muerte 1% Adaptado de Feitelson, 1994
  • 9. 2 4 6 2 4 6 8 10 12 Síntomas IgM anti-HBc Anti-HBc ALT HBeAg HBsAg Anti-HBe Anti-Hbs Viremia HBV-ADN Meses Años Hepatitis aguda B Aparición y desaparición de marcadores virales
  • 10. Marcadores Serológicos Infección HBV Hepatitis B aguda Alta infectividad HBsAg anti-HBs anti-HBc HBeAg anti-HBe Diagnóstico + - IgM + - + - IgG + - Alta infectividad Hepatitis B crónica + - IgG - + Baja infectividad Hepatitis B crónica Recuperación de La infección por Él HBV - + - - - - + IgG - +/- Respuesta a la Vacuna (HBsAg)
  • 11. Riesgo de Portador de Hepatitis B Crónica y Relación con la Edad al Adquirir la Infección 100 80 60 40 20 0 Nacimiento 1-6 meses 7-12 meses 1-4 años 5 + años Edad al momento de la infección Riesgo de portador (%)
  • 12. Historia Natural de Infección Crónica con él HVB Infección Crónica Hepatitis Crónica Portador Crónico asintomático Resolución Cirrosis 70-90% 10-30% Cirrosis Inactiva Displasia Muerte Carcinoma Hepatocelular
  • 13.
  • 14. Tratamiento Hepatitis B Crónica Interferón  a – 2b  Interferón pegilado Lamivudina Adefovir
  • 15. Tratamiento Hepatitis B Crónica Famciclovir Ganciclovir Entecavir Emtricitabine L-Deoxythymidine
  • 16.
  • 17.
  • 18. Tratamiento de Hepatitis B Crónica Interferón  Indicaciones y contraindicaciones no han cambiado desde él último consenso. Recomendación: HBeAg+, HBsAg+, niveles ALT >2 ULN por 4 meses deben ser tratados con 27-35 MU de INF-  por semana durante 4 meses. Se puede administrar en dósis divididas t.i.w., o Diariamente.
  • 19. Hepatitis Crónica B Respuesta virológica al tratamiento con Interferón 20 40 60 80 Pacientes % 39% 7% 42% 5% 54% 7% n=38 n=42 n=24 n=22 n=24 n=27 U.S. Multicenter N.I.H. Argentina p=.009 p=.005 p=n/a INF  -2b Control
  • 20. -4 -2 2 4 6 2 4 6 8 Síntomas IgM anti-HBc IgG Anti-HBc ALT HBeAg Anti-HBe Anti-Hbs Viremia HBV-ADN INF Meses Años Patrón de respuesta sostenida al tratamiento con INF-  INF-  HBsAg HBeAg HBsAg
  • 21.  
  • 22.
  • 23. 20 40 60 80 100 Hepatitis Crónica B Respuesta virológica al tratamiento HBV-DNA no Respuesta virológica detectable final Tx. Sostenida 6m después P<.05 88% 100% 58% 50% 33% 45% P<.0005 INF+LMV LMV INF n=43 n=24 n=34
  • 24. Factores Asociados a Buena Respuesta ALT y AST elevadas (2 veces arriba de lo normal) Niveles bajos de HVB-DNA (-de 100pg/ml) Infección adquirida en edad adulta Sexo femenino No coinfección con VIH-1 y HVD
  • 25. Hepatitis B Crónica Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil 20 40 60 80 Pacientes % < 400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001) 171 173 167 0 10mg 30mg placebo 21 39 0 NEJM, Feb-03 ( 515)
  • 26. Hepatitis B Crónica Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil 2 4 6 8 Reducción niveles de HBV-DNA mediana (P<0.001) 0 10mg 30mg placebo NEJM, Feb-03 Logaritmos 171 173 167 Después de 48 semanas de tratamiento 3.52 4.76 0.55 ( 515)
  • 27. Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativo Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil 20 40 60 80 Pacientes % < 400 copias/ml después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001) 0 10mg placebo NEJM, Feb-03 51 0 123 62 185 pacientes
  • 28. Respuesta virológica al tratamiento con Adefovir pivoxil 2 4 6 8 Reducción niveles de HBV-DNA mediana (P<0.001) 0 10mg placebo NEJM, Feb-03 Logaritmos 123 62 185 pacientes Después de 48 semanas de tratamiento 3.91 1.35 Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativo
  • 29. Mejoría histológica tratamiento con Adefovir pivoxil 10mg placebo 20 40 60 80 Pacientes % 0 Después de 48 semanas de tratamiento (P<0.001) NEJM, Feb-03 Hepatitis B Crónica (HBeAg) negativo 121 57 178 pacientes 64 33
  • 30. Vacuna Leatherhead, United Kingdom Contiene 3 antígenos (Hepacare) S Pre-S1 Pre-S2 Respuesta > 75% en los trabajadores de la saludo que no responden a la vacuna estandar.
  • 31.  
  • 32.  
  • 33.
  • 34.
  • 35.
  • 36.
  • 37. Evolución de Hepatitis D Aguda En 59 pacientes Complicación Coinfección Súper infección Hepatitis fulminante 1/42 (2.3%) 3/17 (17.6%) Hepatitis crónica 3/42 (7.1%) 17/17 (100%)
  • 38. Hepatitis D Diagnóstico HDAg hepático inmunoperoxidasa Estándar de oro HDAg suero RIE Hepatitis aguda HDV-RNA PCR cuantitativa más sensible HDV-RNA Hibridización investigación Anti-HDV IgM ELISA, RIE Hepatitis aguda Marcador Método Comentario
  • 39. Tratamiento Hepatitis D Hepatitis aguda ? Hepatitis crónica: Interferón  -2a o 2b Interferón  -2a + Ribavirina
  • 40.
  • 41. Características HCV RNA, genoma sujeto a gran variabilidad Heterogenicidad con 6 genotipos Genotipos: 1,2 y 3 dispersos mundialmente 4 se encuentra en Africa 5 principalmente en Africa del Sur 6 es común en Asia 100 subtipos diferentes Aproximadamente 20 quasiespecies *
  • 42.
  • 43. Vías de Infección Grupos Especiales Materno fetal 4 – 8% Pinchadura con aguja 8 –10% Trabajadores de la salud 1.5% A Hemofílicos coinfectados con VIH 60%
  • 44.
  • 45.
  • 46.
  • 47.
  • 48.
  • 49. Diagnóstico HCV Anticuerpos ELISA, 1ª - 2ª -3ª generación Western Bloot PCR Cuantitativa Genotipo Biopsia de Hígado
  • 50. Evaluación de Muestras de Biopsia Hepática por el Sistéma de Knodel Modificado Inflamación Necrosis* Marcador portal Parcelar Fibrosis 0 Ausente Ausente Ausente 1 Discreta < 10% Expansión de fibrosis portal 2 Discreta a Septum moderada 10-25% incompleto 3 Moderada 25-50% Puentes de fibrosis 4 Marcada > 50% Cirrosis * % de la circunferencia del borde parenquimatoso del tracto portal.
  • 51.
  • 52.
  • 53. Sustained Virologic Response (U.S.) * I+R, 24 vs. 48 weeks p=.053 Other comparisons, p<0.001 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Plac. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk 6 13 31 38 0 10 20 30 40 %
  • 54. Sustained Virologic Response (Internacional) 19 35 43 0 10 20 30 40 50 % * I+R, 24 vs. 48 weeks p=.055 Other comparisons, p<0.001 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk
  • 55. Sustained Virologic Response genotipo 1(Inter) 11 18 30 0 10 20 30 40 % N= 395 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk
  • 56. Sustained Virologic Response (Genotype 2 and 3, International) 33 64 64 0 10 20 30 40 50 60 70 % N= 297 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk
  • 57. Sustained Virologic Response Genotipo 2 and 3, EU 15 29 72 67 0 10 20 30 40 50 60 70 80 % N= 241 IFN + Riba. 24 Wk IFN + Plac. 24 Wk IFN + Riba. 48 Wk IFN + Plac. 48 Wk
  • 58. 20 40 64% 84% 76% 51% 75% 68% 84% 97% 87% Semana 4 Semana 12 Semana 24 Todos los pacientes Genotipo 1 Genotipos 2 y 3 ASSLD, 2001 INF Pegilado+Ribavirina
  • 59. Síndrome como gripa 74 % Incremento de caída de cabello 27 % Pérdida de apetito 18 % Nausea 13 % Depresión 7 % Ribavirina-Interferón Efectos Adversos
  • 60. 4 6 8 10 12 14 16 0 4 8 12 16 20 24 Ribavirina-Interferón Semanas de Tratamiento Hemoglobina g/dl Efectos Adversos
  • 61.
  • 62.
  • 63.