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CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN

               NUEVO TRATAMIENTO DE ELECCIÓN




Dr Joan Gelabert Zornoza
Apto Digestivo                               4 mayo 2012
Hospital Mateu Orfila
1 HEPATITIS C: LA INFECCIÓN
Características del virus VHC
 Descubierto en 1989
 Familia Flaviviridae1
 Con envuelta2
 Única hebra de ARN positiva (9.6 kb) 1, 3
 Vida media: ≈2.7 horas2
 Replicación diaria: 1012 viriones2 (cuasiespecies)
 6 genotipos y 3 subtipos




                                                       1.Purcell. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997.
                                                   2. Neumann et al. Science. 1998. 3. Rosenberg. J Mol Biol. 2001.
Modos de transmisión1
Frecuentes      Poco frecuentes      Extremadamente raras




                                       Zein NN. Cleveland Clin J Med. 2003;70(Suppl 4):S2-S6.
El curso de la infección por VHC es
                 impredecible, con consecuencias graves para
                 la salud

                                                                                                                    Hepatocarcinoma
                         tratamiento farmacológico                                                                                                         Fallecimiento
                                                                                                                        Hemorragia
  Infección                Infección                Cirrosis                        Cirrosis                            por varices
    aguda                   crónica               compensada                    descompensada
                                                                                                                       Encefalopatía
                                                                                                                         hepática
                                                                                                                                                             Trasplante
                                                                        Curación                                            Ascitis


             6 meses                           1-2 años hasta 10-20 años                                                   20 – 30 años




  El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la
enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y
                                                     la muerte.” 1


         1
             EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adaptado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997
• Factores asociados con la progresión de VHC a cirrosis
                     • y HCC1 :




                                                                            Co-morbilidades comunes asociadas al VHC2
                        Hipertensión                                      Infección VHB                                            Colesterol alto
                        Resistencia a la
                                                                          Bronquitis crónica                                       Asma
                        insulina
                        Atrofia                                           Depresión                                                Úlcera (gástrica/duodenal)
                        Fatiga                                            Infección VIH                                            Enfermedad tiroidea
                        Cancer                                            Anemia                                                   Artritis
                        Infarto                                           Enfermedad renal crónica                                 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
                        Ansiedad                                          Trastorno del pánico                                     Insomnio
1
    Pradat P, Tillmann HL, Sauleda S, Braconier JH, Saracco G, et al. (2007) Long-term follow-up of the hepatitis C HENCORE cohort: response to therapy and occurrence of liver-related complications. J Viral Hepat. 14(8): 556-563.
2
    Alberti A. (2009) What are the comorbidities influencing the management of patients and the response to therapy in chronic hepatitis C? Liver Int. 29 Suppl 1, 15-18.
.A nivel mundial se estima que cerca del 3% de la población ha sido infectada con el
VHC y que hay más de 170 millones de portadores crónicos que están en riesgo de
desarrollar cirrosis hepática y/o cáncer hepático
.En Europa se estima la prevalencia del VHC en aproximadamente 1%




                                                                                  < 0.5%
                                                                                < 0.5-1 %
                                                                                 1.1-1.5 %
                                                                                1.6-2.5 %
                                                                                2.6-3.5 %
                                                                                 > 3.6 %




                     Esteban J, et al. Journal of Hepatology 2008;48:148-162.
 Prevalencia de Hepatitis C en España está entre 1.6 y 2.6% 1
                           Genotipo 1: responsable de aproximadamente el 60-70% de las
                            infecciones, seguido por el G3 (20-30%), y a más distancia los G2 (2-5%) y el
                            G4 (5-7%)2
                           Alta tasa de infección entre los reclusos y los adictos a drogas (iv y nasal)
                            (40-98%)3
                           El 10% de los pacientes infectados por VHC, están coinfectados con VIH4
                           Existe una infranotificación de los casos de hepatitis. Se acepta que sólo
                                                      En España
                            se declara el 20% de los casos de hepatitis virales agudas a los servicios de
                             ∼ 700.000 pacientes con hepatitis C crónica
                            vigilancia epidemiológica.
                           La incidencia en 2006 fue de 1.88 por 100.000 habitantes.
                           A partir de los años 90 la incidencia de la infección por el VHC desciende
                            más de un 80%
                           Prevalencia muy baja en menores de 20 años




1
 Bruguera M. Hepatitis C en España. Med Clin (Barc) 2006; 127: 113-117
2
  Purcell R. The hepatitis C virus: overview. Hepatology. 1997 Sep;26(3 Suppl 1):11S-14S
 3
   Review; Buti M et al. J Hepatol. 2006;44(1 Suppl):S60-4. Epub 2005 Nov 28; Edelman. Hep C in Europe- executive summaries of then market reports
4Soriano et al. “Management of chronic hepatitis B and C in HIV-coinfected patients” Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57, 815–8184
En un estudio prospectivo con 106 pacientes naïve y fibrosis leve basal,
     aproximadamente el 60% en un periodo de ≥5 años tuvieron progresión de la fibrosis

    En ausencia de tratamiento, la fibrosis progresa y limita las
    futuras opciones
                               Biopsia Inicial             Biopsia Final




Boccato S, et al. J Viral Hep. 2006;13:297-302
Cirrosis
                     1.5%/a                1.1%/a          0.4%/a                    2.5%/a


                                          Varices     Encefalopatía                Ascitis
                     CHC                 esofágicas     hepática
                    86%/a                   40%/a          68%/a                     11%/a




                                              Muerte

Buti M, et al. J Hepatol 2000; 33: 651



                                                                    Buti M, et al. J Hepatol 2000; 33: 651
Impacto de la Hepatitis C
Trasplante hepático y mortalidad
                                                                                                                                       Desde 1984, se estima que a causa del
                                                                                                                                         VHC habrían fallecido unas 77.000
                                                                                                                                        personas (cada año, se producen en
                                                                                                                                       España más de 4.000 defunciones por
                                                                                                                                                       VHC)




                         1999- 2003:
         introducción del estándar de tratamiento
        actual: (peginterferón alfa 2A/2B + ribavirina)




                                                              El coste acumulado de los más de 5.000 trasplantes hepáticos causados
                                                                 por VHC realizados desde 1984 asciende a más de 500 millones de
                                                                 euros (actualmente se estima que el coste anual de los trasplantes
                                                                     hepáticos por VHC es de más de 35 millones de euros/año)




                                                Fuentes: Instituto Nacional de Estadística (defunciones por causa); Organización Nacional de Trasplantes (Registro Nacional de Trasplantes)
El tratamiento de la hepatitis C con opciones que curan resulta coste-
      efectivo


            La progresión de la hepatitis C puede llevar a cirrosis, hepatocarcinoma, trasplante y/o
              fallecimiento
            El coste de la progresión de la enfermedad en términos monetarios y de vidas humanas es muy
              elevado (más de 500 millones de euros y más de 25.000 fallecidos entre 2005 y 2009)



                                                        Cirrosis 2           Hepatocarcinoma 3                  Trasplantes 4                Fallecimientos 5


                nº de casos (2005-2009)                  43.217                      12.900                          1.632                         27.875


                   coste por proceso 1                 6.471 EUR                  5.614 EUR*                    107.380 EUR                             -


                coste total (2005-2009)            279.657.207 EUR             72.420.600 EUR                 175.244.160 EUR                           -

                                                                                 527.321.967 EUR                                            27.875 fallecidos
                                                                             en el periodo 2005-2009                                    en el periodo 2005-2009



1
    Sistema de Salud de Aragón (2010)* excluyendo el tratamiento oncológico ; 2 INE (2011); 3 Extrapolación en base población 2011 (INE) y SEOM;
                    4
                      ONT (2009); 5 Extrapolación fallecimientos por hepatitis vírica, hepatocarcinoma, cirrosis y trasplantes (INE) causados por HCV
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
HASTA EL 2011
Tratamiento de la Hepatitis C Crónica:
 Evolución de la eficacia de los tratamientos antes de los IP*


100


80
                                                                                                             PEG-INFα + RBV
60                                                                                                              RVS: 55%
                                                                    INFα + RBV
                                                                   RVS: 40 - 45%
40
                                  INFα 48 sem
                                  RVS: 15 - 20%
20           INFα 24 sem
               RVS: 5%

         1989              1995                   1998 - 1999                                      2001                        2008-2011


                                        1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
                                        3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
                                        5. Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150:528-540; 6. Poynard T, et al. Gastroenterology 2009;136:1618-1628
Interferón y RBV
INTERFERÓN1*                                                                               RIBAVIRINA1*
    Familia de proteínas que produce el organismo como                                           Nucleósido purínico sintético de estructura semejante
     mecanismos defensivo de primera línea frente a la                                            a la guanosina
     infección viral
                                                                                                  Fármaco hidrosoluble, penetra rápidamente en las
    Propiedades antivirales: efecto antiviral directo, inhibe
                                                                                                  células inhibiendo la replicación de un amplio
     la replicación del virus.
                                                                                                  espectro de virus ARN y ADN
    También tiene un efecto inmunomodulador. Facilita la
     eliminación viral mediante distintos mecanismos                                              Su mecanismo de acción es desconocido aunque se
                                                                                                  han postulado los distintos efectos: efecto antiviral
    En 2001 se pasó de INF a Peg-IFN: cambió la                                                  intracelular y efecto antinflamatorio e
     farmacocinética del fármaco, disminuyendo la tasa de                                         inmunomodulador
     degradación sanguínea y permitiendo una
     administración menos frecuente                                                               Ventajas:
    Ventajas:                                                                                        - No específico del virus – no resistencias
           No específico del virus – no resistencias
                                                                                                  Inconvenientes:
    Inconvenientes:
                                                                                                      - Efecto adverso importante: anemia
           Administración subcutánea semanal (Peg-IFN)
           Efectos adversos importantes: síndrome                                                    - Dos dosis día
            pseudogripal, neutropenia, síntomas
            pseudogripales


1. Diago, Planas. Manual de Hepatitis C (2004). Panamericana.
*Para mayor información sobre efectos adversos de los documentos referenciados, consulte su Ficha Técnica
1. Diago, Planas. Manual de Hepatitis C (2004). Panamericana.
¿Que deberian aportar los
 nuevos
 tratamientos?

 Un adecuado perfil de seguridad para el paciente

 Aumentar tasas de eficácia (RVS)

 Disminuir duración del tratamiento
“Targets” de los agentes antivirales directos
                       Signal peptidase                                                        NS3-NS4A protease

 NH2            C         E1 E2 p7                       NS2             NS3            NS4A               NS4B               NS5A               NS5B                  COOH

                    SPP                             NS2-NS3 protease
   NS3/4A protease inhibitors                                   NS5A inhibitors                                            NS5B polymerase inhibitors
                                                                BMS-790052                                                 Nucleoside
   Telaprevir                                                   ABT 267                                                    Mericitabine (R7128)
   Boceprevir                                                                                                              IDX-184
   BI 201335                                                                                                               PSI-7977
   TMC435                                                                                                                  Non-nucleoside
   Danoprevir (R7227/ITMN-191)                                                                                             ABT-333
   GS 9256                                                                                                                 ANA598
   BMS 650032                                                                                                              GS 9190
   ACH 1625                                                                                                                BI 207127
   ABT 450                                                                                                                 Filibuvir (PF-868554)
                                                                                                                           ABT-072
                                                                                                                           VX-222
Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology
                              2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com
Inhibidor de la Proteasa (IP)
   Telaprevir, es un novedoso, agente antiviral de acción directa específico
   contra la proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C (VHC).1,2

   NS3/4A es una enzima crucial para la replicación viral que desempeña un
   papel esencial en el procesamiento proteolítico y la maduración de las
   proteínas virales no estructurales, y en la salida del virus a partir de la
   respuesta inmunitaria del huesped.2

                                                                        Telaprevir




1. Perni RB et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 899-909.




     2. Gentile I et al. Expert Opin Investig Drugs 2010; 19: 151-159
Telaprevir actúa directamente sobre el
        virus
           El tratamiento actual (peginterferón alfa + ribavirina) instruye al cuerpo para actuar
            sobre el virus, pero no lo hace directamente
           Telaprevir es un inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C que actúa
            directamente sobre el ciclo de replicación del VHC (Antiviral de Acción Directa) 1



                        Antiviral de Acción Directa 1                                                                                   Estándar de
                                                                                                                                    tratamiento actual


            TELAPREVIR
                                                                                                                                   peginterferón α2A/B
                                                                                                                                            +
                                                                                                                                        ribavirina




                                                                      Virus de la Hepatitis C




                 “The effect of telaprevir and interferon-α was additive or moderately synergistic in reduction of HCV RNA in replicon cells
                                   in vitro, (...). Data obtained also indicate an additive effect of telaprevir and ribavirin” 2
1Ficha Técnica de telaprevir, 5.1 Propiedades Farmacodinámicas. Grupo Farmacoterapéutico
2
 CHMP Assessment Report EMA/CHMP/475470/2011;
Perni et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2006;50(3):899–909; Lin et al. Infect Disord Drug Targets. 2006 Mar;6(1):3-16
Potencia antiviral de Telaprevir
                                                                      Tiempo (semanas)
                                                0   1   2   3    4                                   8                                     12
                                            0

                                        –1
              Mediana del cambIo respecto




                                       –2
                   (log10 ARN-VHC)




       Potencia antiviral: Disminución de 5 log en la 1ª semana
                       del basal




             –3

             –4              de tratamiento
                                       –5

                                       –6

                                       –7

          No respondedores a un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/PR48 en PROVE3 (N=130)

          Recaedores tras un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/PR48 en PROVE3 (N=83)
          Respondedores nulos y respondedores parciales a un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/PR48 en estudio roll-over 107 (N=79)

          Recaedores tras un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 or T24/PR48 en estudio roll-over 107 (N=28)

          Pacientes naïve que recibieron T12/PR en PROVE1 o PROVE2 (N=338)

T: telaprevir; HCV: hepatitis C virus                                                                     Poordad F, et al. J Hepatol 2010; 52(Suppl. 1):S121–S122
ADVANCE
                                                                           ILLUMINATE                                         REALIZE
               superioridad vs. estándar (naïve)
            Jacobson et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16
                                                                               (naïve)                       superioridad vs. estándar (pretratados)
                                                              Sherman et al. N Engl J Med 2011;365:1014-24    Zeuzem et al. N Engl J Med 2011;364:2417-28




fase III




                             PROVE1                                           PROVE2                                             PROVE3
               superioridad vs. estándar (naïve)                superioridad vs. estándar (naïve)              superioridad vs. estándar (pretratados)
           McHutchison et al. N Engl J Med 2009;360:1827-38   Hézode et al. N Engl J Med 2009;360:1839-50     McHutchison et al. N Engl J Med 2010;362:1292-1303




fase II
. ESTUDIO ADVANCE


. ESTUDIO ILUMINATE
Características basales de los pacientes naïve tratados en ensayos   Pacientes
       de Fase III                                                          Naïve




1.   Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16
2.   2. Telaprevir - Ficha Técnica
ADVANCE (telaprevir): diseño del estudio (N=1088)
         PR48                                                                                                                       RVS
       (control)                  Pbo + PR                                                  PR                        Seguimiento
        (n=361)
                                                                                                                                    RVS
                                                                                                                RVS
                                                                                      eRVR+
                                                                                                 Seguimiento          Seguimiento
           T12PR
                                 TVR + PR                        PR                   eRVR–                                         RVS
          (n=363)
                                                                                                  PR                  Seguimiento


                                                                                                                RVS                 RVS
                                                                                      eRVR+
                                                                                                Seguimiento           Seguimiento
            T8PR*                  TVR              Pbo
                                    +                +           PR
           (n=364)                  PR              PR                                eRVR–                                         RVS

                                                                                                      PR              Seguimiento




                             0                 8      12                        24                      36      48                   72
                                                                                                      Semanas


TVR dosis: 750 mg q8h con alimentos; Peg-IFN alfa-2a dosis: 180 µg/semana; RBV dosis: 1000 ó 1200 mg/día
eRVR: ARN-VHC indetectable en semana 4 y 12
* 8 semanas, no es la pauta de tratamiento aprobada para telaprevir

Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16
Tasas de RVS con el tratamiento basado en telaprevir                                                                         Pacientes
                                                                                                                                     Naïve
                       vs. solo PR : ADVANCE
                                            RVS en estudio
                                             ADVANCE*


                                                                                                                                **




*p<0,0001 vs PR48
SVR considered virologic cure, was defined as HCV-RNA<25IU/mL at last observation within the week 72 visit window. In case of
missing data, the last HCV-RNA data point from week 12 of follow-up onwards was used.



 *Representanción gráfica de los datos recogidos en la sección 5.1 de la Ficha Técnica de telaprevir
 **Tabla extraída de la Ficha técnica, sección 5.1
SoC   SoC + telaprevir




46%         79%
Pacientes
          Tasas de RVS con el tratamiento basado en telaprevir vs. solo PR : ILLUMINATE                               Naïve




                                                                                                            ILLUMINATE*
                                                **




                                                                                                      n/N   398/540


*Representanción gráfica de los datos recogidos en la sección 5.1 de la Ficha Técnica de telaprevir
**Tabla extraída de la Ficha técnica, sección 5.1
Fase 3 en pacientes naïve con VHC, pacientes con eRVR+


                             88 %



TPV + INF/RBV                    INF/RBV

                          48 semanas




            92 %




TPV + INF/RBV          INF/RBV

          24 semanas
Tasas de RVS con el tratamiento basado en telaprevir                                                                                Pacientes
                                                                                                                                             Naïve
                 vs. solo PR : ADVANCE e ILLUMINATE

                                                  ADVANCE                                                                      ILLUMINATE




           n/N                      285/363                            166/361                                n/N                  398/540
   *p<0,0001 vs PR48
   SVR considered virologic cure, was defined as HCV-RNA<25IU/mL at last observation within the week 72 visit window. In case of
   missing data, the last HCV-RNA data point from week 12 of follow-up onwards was used.




Representación gráfica de los datos recogidos en la sección 5.1 de la ficha técnica de telaprevir
Pacientes
                                                                                                    Naïve




a) Representación gráfica de las tablas 5 y 7 de la sección 5.1 de la Ficha Técnica de telaprevir
1. Ficha Técnica de telaprevir
ESTUDIO REALIZE
Pacientes
                                                                        previamente
                                                                        tratados

Tratar a pacientes con fracaso a un tratamiento previo

 Más del 50% con infección crónica por el genotipo 1 VHC no responden
   al tratamiento con PR1

 El retratamiento de estos pacientes conduce a bajas tasas de RVS2

 Los AADs ofrecen oportunidades para mejorar el éxito del tratamiento
   en pacientes con fracaso previo
       Telaprevir el inhibidor de la proteasa del VHC ha completado el
           ensayo en Fase III en pacientes con fracaso al tratamiento previo3




  1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009;361:580–93
  2. Poynard T, et al. Gastroenterol 2009;136:1618–28
  3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28;
Definiciones de no respondedores previos:                          Pacientes
                                                                    previamente
 REALIZE (telaprevir)                                               tratados




   Recaedores:
         ARN-VHC indetectable al final de al menos 42 semanas de
          tratamiento previo con Peg-IFN/RBV pero no alcanzó la
          RVS
   Respondedores parciales:
         Reducción de ≥2 log10 ARN–VHC en semana 12 de
          tratamiento previo Peg-IFN/RBV pero que nunca
          alcanzaron ARN–VHC indetectable
   Respondedores nulos:
                  Reducción de <2 log10 ARN–VHC en semana 12 de
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28 previo Peg-IFN/RBV
                   tratamiento
REALIZE1


       Telaprevir: Estudio en Fase III en pacientes previamente tratados


                  Telaprevir fue tomado durante 12 semanas
                  Incluidos respondedores nulos
                  El uso de EPO estaba prohibido
                  48% de los pacientes con fibrosis en puente/cirrosis*
                  La fase de lead-in fue estudiada en un brazo de telaprevir
                  Todos los pacientes recibieron 48 semanas de tratamiento

 *Evaluado por Ishak/Metavir;

1.   Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28; Para mayor información consultar la FT de telaprevir.
Pacientes
                                                                                                                                                                               previamente
        REALIZE (telaprevir): diseño del estudio (N=662)                                                                                                                       tratados




         PR48
       (control)                    Pbo + Peg-IFN + RBV                                                   Peg-IFN + RBV                                           Seguimiento
         n=132


        ID T12/                 Pbo +                 TVR +
         PR48*                 Peg-IFN                                                                   Peg-IFN + RBV                                           Seguimiento
         n=264                  + RBV             Peg-IFN + RBV


                                                                            Pbo +
      T12/PR48                         TVR +                               Peg-IFN                        Peg-IFN + RBV                                          Seguimiento
       n=266                       Peg-IFN + RBV                            + RBV




                            0              4              8            12             16                                                                48                                72
                                                                                               Semanas                                                                     Evaluación RVS

Randomization was stratified by viral load and prior response category. Stopping rules applied for telaprevir (Weeks 4, 6, and 8 after telaprevir start) and PR (Weeks 12/16 [depending
on treatment arm], 24, and 36)
Peg-IFN alfa-2a: 180μg/week subcutaneously; RBV: 1000–1200mg/day; TVR: 750mg every 8 hours with food
* Starting treatment with a lead-in phase is not the recommended regimen for telaprevir-based therapy. Refer to the SmPC for the appropriate regimen

Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
Características basales en el estudio de Fase III en                                               Pacientes
                                                                                                          previamente
       pacientes previamente tratados (REALIZE)                                                           tratados

                                                                                        T12PR48   PR48
                                     Características                                    N=266     N=132

                                     Hombres, %                                           69       67

                                     Raza negra %                                         4        8

                                     Edad, media                                          51       50

                                     Índice Masa Corporal, kg/m2                          28       27
                                     ARN-VHC ≥800,000 IU/mL,
                                                                                          89       86
                                     %*

                                     Genotipo VHC, %
                                      1a                                                  44       45
                                      1b                                                  45       45

                                     Respuesta previa, %
                                                                                          27       28
                                        Respondedores nulos
                                                                                          18       20
                                        Respondedores parciales
                                                                                          55       52
                                        Recaedores
                                     Fibrosis en puente,%                                 23       22
                                     Cirrosis, %                                          27       23
*Determinado usando la técnica COBAS TaqMan VHC version 2.0

 Fragmento de la tabla 1 del artículo: Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
RVS en recaedores, respondedores parciales y respondedores
                                                      Pacientes
nulos                                                 previamente
                                                                                tratados




1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
a. Representación gráfica de la tabla 9 de la sección 5.1 de la FT telaprevir
CONCLUSIONES
 La infección por VHC es un grave problema de salud con alto impacto
    en morbimortalidad y en gasto sanitario en los próximos años.
   La infección por VHC es CURABLE con un tratamiento de duración
    limitada , coste eficaz y tolerable gracias al mejor manejo de sus
    efectos adversos.
    Telaprevir+pegINF+ RBV consigue la curación en más del 79 % de los
    pacientes no tratados previamente, genotipo 1 ,la mayoría con 24
    semanas de tratamiento.
   Telaprevir+pegINF+RBV consigue la curación en pacientes con
    fracaso a un tratamiento previo , genotipo 1 (84 de los recaedores, 61%
    de respondedores parciales, 31 % respondedores nulos) en muchos
    casos con 24 semanas de tratamiento.
   El perfil de efectos adversos es similar al tratamiento previo salvo el
    rush cutáneo frecuente aunque leve en la mayoría de los casos,
    prurito anal y mayor posibilidad de anemia.

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Hepatitis C. Nuevo tratamiento de elección

  • 1. CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN NUEVO TRATAMIENTO DE ELECCIÓN Dr Joan Gelabert Zornoza Apto Digestivo 4 mayo 2012 Hospital Mateu Orfila
  • 2. 1 HEPATITIS C: LA INFECCIÓN
  • 3. Características del virus VHC  Descubierto en 1989  Familia Flaviviridae1  Con envuelta2  Única hebra de ARN positiva (9.6 kb) 1, 3  Vida media: ≈2.7 horas2  Replicación diaria: 1012 viriones2 (cuasiespecies)  6 genotipos y 3 subtipos 1.Purcell. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann et al. Science. 1998. 3. Rosenberg. J Mol Biol. 2001.
  • 4. Modos de transmisión1 Frecuentes Poco frecuentes Extremadamente raras Zein NN. Cleveland Clin J Med. 2003;70(Suppl 4):S2-S6.
  • 5. El curso de la infección por VHC es impredecible, con consecuencias graves para la salud Hepatocarcinoma tratamiento farmacológico Fallecimiento Hemorragia Infección Infección Cirrosis Cirrosis por varices aguda crónica compensada descompensada Encefalopatía hepática Trasplante Curación Ascitis 6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 – 30 años El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte.” 1 1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adaptado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997
  • 6. • Factores asociados con la progresión de VHC a cirrosis • y HCC1 : Co-morbilidades comunes asociadas al VHC2 Hipertensión Infección VHB Colesterol alto Resistencia a la Bronquitis crónica Asma insulina Atrofia Depresión Úlcera (gástrica/duodenal) Fatiga Infección VIH Enfermedad tiroidea Cancer Anemia Artritis Infarto Enfermedad renal crónica Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Ansiedad Trastorno del pánico Insomnio 1 Pradat P, Tillmann HL, Sauleda S, Braconier JH, Saracco G, et al. (2007) Long-term follow-up of the hepatitis C HENCORE cohort: response to therapy and occurrence of liver-related complications. J Viral Hepat. 14(8): 556-563. 2 Alberti A. (2009) What are the comorbidities influencing the management of patients and the response to therapy in chronic hepatitis C? Liver Int. 29 Suppl 1, 15-18.
  • 7.
  • 8. .A nivel mundial se estima que cerca del 3% de la población ha sido infectada con el VHC y que hay más de 170 millones de portadores crónicos que están en riesgo de desarrollar cirrosis hepática y/o cáncer hepático .En Europa se estima la prevalencia del VHC en aproximadamente 1% < 0.5% < 0.5-1 % 1.1-1.5 % 1.6-2.5 % 2.6-3.5 % > 3.6 % Esteban J, et al. Journal of Hepatology 2008;48:148-162.
  • 9.  Prevalencia de Hepatitis C en España está entre 1.6 y 2.6% 1  Genotipo 1: responsable de aproximadamente el 60-70% de las infecciones, seguido por el G3 (20-30%), y a más distancia los G2 (2-5%) y el G4 (5-7%)2  Alta tasa de infección entre los reclusos y los adictos a drogas (iv y nasal) (40-98%)3  El 10% de los pacientes infectados por VHC, están coinfectados con VIH4  Existe una infranotificación de los casos de hepatitis. Se acepta que sólo En España se declara el 20% de los casos de hepatitis virales agudas a los servicios de ∼ 700.000 pacientes con hepatitis C crónica vigilancia epidemiológica.  La incidencia en 2006 fue de 1.88 por 100.000 habitantes.  A partir de los años 90 la incidencia de la infección por el VHC desciende más de un 80%  Prevalencia muy baja en menores de 20 años 1 Bruguera M. Hepatitis C en España. Med Clin (Barc) 2006; 127: 113-117 2 Purcell R. The hepatitis C virus: overview. Hepatology. 1997 Sep;26(3 Suppl 1):11S-14S 3 Review; Buti M et al. J Hepatol. 2006;44(1 Suppl):S60-4. Epub 2005 Nov 28; Edelman. Hep C in Europe- executive summaries of then market reports 4Soriano et al. “Management of chronic hepatitis B and C in HIV-coinfected patients” Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57, 815–8184
  • 10. En un estudio prospectivo con 106 pacientes naïve y fibrosis leve basal, aproximadamente el 60% en un periodo de ≥5 años tuvieron progresión de la fibrosis En ausencia de tratamiento, la fibrosis progresa y limita las futuras opciones Biopsia Inicial Biopsia Final Boccato S, et al. J Viral Hep. 2006;13:297-302
  • 11. Cirrosis 1.5%/a 1.1%/a 0.4%/a 2.5%/a Varices Encefalopatía Ascitis CHC esofágicas hepática 86%/a 40%/a 68%/a 11%/a Muerte Buti M, et al. J Hepatol 2000; 33: 651 Buti M, et al. J Hepatol 2000; 33: 651
  • 12. Impacto de la Hepatitis C Trasplante hepático y mortalidad Desde 1984, se estima que a causa del VHC habrían fallecido unas 77.000 personas (cada año, se producen en España más de 4.000 defunciones por VHC) 1999- 2003: introducción del estándar de tratamiento actual: (peginterferón alfa 2A/2B + ribavirina) El coste acumulado de los más de 5.000 trasplantes hepáticos causados por VHC realizados desde 1984 asciende a más de 500 millones de euros (actualmente se estima que el coste anual de los trasplantes hepáticos por VHC es de más de 35 millones de euros/año) Fuentes: Instituto Nacional de Estadística (defunciones por causa); Organización Nacional de Trasplantes (Registro Nacional de Trasplantes)
  • 13. El tratamiento de la hepatitis C con opciones que curan resulta coste- efectivo  La progresión de la hepatitis C puede llevar a cirrosis, hepatocarcinoma, trasplante y/o fallecimiento  El coste de la progresión de la enfermedad en términos monetarios y de vidas humanas es muy elevado (más de 500 millones de euros y más de 25.000 fallecidos entre 2005 y 2009) Cirrosis 2 Hepatocarcinoma 3 Trasplantes 4 Fallecimientos 5 nº de casos (2005-2009) 43.217 12.900 1.632 27.875 coste por proceso 1 6.471 EUR 5.614 EUR* 107.380 EUR - coste total (2005-2009) 279.657.207 EUR 72.420.600 EUR 175.244.160 EUR - 527.321.967 EUR 27.875 fallecidos en el periodo 2005-2009 en el periodo 2005-2009 1 Sistema de Salud de Aragón (2010)* excluyendo el tratamiento oncológico ; 2 INE (2011); 3 Extrapolación en base población 2011 (INE) y SEOM; 4 ONT (2009); 5 Extrapolación fallecimientos por hepatitis vírica, hepatocarcinoma, cirrosis y trasplantes (INE) causados por HCV
  • 14. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C HASTA EL 2011
  • 15. Tratamiento de la Hepatitis C Crónica: Evolución de la eficacia de los tratamientos antes de los IP* 100 80 PEG-INFα + RBV 60 RVS: 55% INFα + RBV RVS: 40 - 45% 40 INFα 48 sem RVS: 15 - 20% 20 INFα 24 sem RVS: 5% 1989 1995 1998 - 1999 2001 2008-2011 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55 5. Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150:528-540; 6. Poynard T, et al. Gastroenterology 2009;136:1618-1628
  • 16. Interferón y RBV INTERFERÓN1* RIBAVIRINA1*  Familia de proteínas que produce el organismo como Nucleósido purínico sintético de estructura semejante mecanismos defensivo de primera línea frente a la a la guanosina infección viral Fármaco hidrosoluble, penetra rápidamente en las  Propiedades antivirales: efecto antiviral directo, inhibe células inhibiendo la replicación de un amplio la replicación del virus. espectro de virus ARN y ADN  También tiene un efecto inmunomodulador. Facilita la eliminación viral mediante distintos mecanismos Su mecanismo de acción es desconocido aunque se han postulado los distintos efectos: efecto antiviral  En 2001 se pasó de INF a Peg-IFN: cambió la intracelular y efecto antinflamatorio e farmacocinética del fármaco, disminuyendo la tasa de inmunomodulador degradación sanguínea y permitiendo una administración menos frecuente Ventajas:  Ventajas: - No específico del virus – no resistencias  No específico del virus – no resistencias Inconvenientes:  Inconvenientes: - Efecto adverso importante: anemia  Administración subcutánea semanal (Peg-IFN)  Efectos adversos importantes: síndrome - Dos dosis día pseudogripal, neutropenia, síntomas pseudogripales 1. Diago, Planas. Manual de Hepatitis C (2004). Panamericana. *Para mayor información sobre efectos adversos de los documentos referenciados, consulte su Ficha Técnica
  • 17. 1. Diago, Planas. Manual de Hepatitis C (2004). Panamericana.
  • 18. ¿Que deberian aportar los nuevos tratamientos?  Un adecuado perfil de seguridad para el paciente  Aumentar tasas de eficácia (RVS)  Disminuir duración del tratamiento
  • 19. “Targets” de los agentes antivirales directos Signal peptidase NS3-NS4A protease NH2 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B COOH SPP NS2-NS3 protease NS3/4A protease inhibitors NS5A inhibitors NS5B polymerase inhibitors BMS-790052 Nucleoside Telaprevir ABT 267 Mericitabine (R7128) Boceprevir IDX-184 BI 201335 PSI-7977 TMC435 Non-nucleoside Danoprevir (R7227/ITMN-191) ABT-333 GS 9256 ANA598 BMS 650032 GS 9190 ACH 1625 BI 207127 ABT 450 Filibuvir (PF-868554) ABT-072 VX-222 Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com
  • 20. Inhibidor de la Proteasa (IP) Telaprevir, es un novedoso, agente antiviral de acción directa específico contra la proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C (VHC).1,2 NS3/4A es una enzima crucial para la replicación viral que desempeña un papel esencial en el procesamiento proteolítico y la maduración de las proteínas virales no estructurales, y en la salida del virus a partir de la respuesta inmunitaria del huesped.2 Telaprevir 1. Perni RB et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 899-909. 2. Gentile I et al. Expert Opin Investig Drugs 2010; 19: 151-159
  • 21. Telaprevir actúa directamente sobre el virus  El tratamiento actual (peginterferón alfa + ribavirina) instruye al cuerpo para actuar sobre el virus, pero no lo hace directamente  Telaprevir es un inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C que actúa directamente sobre el ciclo de replicación del VHC (Antiviral de Acción Directa) 1 Antiviral de Acción Directa 1 Estándar de tratamiento actual TELAPREVIR peginterferón α2A/B + ribavirina Virus de la Hepatitis C “The effect of telaprevir and interferon-α was additive or moderately synergistic in reduction of HCV RNA in replicon cells in vitro, (...). Data obtained also indicate an additive effect of telaprevir and ribavirin” 2 1Ficha Técnica de telaprevir, 5.1 Propiedades Farmacodinámicas. Grupo Farmacoterapéutico 2 CHMP Assessment Report EMA/CHMP/475470/2011; Perni et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2006;50(3):899–909; Lin et al. Infect Disord Drug Targets. 2006 Mar;6(1):3-16
  • 22. Potencia antiviral de Telaprevir Tiempo (semanas) 0 1 2 3 4 8 12 0 –1 Mediana del cambIo respecto –2 (log10 ARN-VHC) Potencia antiviral: Disminución de 5 log en la 1ª semana del basal –3 –4 de tratamiento –5 –6 –7 No respondedores a un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/PR48 en PROVE3 (N=130) Recaedores tras un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/PR48 en PROVE3 (N=83) Respondedores nulos y respondedores parciales a un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/PR48 en estudio roll-over 107 (N=79) Recaedores tras un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 or T24/PR48 en estudio roll-over 107 (N=28) Pacientes naïve que recibieron T12/PR en PROVE1 o PROVE2 (N=338) T: telaprevir; HCV: hepatitis C virus Poordad F, et al. J Hepatol 2010; 52(Suppl. 1):S121–S122
  • 23. ADVANCE ILLUMINATE REALIZE superioridad vs. estándar (naïve) Jacobson et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16 (naïve) superioridad vs. estándar (pretratados) Sherman et al. N Engl J Med 2011;365:1014-24 Zeuzem et al. N Engl J Med 2011;364:2417-28 fase III PROVE1 PROVE2 PROVE3 superioridad vs. estándar (naïve) superioridad vs. estándar (naïve) superioridad vs. estándar (pretratados) McHutchison et al. N Engl J Med 2009;360:1827-38 Hézode et al. N Engl J Med 2009;360:1839-50 McHutchison et al. N Engl J Med 2010;362:1292-1303 fase II
  • 24. . ESTUDIO ADVANCE . ESTUDIO ILUMINATE
  • 25. Características basales de los pacientes naïve tratados en ensayos Pacientes de Fase III Naïve 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16 2. 2. Telaprevir - Ficha Técnica
  • 26. ADVANCE (telaprevir): diseño del estudio (N=1088) PR48 RVS (control) Pbo + PR PR Seguimiento (n=361) RVS RVS eRVR+ Seguimiento Seguimiento T12PR TVR + PR PR eRVR– RVS (n=363) PR Seguimiento RVS RVS eRVR+ Seguimiento Seguimiento T8PR* TVR Pbo + + PR (n=364) PR PR eRVR– RVS PR Seguimiento 0 8 12 24 36 48 72 Semanas TVR dosis: 750 mg q8h con alimentos; Peg-IFN alfa-2a dosis: 180 µg/semana; RBV dosis: 1000 ó 1200 mg/día eRVR: ARN-VHC indetectable en semana 4 y 12 * 8 semanas, no es la pauta de tratamiento aprobada para telaprevir Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16
  • 27. Tasas de RVS con el tratamiento basado en telaprevir Pacientes Naïve vs. solo PR : ADVANCE RVS en estudio ADVANCE* ** *p<0,0001 vs PR48 SVR considered virologic cure, was defined as HCV-RNA<25IU/mL at last observation within the week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV-RNA data point from week 12 of follow-up onwards was used. *Representanción gráfica de los datos recogidos en la sección 5.1 de la Ficha Técnica de telaprevir **Tabla extraída de la Ficha técnica, sección 5.1
  • 28. SoC SoC + telaprevir 46% 79%
  • 29. Pacientes Tasas de RVS con el tratamiento basado en telaprevir vs. solo PR : ILLUMINATE Naïve ILLUMINATE* ** n/N 398/540 *Representanción gráfica de los datos recogidos en la sección 5.1 de la Ficha Técnica de telaprevir **Tabla extraída de la Ficha técnica, sección 5.1
  • 30. Fase 3 en pacientes naïve con VHC, pacientes con eRVR+ 88 % TPV + INF/RBV INF/RBV 48 semanas 92 % TPV + INF/RBV INF/RBV 24 semanas
  • 31. Tasas de RVS con el tratamiento basado en telaprevir Pacientes Naïve vs. solo PR : ADVANCE e ILLUMINATE ADVANCE ILLUMINATE n/N 285/363 166/361 n/N 398/540 *p<0,0001 vs PR48 SVR considered virologic cure, was defined as HCV-RNA<25IU/mL at last observation within the week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV-RNA data point from week 12 of follow-up onwards was used. Representación gráfica de los datos recogidos en la sección 5.1 de la ficha técnica de telaprevir
  • 32. Pacientes Naïve a) Representación gráfica de las tablas 5 y 7 de la sección 5.1 de la Ficha Técnica de telaprevir 1. Ficha Técnica de telaprevir
  • 34. Pacientes previamente tratados Tratar a pacientes con fracaso a un tratamiento previo  Más del 50% con infección crónica por el genotipo 1 VHC no responden al tratamiento con PR1  El retratamiento de estos pacientes conduce a bajas tasas de RVS2  Los AADs ofrecen oportunidades para mejorar el éxito del tratamiento en pacientes con fracaso previo  Telaprevir el inhibidor de la proteasa del VHC ha completado el ensayo en Fase III en pacientes con fracaso al tratamiento previo3 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009;361:580–93 2. Poynard T, et al. Gastroenterol 2009;136:1618–28 3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28;
  • 35. Definiciones de no respondedores previos: Pacientes previamente REALIZE (telaprevir) tratados  Recaedores:  ARN-VHC indetectable al final de al menos 42 semanas de tratamiento previo con Peg-IFN/RBV pero no alcanzó la RVS  Respondedores parciales:  Reducción de ≥2 log10 ARN–VHC en semana 12 de tratamiento previo Peg-IFN/RBV pero que nunca alcanzaron ARN–VHC indetectable  Respondedores nulos:  Reducción de <2 log10 ARN–VHC en semana 12 de Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28 previo Peg-IFN/RBV tratamiento
  • 36. REALIZE1 Telaprevir: Estudio en Fase III en pacientes previamente tratados  Telaprevir fue tomado durante 12 semanas  Incluidos respondedores nulos  El uso de EPO estaba prohibido  48% de los pacientes con fibrosis en puente/cirrosis*  La fase de lead-in fue estudiada en un brazo de telaprevir  Todos los pacientes recibieron 48 semanas de tratamiento *Evaluado por Ishak/Metavir; 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28; Para mayor información consultar la FT de telaprevir.
  • 37. Pacientes previamente REALIZE (telaprevir): diseño del estudio (N=662) tratados PR48 (control) Pbo + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV Seguimiento n=132 ID T12/ Pbo + TVR + PR48* Peg-IFN Peg-IFN + RBV Seguimiento n=264 + RBV Peg-IFN + RBV Pbo + T12/PR48 TVR + Peg-IFN Peg-IFN + RBV Seguimiento n=266 Peg-IFN + RBV + RBV 0 4 8 12 16 48 72 Semanas Evaluación RVS Randomization was stratified by viral load and prior response category. Stopping rules applied for telaprevir (Weeks 4, 6, and 8 after telaprevir start) and PR (Weeks 12/16 [depending on treatment arm], 24, and 36) Peg-IFN alfa-2a: 180μg/week subcutaneously; RBV: 1000–1200mg/day; TVR: 750mg every 8 hours with food * Starting treatment with a lead-in phase is not the recommended regimen for telaprevir-based therapy. Refer to the SmPC for the appropriate regimen Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
  • 38. Características basales en el estudio de Fase III en Pacientes previamente pacientes previamente tratados (REALIZE) tratados T12PR48 PR48 Características N=266 N=132 Hombres, % 69 67 Raza negra % 4 8 Edad, media 51 50 Índice Masa Corporal, kg/m2 28 27 ARN-VHC ≥800,000 IU/mL, 89 86 %* Genotipo VHC, % 1a 44 45 1b 45 45 Respuesta previa, % 27 28 Respondedores nulos 18 20 Respondedores parciales 55 52 Recaedores Fibrosis en puente,% 23 22 Cirrosis, % 27 23 *Determinado usando la técnica COBAS TaqMan VHC version 2.0 Fragmento de la tabla 1 del artículo: Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
  • 39. RVS en recaedores, respondedores parciales y respondedores Pacientes nulos previamente tratados 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28 a. Representación gráfica de la tabla 9 de la sección 5.1 de la FT telaprevir
  • 40. CONCLUSIONES  La infección por VHC es un grave problema de salud con alto impacto en morbimortalidad y en gasto sanitario en los próximos años.  La infección por VHC es CURABLE con un tratamiento de duración limitada , coste eficaz y tolerable gracias al mejor manejo de sus efectos adversos.  Telaprevir+pegINF+ RBV consigue la curación en más del 79 % de los pacientes no tratados previamente, genotipo 1 ,la mayoría con 24 semanas de tratamiento.  Telaprevir+pegINF+RBV consigue la curación en pacientes con fracaso a un tratamiento previo , genotipo 1 (84 de los recaedores, 61% de respondedores parciales, 31 % respondedores nulos) en muchos casos con 24 semanas de tratamiento.  El perfil de efectos adversos es similar al tratamiento previo salvo el rush cutáneo frecuente aunque leve en la mayoría de los casos, prurito anal y mayor posibilidad de anemia.

Notas del editor

  1. Importancia de las cuasiespecies como escape a la respuesta inmune del huesped y a la dificultad de generar vacuna profiláctica.  
  2. Datos de Juan Ignacio Esteban
  3. Prevalencia de Hepatitis C en España está entre 1.6 y 2.6% 1 Genotipo 1: responsable de aproximadamente el 60-70% de las infecciones, seguido por el G3 (20-30%), y a más distancia los G2 (2-5%) y el G4 (5-7%) 2 Alta tasa de infección entre los reclusos y los adictos a drogas (iv y nasal) (40-98%) 3 El 10% de los pacientes infectados por VHC, están coinfectados con VIH 4 La incidencia en 2006 fue de 1.88 por 100.000 habitantes. Prevalencia muy baja en menores de 20 años Existe una infranotificación de los casos de hepatitis. Se acepta que sólo se declara el 20% de los casos de hepatitis virales agudas a los servicios de vigilancia epidemiológica. A partir
  4. Slide . Disease progression in hepatitis C: person-to-person variability The course of hepatitis C virus (HCV) infection varies widely between individuals. Various factors influence the rate of progression. Female sex and young age at the time of infection are factors that decrease the risk of disease progression. In contrast, alcohol use and co-infection with HIV or hepatitis B virus increase the risk of disease progression. 1 An acute symptomatic phase of liver inflammation may occur 15–50 days after infection, but 60–70% of cases are asymptomatic. Approximately 80% of patients with acute HCV develop chronic infection; however, some patients clear HCV spontaneously. Cirrhosis develops in up to 20% of patients with chronic hepatitis C over 20–30 years. 2 Once cirrhosis is established, complications such as jaundice, ascites, variceal haemorrhage and encephalopathy can develop. These complications mark the transition from compensated to decompensated liver disease. Most cases of hepatocellular carcinoma (HCC) occur in the presence of cirrhosis, at a rate of 1–4% per year. After the development of cirrhosis, a high proportion of patients survive for 10 years or more. However, once decompensation begins, survival rates drop dramatically. 1. Lauer G &amp; Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41 2. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR 1998; 47: No. RR-19
  5. El interferon se administraba 3 veces/semana y el peg se administar una vez a la semana