1. CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN
NUEVO TRATAMIENTO DE ELECCIÓN
Dr Joan Gelabert Zornoza
Apto Digestivo 4 mayo 2012
Hospital Mateu Orfila

2. 1 HEPATITIS C: LA INFECCIÓN

3. Características del virus VHC
 Descubierto en 1989
 Familia Flaviviridae1
 Con envuelta2
 Única hebra de ARN positiva (9.6 kb) 1, 3
 Vida media: ≈2.7 horas2
 Replicación diaria: 1012 viriones2 (cuasiespecies)
 6 genotipos y 3 subtipos
1.Purcell. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997.
2. Neumann et al. Science. 1998. 3. Rosenberg. J Mol Biol. 2001.

4. Modos de transmisión1
Frecuentes Poco frecuentes Extremadamente raras
Zein NN. Cleveland Clin J Med. 2003;70(Suppl 4):S2-S6.

5. El curso de la infección por VHC es
impredecible, con consecuencias graves para
la salud
Hepatocarcinoma
tratamiento farmacológico Fallecimiento
Hemorragia
Infección Infección Cirrosis Cirrosis por varices
aguda crónica compensada descompensada
Encefalopatía
hepática
Trasplante
Curación Ascitis
6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 – 30 años
El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la
enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y
la muerte.” 1
1
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adaptado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997

6. • Factores asociados con la progresión de VHC a cirrosis
• y HCC1 :
Co-morbilidades comunes asociadas al VHC2
Hipertensión Infección VHB Colesterol alto
Resistencia a la
Bronquitis crónica Asma
insulina
Atrofia Depresión Úlcera (gástrica/duodenal)
Fatiga Infección VIH Enfermedad tiroidea
Cancer Anemia Artritis
Infarto Enfermedad renal crónica Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Ansiedad Trastorno del pánico Insomnio
1
Pradat P, Tillmann HL, Sauleda S, Braconier JH, Saracco G, et al. (2007) Long-term follow-up of the hepatitis C HENCORE cohort: response to therapy and occurrence of liver-related complications. J Viral Hepat. 14(8): 556-563.
2
Alberti A. (2009) What are the comorbidities influencing the management of patients and the response to therapy in chronic hepatitis C? Liver Int. 29 Suppl 1, 15-18.

8. .A nivel mundial se estima que cerca del 3% de la población ha sido infectada con el
VHC y que hay más de 170 millones de portadores crónicos que están en riesgo de
desarrollar cirrosis hepática y/o cáncer hepático
.En Europa se estima la prevalencia del VHC en aproximadamente 1%
< 0.5%
< 0.5-1 %
1.1-1.5 %
1.6-2.5 %
2.6-3.5 %
> 3.6 %
Esteban J, et al. Journal of Hepatology 2008;48:148-162.

9.  Prevalencia de Hepatitis C en España está entre 1.6 y 2.6% 1
 Genotipo 1: responsable de aproximadamente el 60-70% de las
infecciones, seguido por el G3 (20-30%), y a más distancia los G2 (2-5%) y el
G4 (5-7%)2
 Alta tasa de infección entre los reclusos y los adictos a drogas (iv y nasal)
(40-98%)3
 El 10% de los pacientes infectados por VHC, están coinfectados con VIH4
 Existe una infranotificación de los casos de hepatitis. Se acepta que sólo
En España
se declara el 20% de los casos de hepatitis virales agudas a los servicios de
∼ 700.000 pacientes con hepatitis C crónica
vigilancia epidemiológica.
 La incidencia en 2006 fue de 1.88 por 100.000 habitantes.
 A partir de los años 90 la incidencia de la infección por el VHC desciende
más de un 80%
 Prevalencia muy baja en menores de 20 años
1
Bruguera M. Hepatitis C en España. Med Clin (Barc) 2006; 127: 113-117
2
Purcell R. The hepatitis C virus: overview. Hepatology. 1997 Sep;26(3 Suppl 1):11S-14S
3
Review; Buti M et al. J Hepatol. 2006;44(1 Suppl):S60-4. Epub 2005 Nov 28; Edelman. Hep C in Europe- executive summaries of then market reports
4Soriano et al. “Management of chronic hepatitis B and C in HIV-coinfected patients” Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57, 815–8184

10. En un estudio prospectivo con 106 pacientes naïve y fibrosis leve basal,
aproximadamente el 60% en un periodo de ≥5 años tuvieron progresión de la fibrosis
En ausencia de tratamiento, la fibrosis progresa y limita las
futuras opciones
Biopsia Inicial Biopsia Final
Boccato S, et al. J Viral Hep. 2006;13:297-302

11. Cirrosis
1.5%/a 1.1%/a 0.4%/a 2.5%/a
Varices Encefalopatía Ascitis
CHC esofágicas hepática
86%/a 40%/a 68%/a 11%/a
Muerte
Buti M, et al. J Hepatol 2000; 33: 651
Buti M, et al. J Hepatol 2000; 33: 651

12. Impacto de la Hepatitis C
Trasplante hepático y mortalidad
Desde 1984, se estima que a causa del
VHC habrían fallecido unas 77.000
personas (cada año, se producen en
España más de 4.000 defunciones por
VHC)
1999- 2003:
introducción del estándar de tratamiento
actual: (peginterferón alfa 2A/2B + ribavirina)
El coste acumulado de los más de 5.000 trasplantes hepáticos causados
por VHC realizados desde 1984 asciende a más de 500 millones de
euros (actualmente se estima que el coste anual de los trasplantes
hepáticos por VHC es de más de 35 millones de euros/año)
Fuentes: Instituto Nacional de Estadística (defunciones por causa); Organización Nacional de Trasplantes (Registro Nacional de Trasplantes)

13. El tratamiento de la hepatitis C con opciones que curan resulta coste-
efectivo
 La progresión de la hepatitis C puede llevar a cirrosis, hepatocarcinoma, trasplante y/o
fallecimiento
 El coste de la progresión de la enfermedad en términos monetarios y de vidas humanas es muy
elevado (más de 500 millones de euros y más de 25.000 fallecidos entre 2005 y 2009)
Cirrosis 2 Hepatocarcinoma 3 Trasplantes 4 Fallecimientos 5
nº de casos (2005-2009) 43.217 12.900 1.632 27.875
coste por proceso 1 6.471 EUR 5.614 EUR* 107.380 EUR -
coste total (2005-2009) 279.657.207 EUR 72.420.600 EUR 175.244.160 EUR -
527.321.967 EUR 27.875 fallecidos
en el periodo 2005-2009 en el periodo 2005-2009
1
Sistema de Salud de Aragón (2010)* excluyendo el tratamiento oncológico ; 2 INE (2011); 3 Extrapolación en base población 2011 (INE) y SEOM;
4
ONT (2009); 5 Extrapolación fallecimientos por hepatitis vírica, hepatocarcinoma, cirrosis y trasplantes (INE) causados por HCV

14. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
HASTA EL 2011

15. Tratamiento de la Hepatitis C Crónica:
Evolución de la eficacia de los tratamientos antes de los IP*
100
80
PEG-INFα + RBV
60 RVS: 55%
INFα + RBV
RVS: 40 - 45%
40
INFα 48 sem
RVS: 15 - 20%
20 INFα 24 sem
RVS: 5%
1989 1995 1998 - 1999 2001 2008-2011
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150:528-540; 6. Poynard T, et al. Gastroenterology 2009;136:1618-1628

16. Interferón y RBV
INTERFERÓN1* RIBAVIRINA1*
 Familia de proteínas que produce el organismo como Nucleósido purínico sintético de estructura semejante
mecanismos defensivo de primera línea frente a la a la guanosina
infección viral
Fármaco hidrosoluble, penetra rápidamente en las
 Propiedades antivirales: efecto antiviral directo, inhibe
células inhibiendo la replicación de un amplio
la replicación del virus.
espectro de virus ARN y ADN
 También tiene un efecto inmunomodulador. Facilita la
eliminación viral mediante distintos mecanismos Su mecanismo de acción es desconocido aunque se
han postulado los distintos efectos: efecto antiviral
 En 2001 se pasó de INF a Peg-IFN: cambió la intracelular y efecto antinflamatorio e
farmacocinética del fármaco, disminuyendo la tasa de inmunomodulador
degradación sanguínea y permitiendo una
administración menos frecuente Ventajas:
 Ventajas: - No específico del virus – no resistencias
 No específico del virus – no resistencias
Inconvenientes:
 Inconvenientes:
- Efecto adverso importante: anemia
 Administración subcutánea semanal (Peg-IFN)
 Efectos adversos importantes: síndrome - Dos dosis día
pseudogripal, neutropenia, síntomas
pseudogripales
1. Diago, Planas. Manual de Hepatitis C (2004). Panamericana.
*Para mayor información sobre efectos adversos de los documentos referenciados, consulte su Ficha Técnica

17. 1. Diago, Planas. Manual de Hepatitis C (2004). Panamericana.

18. ¿Que deberian aportar los
nuevos
tratamientos?
 Un adecuado perfil de seguridad para el paciente
 Aumentar tasas de eficácia (RVS)
 Disminuir duración del tratamiento

19. “Targets” de los agentes antivirales directos
Signal peptidase NS3-NS4A protease
NH2 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B COOH
SPP NS2-NS3 protease
NS3/4A protease inhibitors NS5A inhibitors NS5B polymerase inhibitors
BMS-790052 Nucleoside
Telaprevir ABT 267 Mericitabine (R7128)
Boceprevir IDX-184
BI 201335 PSI-7977
TMC435 Non-nucleoside
Danoprevir (R7227/ITMN-191) ABT-333
GS 9256 ANA598
BMS 650032 GS 9190
ACH 1625 BI 207127
ABT 450 Filibuvir (PF-868554)
ABT-072
VX-222
Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology
2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com

20. Inhibidor de la Proteasa (IP)
Telaprevir, es un novedoso, agente antiviral de acción directa específico
contra la proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C (VHC).1,2
NS3/4A es una enzima crucial para la replicación viral que desempeña un
papel esencial en el procesamiento proteolítico y la maduración de las
proteínas virales no estructurales, y en la salida del virus a partir de la
respuesta inmunitaria del huesped.2
Telaprevir
1. Perni RB et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 899-909.
2. Gentile I et al. Expert Opin Investig Drugs 2010; 19: 151-159

21. Telaprevir actúa directamente sobre el
virus
 El tratamiento actual (peginterferón alfa + ribavirina) instruye al cuerpo para actuar
sobre el virus, pero no lo hace directamente
 Telaprevir es un inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C que actúa
directamente sobre el ciclo de replicación del VHC (Antiviral de Acción Directa) 1
Antiviral de Acción Directa 1 Estándar de
tratamiento actual
TELAPREVIR
peginterferón α2A/B
+
ribavirina
Virus de la Hepatitis C
“The effect of telaprevir and interferon-α was additive or moderately synergistic in reduction of HCV RNA in replicon cells
in vitro, (...). Data obtained also indicate an additive effect of telaprevir and ribavirin” 2
1Ficha Técnica de telaprevir, 5.1 Propiedades Farmacodinámicas. Grupo Farmacoterapéutico
2
CHMP Assessment Report EMA/CHMP/475470/2011;
Perni et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2006;50(3):899–909; Lin et al. Infect Disord Drug Targets. 2006 Mar;6(1):3-16

22. Potencia antiviral de Telaprevir
Tiempo (semanas)
0 1 2 3 4 8 12
0
–1
Mediana del cambIo respecto
–2
(log10 ARN-VHC)
Potencia antiviral: Disminución de 5 log en la 1ª semana
del basal
–3
–4 de tratamiento
–5
–6
–7
No respondedores a un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/PR48 en PROVE3 (N=130)
Recaedores tras un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/PR48 en PROVE3 (N=83)
Respondedores nulos y respondedores parciales a un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 o T24/PR48 en estudio roll-over 107 (N=79)
Recaedores tras un tratamiento previo con PR que recibieron T12/PR24 or T24/PR48 en estudio roll-over 107 (N=28)
Pacientes naïve que recibieron T12/PR en PROVE1 o PROVE2 (N=338)
T: telaprevir; HCV: hepatitis C virus Poordad F, et al. J Hepatol 2010; 52(Suppl. 1):S121–S122

23. ADVANCE
ILLUMINATE REALIZE
superioridad vs. estándar (naïve)
Jacobson et al. N Engl J Med 2011;364:2405-16
(naïve) superioridad vs. estándar (pretratados)
Sherman et al. N Engl J Med 2011;365:1014-24 Zeuzem et al. N Engl J Med 2011;364:2417-28
fase III
PROVE1 PROVE2 PROVE3
superioridad vs. estándar (naïve) superioridad vs. estándar (naïve) superioridad vs. estándar (pretratados)
McHutchison et al. N Engl J Med 2009;360:1827-38 Hézode et al. N Engl J Med 2009;360:1839-50 McHutchison et al. N Engl J Med 2010;362:1292-1303
fase II

24. . ESTUDIO ADVANCE
. ESTUDIO ILUMINATE

25. Características basales de los pacientes naïve tratados en ensayos Pacientes
de Fase III Naïve
1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16
2. 2. Telaprevir - Ficha Técnica

26. ADVANCE (telaprevir): diseño del estudio (N=1088)
PR48 RVS
(control) Pbo + PR PR Seguimiento
(n=361)
RVS
RVS
eRVR+
Seguimiento Seguimiento
T12PR
TVR + PR PR eRVR– RVS
(n=363)
PR Seguimiento
RVS RVS
eRVR+
Seguimiento Seguimiento
T8PR* TVR Pbo
+ + PR
(n=364) PR PR eRVR– RVS
PR Seguimiento
0 8 12 24 36 48 72
Semanas
TVR dosis: 750 mg q8h con alimentos; Peg-IFN alfa-2a dosis: 180 µg/semana; RBV dosis: 1000 ó 1200 mg/día
eRVR: ARN-VHC indetectable en semana 4 y 12
* 8 semanas, no es la pauta de tratamiento aprobada para telaprevir
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16

27. Tasas de RVS con el tratamiento basado en telaprevir Pacientes
Naïve
vs. solo PR : ADVANCE
RVS en estudio
ADVANCE*
**
*p<0,0001 vs PR48
SVR considered virologic cure, was defined as HCV-RNA<25IU/mL at last observation within the week 72 visit window. In case of
missing data, the last HCV-RNA data point from week 12 of follow-up onwards was used.
*Representanción gráfica de los datos recogidos en la sección 5.1 de la Ficha Técnica de telaprevir
**Tabla extraída de la Ficha técnica, sección 5.1

28. SoC SoC + telaprevir
46% 79%

29. Pacientes
Tasas de RVS con el tratamiento basado en telaprevir vs. solo PR : ILLUMINATE Naïve
ILLUMINATE*
**
n/N 398/540
*Representanción gráfica de los datos recogidos en la sección 5.1 de la Ficha Técnica de telaprevir
**Tabla extraída de la Ficha técnica, sección 5.1

30. Fase 3 en pacientes naïve con VHC, pacientes con eRVR+
88 %
TPV + INF/RBV INF/RBV
48 semanas
92 %
TPV + INF/RBV INF/RBV
24 semanas

31. Tasas de RVS con el tratamiento basado en telaprevir Pacientes
Naïve
vs. solo PR : ADVANCE e ILLUMINATE
ADVANCE ILLUMINATE
n/N 285/363 166/361 n/N 398/540
*p<0,0001 vs PR48
SVR considered virologic cure, was defined as HCV-RNA<25IU/mL at last observation within the week 72 visit window. In case of
missing data, the last HCV-RNA data point from week 12 of follow-up onwards was used.
Representación gráfica de los datos recogidos en la sección 5.1 de la ficha técnica de telaprevir

32. Pacientes
Naïve
a) Representación gráfica de las tablas 5 y 7 de la sección 5.1 de la Ficha Técnica de telaprevir
1. Ficha Técnica de telaprevir

33. ESTUDIO REALIZE

34. Pacientes
previamente
tratados
Tratar a pacientes con fracaso a un tratamiento previo
 Más del 50% con infección crónica por el genotipo 1 VHC no responden
al tratamiento con PR1
 El retratamiento de estos pacientes conduce a bajas tasas de RVS2
 Los AADs ofrecen oportunidades para mejorar el éxito del tratamiento
en pacientes con fracaso previo
 Telaprevir el inhibidor de la proteasa del VHC ha completado el
ensayo en Fase III en pacientes con fracaso al tratamiento previo3
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009;361:580–93
2. Poynard T, et al. Gastroenterol 2009;136:1618–28
3. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28;

35. Definiciones de no respondedores previos: Pacientes
previamente
REALIZE (telaprevir) tratados
 Recaedores:
 ARN-VHC indetectable al final de al menos 42 semanas de
tratamiento previo con Peg-IFN/RBV pero no alcanzó la
RVS
 Respondedores parciales:
 Reducción de ≥2 log10 ARN–VHC en semana 12 de
tratamiento previo Peg-IFN/RBV pero que nunca
alcanzaron ARN–VHC indetectable
 Respondedores nulos:
 Reducción de <2 log10 ARN–VHC en semana 12 de
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28 previo Peg-IFN/RBV
tratamiento

36. REALIZE1
Telaprevir: Estudio en Fase III en pacientes previamente tratados
 Telaprevir fue tomado durante 12 semanas
 Incluidos respondedores nulos
 El uso de EPO estaba prohibido
 48% de los pacientes con fibrosis en puente/cirrosis*
 La fase de lead-in fue estudiada en un brazo de telaprevir
 Todos los pacientes recibieron 48 semanas de tratamiento
*Evaluado por Ishak/Metavir;
1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28; Para mayor información consultar la FT de telaprevir.

37. Pacientes
previamente
REALIZE (telaprevir): diseño del estudio (N=662) tratados
PR48
(control) Pbo + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV Seguimiento
n=132
ID T12/ Pbo + TVR +
PR48* Peg-IFN Peg-IFN + RBV Seguimiento
n=264 + RBV Peg-IFN + RBV
Pbo +
T12/PR48 TVR + Peg-IFN Peg-IFN + RBV Seguimiento
n=266 Peg-IFN + RBV + RBV
0 4 8 12 16 48 72
Semanas Evaluación RVS
Randomization was stratified by viral load and prior response category. Stopping rules applied for telaprevir (Weeks 4, 6, and 8 after telaprevir start) and PR (Weeks 12/16 [depending
on treatment arm], 24, and 36)
Peg-IFN alfa-2a: 180μg/week subcutaneously; RBV: 1000–1200mg/day; TVR: 750mg every 8 hours with food
* Starting treatment with a lead-in phase is not the recommended regimen for telaprevir-based therapy. Refer to the SmPC for the appropriate regimen
Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28

38. Características basales en el estudio de Fase III en Pacientes
previamente
pacientes previamente tratados (REALIZE) tratados
T12PR48 PR48
Características N=266 N=132
Hombres, % 69 67
Raza negra % 4 8
Edad, media 51 50
Índice Masa Corporal, kg/m2 28 27
ARN-VHC ≥800,000 IU/mL,
89 86
%*
Genotipo VHC, %
1a 44 45
1b 45 45
Respuesta previa, %
27 28
Respondedores nulos
18 20
Respondedores parciales
55 52
Recaedores
Fibrosis en puente,% 23 22
Cirrosis, % 27 23
*Determinado usando la técnica COBAS TaqMan VHC version 2.0
Fragmento de la tabla 1 del artículo: Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28

39. RVS en recaedores, respondedores parciales y respondedores
Pacientes
nulos previamente
tratados
1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
a. Representación gráfica de la tabla 9 de la sección 5.1 de la FT telaprevir

40. CONCLUSIONES
 La infección por VHC es un grave problema de salud con alto impacto
en morbimortalidad y en gasto sanitario en los próximos años.
 La infección por VHC es CURABLE con un tratamiento de duración
limitada , coste eficaz y tolerable gracias al mejor manejo de sus
efectos adversos.
 Telaprevir+pegINF+ RBV consigue la curación en más del 79 % de los
pacientes no tratados previamente, genotipo 1 ,la mayoría con 24
semanas de tratamiento.
 Telaprevir+pegINF+RBV consigue la curación en pacientes con
fracaso a un tratamiento previo , genotipo 1 (84 de los recaedores, 61%
de respondedores parciales, 31 % respondedores nulos) en muchos
casos con 24 semanas de tratamiento.
 El perfil de efectos adversos es similar al tratamiento previo salvo el
rush cutáneo frecuente aunque leve en la mayoría de los casos,
prurito anal y mayor posibilidad de anemia.