viro-logia,diagnostico.

1. Hepatitis C
Febreo de 2017

2. Historia
1975
Hepatitis No-A No-B por
transfusión de sangre,descbierto
mediante clonado molecular
1989
Identificación del agente “Virus
de la Hepatitis C”

3. Historia natural
Exposición
Infección
Aguda
Resolución de
la
enfermedad
10-15%
Infección
Crónica
Cirrosis 20%
HepatoCa
4%/año
>30 años
<20 años
Femenino, joven
Alcohol, HIV, VHB, masculino, edad
avanzada

5. MORFOLOGIA DEL
VIRUS
 Género: Hepacivirus
 Familia: Flaviviridae
 Diámetro de 55 nm
 Genoma de RNA en sentido positivo
 Envoltura lipídica

6. Estructura del Virus de la
Hepatitis C
C E1 E2/NS1 NS2 NS3 NS4 NS5
5’ 3’
Envoltura
lipídica
Nucleocápside Envoltura P. ensamble Red membranosa
Proteasa RNA
helicasa
polimerasa
?
RNA 10Kb
45nm
Sitio de unión a
CD81

8. Su genoma viral es de 9600 pared de bases, con un ORF que codifica 10
proteínas:
4 estructurales (core, E1, E2, y p7)
• E1 codifica gp 33/35
• E2 codifica gp 58/70
6 no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS5A Y NS5B)
• NS2 proteina transmembrana
• NS3 tiene 2 funciones:
• Dominio amino-terminal actua como proteasa dependiente de
serina
• Dominio carboxi-terminal actua como RNA-helicasa
• NS4A cofactor de NS3
• NS4B formacion de complejo replicativo asociado a membrana
• NS5A en su region amino-terminal tiene una α-helice que permite
asociación a membranas.
• NS5B actividad ARN polimerasa ARN-dependiente.
GENOMA VIRAL

9. Ciclo vital del
virus

11. • Hay 6 genotipos de VHC (del 1 al 6), muchos subtipos (a, b, c, etc.) y
aproximadamente 100 cadenas diferentes, basándose en la
heterogeneidad de secuencias del genoma del virus.
• Una alta tasa de error de la polimerasa, un ciclo corto de replicación y un
genoma pequeño son factores que contribuyen a la generación de estas
variantes del virus, las cuales difieren en sus propiedades biológicas:
virulencia, tropismo celular y capacidad de evadir el sistema inmune.
VARIABILIDAD
GENÓMICA

12. • La diversidad de secuencias se genera continuamente durante la
replicación viral debido a que la polimerasa viral no tiene capacidad
correctora de errores, y a que la tasa de producción de nuevos viriones
es muy alta (1012 viriones por día) resultando en un gran tamaño
poblacional.
DIVERSIDAD GENÓMICA

13. PATOGENESIS
• 10-30% de la IA por HCV son resueltas en esta etapa
• La mayoría desarrolla Infección Crónica (persistencias de mas de 6 meses
del ARN del HCV en suero.
• El VHC no es citopático. En su lugar, la presencia de hepatocitos infectados
por él inicia una cascada de fenómenos inmunológicos celulares del
huésped que culminan en una eliminación de los hepatocitos infectados
por el virus.

14. INFECCIÓN AGUDA
 Respuesta inmune innata
 Estudios en chimpances demuestran que el HCV induce a
una respuesta intra-hepatica de IFN tipo I (IFN-α / IFN-β)
dentro de la primera semana de infeccion.
 La respuesta inmune intracelular innata probablemente tenga un rol
en controlar la infeccion, ya que el virus ha desarrolado diferentes
estrategias para evadirla.
 El HCV interrumpe la expresion de IFN tipo I, e inhibe sus efectos
antivirales.

15. INFECCIÓN AGUDA
 RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

16. Hepatitis C aguda
Frecuentemente asintomática
Si se dan, se acompaña de síntomas
prodrómicos
Síntoma %
Ictericia 71
Cuadro parecido a gripe 64
Coluria y acolia 36
Náusea y vómito 34
Dolor en hipocondrio
derecho
26

17. INFECCIÓN CRONICA
 Las celulas T CD8+ pueden estar presente durante
años/decadas en un higado cronicamente infectado.
 CTLs concentrados en el higado en una IC.
 Transaminasas elevadas e inflitracion hepatica por T CD8+
 Genotipo 3 del HCV asociado a genesis de la esteatosis

18. Factores asociados a
infección crónica

19. PATOGENESIS DE LA ESTEATOSIS Y
LA INSULINO-RESISTENCIA

20. Hepatitis C crónica
 Asintomática durante mucho
tiempo
 Síntomas inespecíficos (Astenia)
 Cirrosis e hipertensión portal
 Resistencia a la insulina en 50%
• ↑ actividad aminotransferasa
sérica, por lo general mayor de
ALT que de aspartato
aminotransferasa (AST), hasta
que sobreviene la cirrosis,
cuando esta última pasa a
predominar

21. CARCINOGÉNESIS
HEPATICA
 La proteina core del HCV induce el estrés oxidativo del RE
y generacion de especies reactivas de oxigeno en la
mitocondria.
 Tambien inhibe la apoptosis in vitro mediada por TNF-α
 p53 y p57 promueven apoptosis y expresion de p21

22. Carcinoma
Hepatocelular
 Empeoramiento de los síntomas y
signos de cirrosis
 Pérdida de peso
 Masa abdominal palpable
 Mortalidad del 63%

23. SINTOMAS CLINICOS
FASE PREICTÉRICA
• Fatiga
• anorexia
• Dolor en HD
• Febrícula (2-10 días)
• Algunos pacientes:
• Enfermedad del suero
• Exantema
• Urticaria
• Artralgias
• Desaparece con el inicio de la ictericia o en pocos
días
Síntomas de ictericia
• Duran de 1-2 semanas
• Menos propensos a progresar en crónica

24. INFECCIÓN OCULTA
 2004 primera infeccion oculta por HCV mediante
deteccion del ARN viral en higado con persistencia de
transaminasas elevadas.
 Serologia + para HCV y ausencia de RNA viral plasmatico
con transminasas normales.
 2007 posible detectar una carga muy baja de RNA del
HCV en plasma de pacientes con infeccion oculta.

25. Manifestaciones
extrahepáticas
 Crioglobulinemia mixta (+
frecuente)
 Linfoma no-Hodkin
 Artritis
 Neuropatias
 Glomerulonefritis
membranoproliferativa
 Liquen plano
 Síndrome de Sjögren
 Porfiria cutánea tarda
 Vasculitis leucocitoclástica
 Púrpura trombocitopénica

26. DIAGNOSTICO
 METODOS INDIRECTOS (DETECCION DE AC)
 Detección de anticuerpos anti-HCV
 A partir de las 7-8 semanas luego de la primoinfección
 Puede resultar un ELISA negativo en pacientes
inmunocomprometidos o hemodializados
 Falsos positivos en pacientes con enfermedades autoinmunes
y con autoanticuerpos circulantes

27. DIAGNOSTICO
 Detección de IgM para diagnostico de infeccion aguda ¡NO!
 Serología positiva por ELISA puede confirmarse con un RIBA
o LIA.
 Detección de genoma o antigeno core del HCV en ausencia
de Ac.

32. VIREMIA
FUGAZ
VIREMIA
PERSISTENT
E
VIREMIA
RECURREN
TE

33. Pruebas de
laboratorio
Transaminasas Se correlacionan con daño hepático
Se elevan a la 6-12 semanas tras exposición.
Otras PFH´s TP, bilirrubinas totales, fosfatasa alcalina, albúmina,
proteínas totales.
Plaquetas Son bajas en la cirrosis, baja sensibilidad

34. Pruebas de
laboratorio
Aminotransferas
as elevadas
Anti VHC Elisa
Infección por
VHC
+
Repetir anti-VHC al
3er y 6to mes
postexposición si
hay factores de
riesgo
Si
+
No Infección
-
RNA VHC
Prueba de
confirmación
-
Infección curada
-
¿Paciente
inmunocompetent
e?
- No

35. BIOPSIA
Presencia de fibrosis
significativa y características
compatibles con una
hepatitis viral –
enfermedad crónica

36. RNA VHC
Se detecta en el suero en
un plazo de días a 8
semanas.
Establece el diagnóstico en
etapas iniciales de la
infección
Pacientes
inmunocomprometidos
Permite establecer la dosis y
duración de la terapia
antiviral

37. Curso de la hepatitis C
aguda
0 1 2 3 4 5 6 12 24 36
48
ALT ( u/l )
NORMAL
800
400
200
100
50
ALT
Anti HVC
RNA VHC
presente
Meses

38. Curso de la hepatitis C
crónicaALT ( u/l )
NORMAL
800
400
200
100
50
ALT
0 1 2 3 4 5 6 12 24 36
48
Anti HVC
RNA VHC
presente
Meses
RNA
VHC

40. Epidemiologia
Más de 170 millones de enfermos a nivel mundial
Las regiones más afectadas son Asia central y oriental y África.
 Cronicidad (85-90%)
 Cirrosis
 Carcinoma Hepatocelular
 Indicación más común de trasplante
hepático

41. Epidemiologia

42. Epidemiología
Uso de drogas ilícitas
IV
Transfusiones
Contacto sexual
Perinatal
Procedimientos
médicos
Principal vía de transmisión: Parenteral

43. Factores de riesgo
 Drogas Intravenosas
 Transfusiones sanguíneas u órganos
antes de 1992
 Hemodiálisis prolongada
 Niveles elevados de AST

44. Factores de riesgo
 Trabajadores de la salud
 Infección con HIV
 Infección con VHB
 Niños nacidos de madres con VHC
 Encarcelamiento

45. Vías de transmisión
Vía Prevalencia
Transmisión parenteral
La mayoría relacionada con uso
drogas ilícitas intravenosas
70%
Infección nosocomial 10%
Pacientes con hemodiálisis 8%
Perinatal 4-7%
Sexual 1.8%

46. Factores potenciales para el
desarrollo de cirrosis
Virales
• Carga Viral
• Genotipo 1b
• Diversidad de cuasiespecies
• Proteínas virales
Hospedero
• Edad
• Sexo
• Raza
• Coinfecciones (VHB, VIH)
• Enfermedad hepática
concomitante
• Obesidad
• Inmunosupresión (CD4
Ambientales
• Alcohol (> 50 g/día)
• Tabaquismo
• Toxinas ambientales

47. INCIDENCIA DE VHC
EN EL MUNDO

48. Tratamient
o

49. Eficacia del tratamiento
Genotipo 2 y
3 Genotipo
1
Mujeres
Hombres
< 40 años
> 40 años
Carga viral
alta
>75 kg de
peso
<75 kg de
peso
Fibrosis mínima
Fibrosis
avanzada
Carga viral
baja
0 20 40 60 80
%
Respuesta
viral
sostenida

50. ¿Quiénes deben
recibir tratamiento?
Sin contraindicaciones absolutas
Carga viral detectable >50 IU/ml
Enfermedad hepática compensada
Biopsia hepática con Metavir >2
Manifestaciones extrahepáticas
Pacientes con riesgo incrementado de desarrollar
cirrosis:

51. Contraindicaciones para tratamiento de
Interferón alfa pegilado/ Ribavirina
 < 3 años
 Falta de apego al
tratamiento
 Insuficiencia hepática
descompensada
 Uso de drogas IV
 Embarazo
 Enfermedades
concomitantes no
controladas
Absolutas
• Receptor de
trasplante
• Anemia severa
• Trombocitopenia
(40mg/dl)
• Neutropenia
• Hemoglobinopatías
• Enfermedad cardiaca
no controlada
• Enfermedad
Cerebrovascular
• Insuficiencia renal
Relativas

52. Candidato para terapia sin
contraindicaciones
Genotificación VHC
Genotipo 2 o 3
Genotipo 1,4,5 o
6
Biopsia hepática,
carga viral
PEG-IFN +
Rivabirina
PEG-IFN +
Rivabirina

53. Efectos adversos
Interferón alfa
comunes
• >10 %
• Supresión de
médula ósea
• Fatiga
• Náusea vomito
• Síntomas parecidos
a gripe
Ribavirina
• >10 %
• Anemia
hemolítica
• Prurito
• Fatiga
• Eritema
Interferón
combinado o
monoterapia muy
raras• <1%
• Tiroiditis
autoinmune
• Convulsiones
• Ideas suicidas
• Retinopatía

54. Inhibidores de
Proteasa
 Boceprevir y Telaprevir
 Inhibidores selectivos de la NS3
 Aprobados por la FDA en 2011
 Principales efectos adversos: anemia
y disgeusia