Nuevos anticoagulantes orales en SICA (Novel oral anticoagulants in ACS). Apixaban, rivaroxaban, dabigatran.

1. APPRAISE-2 trial:
“Apixaban with Antiplatelet Therapy
after Acute Coronary Syndrome”
Dr. Juan Carlos Becerra Martínez
Sub-investigador en México APPRAISE-2
N Engl J Med 2011;365:699-708.

2. Preámbulo
 Isquemia recurrente es común en pacientes con
SICA a pesar de tratamiento adecuado
 ASA reduce re-IAM 25%
 Clopidogrel al menos igual de efectivo (CAPRIE)
 ASA + Clopidogrel: mejor que ASA (CURE, CREDO, CLARITTY)
 Antagonistas de vitamina K
 Reducen isquemia con incremento de sangrado (ASPECT-2)
BMJ 2002;324:71-86

3. Preámbulo
 Apixaban:
 Inhibidor directo selectivo del factor Xa
 Metabolismo: CYP3A4
 Eliminación: 75% biliar, 25% renal
 VM: 9-14 horas (pico 3-4 hrs)
 Aprobado en Europa (Mayo/2011)
para Cx Rodilla y Cadera
 No aprobado por FDA
Blood. 2010;115:15-20

4. Preámbulo
 Apixaban:
 Monitoreo:
 No existe
 Altera TTPa
 Antídoto:
 No existe
Blood. 2010;115:15-20

5. Preámbulo
 Apixaban
 Utilidad clínica demostrada en ensayos:
 Cx Ortopédica:
 ADVANCE-1, ADVANCE-2: cx de rodilla
 ADVANCE-3: cx de cadera
 Tromboprofilaxis en hospitalizados: ADOPT
 TVP Y TEP: AMPLIFY*
 Fibrilación auricular:
 AVERROES, ARISTOTLE
 SICA:
 APPRAISE
Blood. 2010;115:15-20

6. APPRAISE
 Ensayo Fase-II, doble ciego, controlado con placebo,
1717 pacientes
 SICA reciente recibiendo ASA (>99%) o
ASA+Clopidogrel (76%)
 Apixaban 5-20mg diarios por 6 meses
 2.5mg BID
 10mg QD
 10mg BID
 20mg QD
Circulation. 2009;119:2877-2885
Comité de monitoreo

7. APPRAISE
Circulation. 2009;119:2877-2885
Apixaban 2.5mg
BID vs placebo
Apixaban 10mg
QD vs placebo
HR 1.78 2.45
Valor P 0.09 0.005
Objetivo primario de evaluación: sangrado mayor o clínicamente
relevante

8. APPRAISE
Circulation. 2009;119:2877-2885
Objetivo secundario de evaluación: muerte CV, IAM o EVC
Apixaban 2.5mg
BID vs placebo
Apixaban 10mg
QD vs placebo
HR 0.7 0.6
Valor P 0.21 0.07

9. APPRAISE
 Concluyó:
 Sangrado relacionado a dosis
 Tendencia a menos eventos isquémicos con
dosis creciente
10mg /día
dosis
óptima
Circulation. 2009;119:2877-2885
APPRAISE-2
(Fase III)

10.  Resultados de APPRAISE-2
 John H. Alexander, M.D.
 Duke University Medical Center
N Engl J Med 2011;365:699-708.

11. Diseño del estudio
 The Apixaban for Prevention of Acute
Ischemic Events 2 (APPRAISE-2)
 Aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo
 858 sitios, 39 países
 Co-marketing BMS-Pfizer
N Engl J Med 2011;365:699-708.

12. Criterios de inclusión
SICA (SESST o CESST) no mayor de 7 días de evolución
+
Clínicamente estables
+
ASA o ASA/Clopidogrel
+
2 o más características de alto riesgo
a) Edad >65 años
b) DM
c) IAM en 5 años previos
d) EVC
e) Enfermedad vascular periférica
f) ICC o FEVI <40%
g) CrCl <60 ml/min
h) No revascularización para el evento índice
N Engl J Med 2011;365:699-708.

13. Criterios de exclusión
N Engl J Med 2011;365:699-708.
 HTA severa persistente (180/110)
 CrCl <20 ml/min
 Sangrado activo o alto riesgo de sangrado (CA, cirrosis, GI)
 Coagulopatía conocida
 Pericarditis aguda
 EVC <7 días
 Historia de sangrado intracraneal
 NYHA IV
 Enfermedad hepática activa
 Hb <9 g/dl
 Plt <100,000 /mm3
 Anticoagulación requerida (valvular, TEP…)
 ASA >325 /dia
 Inhibidores de CYP3A4 (azoles, macrólidos, inhib de proteasa, nefazadona)

14. Aleatorización
 Relación 1:1 a recibir:
 Apixaban 5mg BID (2.5mg BID si CrCl <40ml/m)
 Placebo
N Engl J Med 2011;365:699-708.

15. Objetivos
 Primario de Eficacia:
 Compuesto de muerte CV, IAM o EVC
 Primario de Seguridad:
 Sangrado mayor (TIMI)
 Secundarios:
 Angina, EVC hemorrágico, sangrado fatal,
trombosis del stent
 Sangrado TIMI menor, sangrado mayor ISTH*,
sangrado moderado-severo GUSTO**
N Engl J Med 2011;365:699-708.
*International Society on Thrombosis and Hemostasis
**Global Use of Strategies To Open occluded arteries in ACS

16. Objetivos
 Sangrado TIMI:
 Mayor: Fatal, HIC o descenso de 5 g/dl Hb
 Menor: no mayor, descenso de 3 g/dl Hb
 Sangrado ISTH:
 Mayor: local, zona crítica, descenso 2 g/dl Hb, transfusión de 2
PG
 Clínicamente relevante: requiere manejo médico o quirurgico
 Sangrado GUSTO:
 Severo: compromiso hemodinámico
 Moderado: requiere transfusión
N Engl J Med 2011;365:699-708.

17. Resultados
Planeado reclutar 10,800 pacientes para
obtener el 8% esperado de objetivos
primarios de eficacia
18 de Noviembre de 2010
7392 pacientes
Seguimiento medio: 241 días
Comité de monitoreo
Sangrado > Reducción
de isquemia
N Engl J Med 2011;365:699-708.

18. Resultados
 7392 pacientes (17/03/09 al 18/11/10)
 Edad media: 67 años, 32% mujeres
 Aleatorización media: 6º día
 0.7% perdió seguimiento (50)
 Seguimiento: 241 días (planeado 2 años)
 >50% tenían >3 factores de alto riesgo
 Evento índice:
 IAM CESST 40%, IAM SESST 42%, AI 18%
 Manejo:
 52% coronariografía, 44% PCI, 55% tx médico, CABG 0.6%
N Engl J Med 2011;365:699-708.

19. Resultados
 ASA: 97%
 ASA/Clopidogrel: 81%
 8.5% recibieron 2.5mg BID de apixaban
N Engl J Med 2011;365:699-708.

20. Objetivos de eficacia
 Eventos primarios de eficacia
Apixaban Placebo
Eventos
primarios
7.5% (279) 7.9% (293)
HR 0.95 (0.8-1.1)
Valor P 0.51
N Engl J Med 2011;365:699-708.

21. Objetivos de eficacia
 Eventos de eficacia
Apixaban
%
Placebo
%
HR Valor P
Muerte CV, IAM o EVC 7.5 7.9 0.95 0.51
Muerte 4.2 3.9 1.08 0.51
Muerte CV 2.8 3.0 0.96 0.76
IAM 4.9 5.3 0.93 0.51
EVC 0.6 0.9 0.68 0.14
AI 2.3 2.4 0.94 0.67
Trombosis Stent 0.9 1.3 0.73 0.15
N Engl J Med 2011;365:699-708.

22. Objetivos de eficacia
 Influencia de la terapia antiagregante:
Apixaban Placebo
ASA 9.0% 9.8%
HR 0.92 (0.66-1.29) (p=0.87)
ASA+Clopidogrel 7.2% 7.5%
HR 0.95 (0.79-1.15)
Eventos primarios
N Engl J Med 2011;365:699-708.

23. Objetivos de seguridad
 Objetivo primario de seguridad (sangrado mayor)
Apixaban Placebo
1.3% (46) 0.5% (18)
HR 2.59 (1.5-4.46)
Valor P 0.001
N Engl J Med 2011;365:699-708.

24. Objetivos de seguridad
 Eventos de sangrado
Apixaban
%
Placebo
%
HR Valor P
TIMI Mayor 1.3 0.5 2.59 0.001
Mayor o menor 2.2 0.8 2.79 <0.001
ISTH Mayor 2.7 1.1 2.48 <0.001
Mayor o clínicamente relevante 3.2 1.2 2.64 <0.001
GUSTO Severo 1.0 0.3 3.05 0.001
Severo o moderado 2.3 0.7 3.37 <0.001
Fatal 0.1 0 NA NA
Intracraneal 0.3 0.1 4.06 0.03
Cualquier sangrado 18.5 8.4 2.36 <0.001
N Engl J Med 2011;365:699-708.

25. Objetivos de seguridad
 Influencia de la terapia antiagregante:
Apixaban Placebo
ASA 1.1% 0.1%
ASA+Clopidogrel 1.3% 0.6%
 Necesidad de transfusión:
 3.9% (apixaban) vs 2.0%
N Engl J Med 2011;365:699-708.

26. Beneficio Clínico Neto
 Muerte CV, IAM, EVC isquémico o hemorrágico o
sangrado fatal
Apixaban
%
Placebo
%
HR Valor P
Beneficio
clínico neto
8.0 8.1 0.98
(0.83-1.15)
0.80
N Engl J Med 2011;365:699-708.

27. Eventos adversos
 Eventos adversos:
 59.0% (apixaban) vs 57.7%
 Eventos adversos serios:
 24.3% (apixaban) vs 24.3%
 Sin diferencia en hepatotoxicidad
N Engl J Med 2011;365:699-708.

28. Discusión
 Apixaban se asoció a:
 Incremento significativo de sangrados
(incluyendo fatales e intracraneales)
 Sin reducción significativa de eventos
isquémicos recurrentes
N Engl J Med 2011;365:699-708.

29. Discusión
 Hallazgos independientes de:
 Terapia antiagregante utilizada
 Manejo conservador o invasivo del SICA
 Conclusiones sobre su eficacia limitadas
por:
 Suspensión del medicamento por sangrado
 Término prematuro del ensayo
N Engl J Med 2011;365:699-708.

30. Discusión
 Prevención secundaria “agresiva” de
eventos isquémicos en pacientes de alto
riesgo:
Tentadora… pero…. Riesgosa
N Engl J Med 2011;365:699-708.

31. Discusión
 A la fecha 3 ensayos clínicos (fase II) con
nuevos anticoagulantes orales en SICA:
 ESTEEM (2003)
 APPRAISE (2009)
 ATLAS ACS TIMI 46 (2009)
 RE-DEEM (2011)
 APPRAISE-2 (2011)
 ATLAS ACS-2 TIMI 51 (2012)
Fase III

32. ATLAS ACS 2 – TIMI 51
N Engl J Med 2012;366:9-19.

33. Preámbulo
 ATLAS ACS – TIMI 46:
 Ensayo Fase II
 3,491 pacientes con SICA
 Rivaroxaban 5-20 mg por día
5-10mg /día
dosis seguras
ATLAS ACS 2 – TIMI 51
(Fase III)
N Engl J Med 2012;366:9-19.

34. Diseño del estudio
 Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in
Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute
Coronary Syndrome – Thrombolysis in Myocardial
Infarction
 Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
 Pacientes >18 años c/ SICA CESST / SESST en la
1ra semana de admisión hospitalaria
 Co-marketing Johnson & Johnson / Bayer
N Engl J Med 2012;366:9-19.

35. Criterios de exclusión
 Plt <90,000 /ml
 Hb <10 gr/dl
 CrCl <30 ml/min
 Sangrado gastrointestinal 1 año previo
 Hemorragia intracraneal previa
 AIT o EVC previo
N Engl J Med 2012;366:9-19.

36. Aleatorización
 Relación 1:1:1 a recibir:
 Rivaroxaban 2.5mg BID
 Rivaroxaban 5mg BID
 Placebo
 Seguimiento máximo a 31 meses
N Engl J Med 2012;366:9-19.

37. Objetivos
 Primario de Eficacia:
 Compuesto de muerte CV, IAM o EVC
 Primario de Seguridad:
 Sangrado mayor (TIMI)
 Secundarios:
 Muerte global, IAM, EVC
N Engl J Med 2012;366:9-19.

38. Resultados
 15,526 pacientes
 Noviembre 2008-Septiembre 2011
 766 sitios en 44 países
 Aleatorización media: 4.7 días
 STEMI: 50%, NSTEMI 26%, UA 24%
 93% tienopiridina
 Duración del protocolo promedio: 13.1 meses
N Engl J Med 2012;366:9-19.

39. N Engl J Med 2012;366:9-19.

40. N Engl J Med 2012;366:9-19.

41. Objetivo primario
10.7%
8.9%
NNT: 1:56 con 2
años de tx
P=0.002
N Engl J Med 2012;366:9-19.

42. Subgrupos
N Engl J Med 2012;366:9-19.

43. Subgrupos
N Engl J Med 2012;366:9-19.

44. N Engl J Med 2012;366:9-19.

45. N Engl J Med 2012;366:9-19.

46. N Engl J Med 2012;366:9-19.

47. N Engl J Med 2012;366:9-19.

48. N Engl J Med 2012;366:9-19.

49. N Engl J Med 2012;366:9-19.

50. Preguntas abiertas:
 Que pasará con prasugrel / ticagrelor +
rivaroxaban ?
 Diferentes dosis de rivaroxaban:
 FA no valvular: 20 mg/dia
 TEP / TVP: 20-30 mg/día
 SICA: 5 mg/día
¿Qué hacer si el paciente tiene SICA + FA?
N Engl J Med 2012;366:9-19.

51. N Engl J Med 2012;366:9-19.

52. Sangrado Mayor

54. ACUITY-HORIZONS

55. CRUSADE

56. ACTION
(Am J Cardiol 2011;107:1136–1143)

57. ACTION
(Am J Cardiol 2011;107:1136–1143)

58. Por su atención…
Gracias!