Este documento resume los principales anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios utilizados en el síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. Describe los mecanismos de acción de la aspirina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor y cangrelor. También resume varios ensayos clínicos aleatorizados que comparan estos fármacos antiplaquetarios, así como el uso de anticoagulantes como la enoxaparina, fondaparinux, bivalirudina y rivaroxaban.

1. Síndrome Coronario Agudo sin
Elevación ST
“Anticoagulantes y antiagregantes”
Daniel Bedmar M
2016

3. Antiplaquetarios

4. Ácido acetilsalicílico

5. Aspirina mecanismo de Acción
Arachadonic Acid
Prostaglandin H2
COX-1
Thromboxane A2
 Platelet Aggregation
Vasoconstriction
Prostacyclin
 Platelet Aggregation
Vasodilation
Aspirin
Membrane Phospholipids

6. RANDOMISED TRIAL OF INTRAVENOUS STREPTOKINASE, ORAL
ASPIRIN, BOTH, OR NEITHER AMONG 17 187 CASES OF SUSPECTED
ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION: ISIS-2
The Lancet. 1988. 332 (8607): 349-360
N = 17,187; 15 meses de seguimiento
Criterios de IAM menor a 24 hrs
Endpoint primario fue la mortalidad a 35
días
AAS 160 mg x 1 mes; estreptoquinasa 1.5
Estreptoquinasa (n = 4.300); AAS (n =
4.295); AAS y estreptoquinasa (n = 4.292)
Placebo (n = 4.300)
Estreptoquinasa Vs placebo: 9.2% vs 12,0%
(RR 0,77, 2P <0,00001; NNT = 35)
La aspirina vs. Placebo 9,4% vs 11,8%, (RR
0,80, 2P <0,00001; NNT = 42)
La aspirina y la estreptoquinasa frente a
placebo:8,0% vs 13,2% (RR 0,60, 2P
<0,0001; NNT = 19)

7. • N: 25086 IAM C/EST; S/EST o AI
• Doble ciego
• Clopidogrel 600 mg150 mg x
6días75 mg
300 mg75 mg
• Ambos grupos podían recibir
300-325 mg AAS o 75-100 mg
AAS
• Endpoint primario: muerte CV;
IAM; ACV
• Endpoint seguridad: hemorragia
mayor
Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce
Recurrent Events (CURRENT)-OASIS 7 Trial
N Engl J Med 2010;363:930-42
P: 0.62

8. N Engl J Med 2010;363:930-42

10. Inhibidores P2Y12

11. Inhibidores P2Y12
Tienopiridinas:
• Clopidogrel, Ticlopidina y Prasugrel.
Ciclopentiltriazolopirimidinas:
• Ticagrelor y Cangrelor  bloquean la
adenosin difosfato.

12. 12
Inhibition of Platelet Purinergic
Receptors
Storey F, et al. Platelets. 2001;12:197.
Receptor
subtype
Molecular
structure
Secondary
messenger
system
Functional
response
P2Y12 Inhibitor
P2X1 P2Y1 P2Y12
G protein G protein
Intrinsic ion GPCR GPCR
channel Gq Gi
↓ ↓ ↓
↑[Na+/Ca2+]i ↑PLC/IP3 ↓AC
↑[Ca2+]i ↓[cAMP]
↓ ↓ ↓
Shape change Shape change Sustained
aggregation transient aggregation aggregation
secretion

13. Biotransformation and Mode of Action of
Clopidogrel, Prasugrel and Ticagrelor
Schomig AS. New Eng J Med 2009; 361(11): 1108-1111

14. Clopidogrel

15. • Pro-fármaco
• Variabilidad persona a persona
• Modesta y variable inhibición plaquetaria
Clopidogrel

16. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in
patients at risk of ischaemic events (CAPRIE )
• N = 19,185, clínica aterosclerosis
• Clopidogrel 75 mg (n = 9.599)
• Aspirina 325mg (n = 9.586)
• 9295, seguimiento 1.9 años
• Se incluyo ACV >1 mes, <6 meses,
IAM < 35 días, claudicación
• End point primario combinado fue
ACV, IAM, muerte CV 5.32% vs
5.83% P 0.43)
• HDA: 2% de clopidogrel y 2.7%
AAS
• Sin diferencias muerte, ACV
hemorragico trombocitopenia
• HDA 2.7% clopidogrel, 2%
aspirina (P 0.05)
The Lancet. 1996. 348(9038):1329-39
p = 0,043

17. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus
aspirin in patients at risk of ischaemic events
(CAPRIE )
The Lancet. 1996. 348(9038):1329-39

18. Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in
Patients with Acute Coronary Syndromes
without ST-Segment Elevation (CURE)
• N=12,562 AI o SCA S/ST
que se realizo PCI
• Clopidogrel 6259 Vs
Placebo 6303 3-12
meses
• AAS, placebo o
clopidogrel 6 días
previos ICP  8 meses
• End point primario:
muerte, IAM, CRM
urgente a 30 días 4.5%
vs 5.4%; RRR 30%
·N Engl J Med, Vol. 345, No. 7 · August 16, 2001

20. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic
Therapy for Myocardial Infarction Clarity- timi 28
• N: 3491
• Después de 12 horas SCA C/EST
• Trombolisis + AAS /PLACEBO O CLOPIDOGREL
• 48-96 horas coronariografía
• End Point primario: arteria ocluida flujo TIMI 1-0/ NO coronariografía:
muerte, infarto recurrente antes de 8 días o alta
N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1179-89

21. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic
Therapy for Myocardial Infarction Clarity- timi 28
N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1179-89

22. N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1179-89

24. Ticagrelor
• Unión reversible del receptor P2Y12, cambio
de receptor, hace una inhibición más uniforme
/inhibición de la captación adenosina
• No requiere metabolismo menor tiempo
• Antídoto plaquetas
• Clopidogrel 2-4 horas vs ticagrelor con 24
horas de acción sistémica

25. ONSET/OFFSET
• SCA necesita un efecto antiplaquetario rápido
y sostenido, dado el alto riesgo de eventos
trombóticos desde inicio
• Ideal un antiplaquetario con una reversión
rápida de su efecto
• Se evaluó la farmacocinética del ticagrelor y
clopidogrel

27. ONSET/OFFSET

28. Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders
and Responders and Effect of Switching Therapies

29. Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders
and Responders and Effect of Switching Therapies
Circulation. 2010 Mar 16;121(10):1188-99.

30. NO Respondedores
Circulation. 2010 Mar 16;121(10):1188-99.

31. Respondedores

32. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients
with Acute Coronary Syndromes (PLATO)
• SCA C/EST angioplastia
• AI; SCA angioplastia/medico/cirugía ( de inicio y tardío)
• Todos con ASS 75-100mg/día
• N: 18624; seguimiento 3.5 años
• Clopidogrel 300mg75mg (excepto en pretratados)
• Ticagrelor 180mg  90 mg cada 12hrs
• Endpoint primario: combinación de muerte CV, IM o ACV
• Endpoint secundario: muerte por CV, IM, ACV, muerte por
cualquier causa
• Endpoint primario de seguridad hemorragia mayor
N Engl J Med 2009; 361:1045-1057

33. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients
with Acute Coronary Syndromes (PLATO)
N Engl J Med 2009; 361:1045-1057

34. N Engl J Med 2009; 361:1045-1057

36. Prasugrel
• Pro-fármaco rápida absorción
• Metabolización activa, unión irreversible a
ADP P2Y12
• Metabolismo se origina por hidrólisis
(carboxilesterada intestinal y la posterior
oxidación P-450 intestinal y hepática)
• Menor variabilidad de clopidogrel

37. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients
with Acute Coronary Syndromes
(TRITON TIMI-38)
• 13.608 AI o SCA S/ST espera PCI (2004-2007)
• Prasugrel (n = 6.813)
• Clopidogrel (n = 6.795)
• Prasugrel, 60 mg10 mg/24 hrs
• Clopidogrel, 300de 75 mg al día
• Seguimiento 6 a 15 meses.
• End point primario mortalidad CV, IM no mortal
o no mortal CVA
N Engl J Med 2007; 357:2001-2015

38. N Engl J Med 2007; 357:2001-2015
Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with
Acute Coronary Syndromes (TRITON TIMI-38)

40. Cangrelor
• El cangrelor es un inhibidor potente, directo y
reversible del receptor plaquetario P2Y12, uso
EV
• Analago de ATP de inicio inmediato, vida
media 5-9 minutos, la función plaquetaria se
normaliza después de 60 minutos

41. CHAMPION
• Primer inhibidor iv del receptor de ADP P2Y12.
Inhibición plaquetaria rápida y profunda, pero reversible (30-60 min).
• 8.877 pacientes con SCA (AU/NSTEMI o STEMI) planificados para PCI.
• Clopidogrel (600 mg 30 min previo a PCI) vs Cangrelor iv (iniciado 30 min
previo a PCI y continuado por 2 h post PCI).
• Cangrelor no superior a Clopidogrel respecto al endopoint 1° (muerte,
IAM o revascularización a las 48 h).
• Aumento de sangrados casi significativo con cangrelor.

42. Suspender previo Cx
• Aspirina: no necesita
• Clopidogrel 5-7 días
• Prasugrel 7 días
• Ticagrelor 72 hrs
• Cangrelor 1 hora

43. Inhibidores de la glucoproteína
IIb/IIIa
• Inhibir la unión del fibrinógeno al receptor de la
GPIIb/IIIa
• En un metanálisis de 29.570 pacientes con
SCAS/EST en tratamiento médico RRR de
muerte e IM no mortal del 9% (el 10,7 frente al
11,5%; p = 0,02) mayor beneficio en pacientes
sometidos a IPC
• No hay estudios P2Y12 + GPIIb/IIIa

45. Anticoagulación

47. Efficacy and safety of the low-molecular weight heparin
enoxaparin compared with unfractionated heparin across the
acute coronary syndrome spectrum: a meta-analysis.
• Meta-análisis 12 ensayos
que comparan
enoxiaparina vs HNF
• 49.088 pacientes
• End point muerte,
infarto de miocardio o
hemorragia grave en 30
días
• Enoxaparina en
comparación con
heparina no fraccionada
(9,8 vs. 11,4%; OR
0,84, P <0,001)
Eur Heart J. 2007;28:2077–86

48. Comparison of fondaparinux and
enoxaparin in acute coronary syndromes
The New England Journal of Medicine. 2015.
354(14):1464-1476
20,078 pacientes con SCA C/ST.
Fondaparinux (2.5 mg/d iv 1ª dosis y
luego sc) vs HNF.
Endpoint primario muerte o
reinfarto a 30 días
Tendencia a menos sangrados
mayores.
Beneficio observado en pacientes
no reperfundidos y trombolizados,
pero no en pacientes sometidos a
PCI (sin diferencia).

49. Bivalirudin during Primary PCI in Acute
Myocardial Infarction
• 3602 pacientes con SCA C/ST < 12h sometidos a PCI.
• En todos AAS clopidrogel. HBPM + inh GP IIb/IIIa
(abciximab o eptifibatide) vs bivalirudina monoterapia.
• EP primario: Eventos clínicos adversos a 30 días (muerte,
reinfarto, ACV y revascularización por isquemia)
• Disminución EP primario y sangramientos mayores.
NEJM 2008. 358(21):2218-2230

50. Bivalirudin during Primary PCI in Acute
Myocardial Infarction

51. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute
Coronary Syndrome (ATLAS ACS-2, TIMI 51)
• N=15,342 patients with ACS in prior 7
days
• Rivaroxaban 2.5mg PO BID (n=5,114)
• Rivaroxaban 5mg PO BID (n=5,115)
• Placebo (n=5,113)
• Primary efficacy outcome: composite
of CV mortality, MI or stroke
• Primary safety outcome: TIMI major
bleeding not related to CABG
• Primary Outcomes Composite of CV
mortality, MI, or stroke 9,1% vs. 8,8%
vs. 10,7% (HR 0,84; P = 0,02 | HR 0,85; P
= 0,03)
• major bleeding not associated with
CABG (safety)1.8% vs. 2.4% vs. 0.6%
(HR 3.46; P<0.001 | HR 4.47; P<0.001
The New England Journal of Medicine . 2012. 366 (1):. 9-19

52. Apixaban with Antiplatelet Therapy after
Acute Coronary Syndrome APPRASIE
• SCA S/EST, AI
• Apixaban, at a dose of 5 mg
twice daily, with placebo, in
addition to standard
antiplatelet therapy
• The trial was terminated
prematurely after recruitment
of 7392 patients because of an
increase in major bleeding
events with apixaban in the
absence of a counterbalancing
reduction in recurrent ischemic
events
N Engl J Med 2011;365:699-708

53. Gracias

54. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary
syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized,
double-blind RE-DEEM
• 50% SCA C/EST; 25% SCA S/EST,
25% AI
• N = 15.342 pacientes con SCA
en los 7 días previos
• 2,5 mg de rivaroxaban PO BID
(n = 5.114)
• Rivaroxaban 5 mg BID PO (n =
5.115)
• Placebo (n = 5.113)
• Seguimiento medio: 13,1
meses
• End point
primario combinación de
mortalidad CV, infarto de
miocardio o accidente
cerebrovascular
NEJM . 2012. 366 (1):. 9-19