El documento describe el sistema del citocromo P450, una superfamilia de enzimas que catalizan reacciones de oxidación en el metabolismo de fármacos y otros xenobióticos. Se encuentran principalmente en el hígado y están involucrados en reacciones de fase I como oxidaciones, reducciones e hidrólisis, y reacciones de fase II como la conjugación. Las isoenzimas del citocromo P450, especialmente CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C9, metabolizan la mayoría de los fármacos administ

1. Citocromo P450
Ofelia Carolina Bolado Montoya
Rubén Daniel Carmona Reyes
Cristian Iván Esparza Vargas
Alfredo Mar Barrio

2. Introducción
• Los citocromos P450 constituyen una
superfamilia de hemoproteínas que pueden
encontrarse en numerosas especies (bacterias,
hongos, plantas, insectos, nematodos, peces,
aves y mamíferos), para los que se supone un
origen común.
• Algunos son comunes a diferentes especies.
• Otros son característicos de una especie en
particular o exclusivos del hombre

3. • Cada especie presenta su propio patrón de citocromos
P450.
• Se encuentran en la totalidad de todos los tejidos de
mamíferos presentándose en ellos uno o más citocromos
diferentes.
• Son especialmente abundantes en el hígado y el intestino
delgado.
• En el interior de la célula se encuentran principalmente en
los condriosomas y en el R.E.L.

4. Reacciones catalizadas por el
citocromo
• N-oxidaciones.
• S-oxidaciones.
• Epoxidaciones.
• Hidroxilaciones aromáticas y alifáticas.
• Desalquilaciones.
• Desulfuraciones.
• Desaminaciones.
• Deshalogenaciones.

5. Estructura del citocromo P450

6. • Combinación de
regiones α-hélice y de
láminas β.
• Grupo hemo.
• Lugares de anclaje a la
membrana o de unión
y reconocimiento de
sustratos.

7. • Esta reductasa posee el complejo
FAD/FMN.
• Capaz de transferir los electrones
necesarios para la reacción
oxidativa producida en el
citocromo P450.
• Relacionado con la NADPH-citocromo
P450 reductasa.
• Relación aprox. 10 a 1.

8. Clasificación de las enzimas
Dependiendo de la forma en la que captan los electrones
del NADPH los enzimas p450 se clasifican en 4 clases.

9. Clase I y II
Las enzimas clase I y II de todos los organismos participan en la
detoxificación, o en algunos casos activación de xenobióticos. Se
ha demostrado que tiene contribución en los procesos de:
-Carcinogénesis.
-Son determinantes en:
metabolismo
Tolerancia
Selectividad
Compatibilidad de drogas y pesticidas

10. Clase III y IV
-Son las mas ancestrales en la detoxificación de
especies de oxígeno activo

11. Mecanismo de acción
• Con el fin de eliminar xenobióticos en el
organismo se producen reacciones de
biotransformación encaminadas a
incrementar la HIDROFILIA de estas moléculas
para facilitar su rápida excreción.
• Estas reacciones se pueden diferenciar en
reacciones de fase 1 y de fase 2.

12. • La biotransformación y excreción de los fármacos
determinan la vida media de eliminación.
• Que es el tiempo que tiene que pasar para que
las concentraciones plasmáticas disminuyan a la
mitad.
• También determinan la depuración que es el
volumen de plasma que se limpia de un fármaco
por unidad de tiempo se mide en ml/min.

14. • Fármacos que tiene grupos nitrógeno que
forman aminas.

16. • Fármacos con un radical alquilo unido a un
oxígeno.

20. Importancia de la variabilidad de los
niveles de p450
• En la mayor parte de la población al
administrar un una dosis de un medicamento,
se muestra un patrón farmacocinético como el
que se muestra en la parte superior del dibujo
y que mantiene el efecto farmacológico en el
rango deseado (metabolizador extensivo)

21. • En la parte de debajo del dibujo se muestra lo
que ocurriria con un metabolizador pobre, en
el que tras sucecivas dosis del fármaco, se
produce un efecto acumulativo del mismo
pudiendo producir efectos indeseables.

23. Isoenzimas del citocromo P450 en
humanos

24. Factores moduladores de la actividad
de los citocromos P450

26. ASPECTOS FARMACOLOGICOS
DEL CITOCROMO P-450

27. “REACCIONES INVOLUCRADAS EN EL METABOLISMO
DE FARMACOS”
Biotransformacion (metabolismo):
Conjunto de reacciones encaminadas a dotar a los
xenobioticos, de la hidrosulobilidad suficiente para
ser eliminados del organismo con mayor facilidad.
(Para ello se necesita la introduccion de grupos funcionales en la
molecula que aumenten la polaridad de la misma)

28. Las reacciones se clasifican en:
– Reacciones de Funcionalizacion o Fase I
– Reacciones de Conjugacion o Fase II
Fundamentalmente tienen lugar en la fraccion
microsomal hepatica (REL de los hepatocitos), tambien
otros lugares como:
– SNC
– Rinon
– Pulmon
– Intestino

30. Reacciones de Fase I
• Conjunto de reacciones encaminadas a aumentar la
polaridad de la molecula introduciendo grupos OH,NH2 y
COOH.
• El producto final resultante es mas hidrosoluble y
facilmente eliminable.
Las reacciones de Fase I pueden ser: …

31. • Reacciones de oxidacion:
– Tienen lugar preferentemente en la fraccion
microsomica del higado y otros tejidos, y en menor
grado en la fraccion mitocondrial
• Reacciones de reduccion:
– Tienen lugar en la fraccion microsomica
• Reacciones de hidrolisis:
– Tienen lugar en el plasma y diversos tejidos

32. Los cambios producidos por estas reacciones pueden
tener diferentes resultados:
– Activacion de un profarmaco
– Conversion de un producto activo en otro activo,cuya
actividad puede ser similar o distinta de la del farmaco
original
– Conversion de un producto activo en otro activo,cuya
actividad es toxica
– Inactivacion

34. • Reacciones de Oxidacion
– Una de las reacciones enzimaticas mas importantes
– Son reacciones muy variadas, y pueden afectar a varios
radicales
a) Hidroxilacion de cadenas laterales alifaticas,en las que el
producto es un alcohol, que se convierte en aldehido

35. b) Hidroxilacion de un anillo aromatico
c) Desalquilacion oxidativa de grupos alquilo asociados a grupos
N,O y S , en los que los radicales alquilo se convierten en
aldehidos

36. d) Desaminacion oxidativa, en la que el O sustituye a un grupo
amino (NH2). Ej: anfetamina
e) Formacion de sulfoxidos, en la que se introduce un O en un
radical tioeter. Ej: clorpromacina
f) Desulfuracion: sustitucion de S por O. Ej:transformacion que
sufren los tiobarbiturios cuando se convierten en
oxibarbituricos

37. • Reacciones de Reduccion
– Tienen lugar en las bacterias intestinales y en la fraccion
microsomica hepatica y otros tejidos.
– Existen diversos tipos:
a) Nitroreduccion:Se lleva a cabo por al menos 4 procesos
enzimaticos mediados por citocromo P450 reductasa, NADPH
citocromo c-reductasa, xantinooxidasa y una reductasa no
identificada

38. b)azorreduccion: es catalizada en elmicrosoma hepático
por la NADPH citocromo reductasa y por el citocromo P450
c) Reduccion de aldehidos a alcoholes por alcohol
deshidrogenasas
Ejemplos de farmacos por reduccion:
- Cloranfenicol - Nitroglicerina - Nitrobenzeno
- Niridazol - Sulfamida

39. • Reacciones de Hidrolisis
– Se lleva a cabo en presencia de agua
– Producidas por hidrolasas ampliamente distribuidas en
plasma y tejidos. Pueden Ser:
• Esterasas
• Amidasas
• Glucosidasas
• Peptidasas
Ejemplos de Farmacos:
-AAS - Procainamida
-Atropina
- Lidocaina

40. Reacciones de Fase II (conjugacion)
Convierten los metabolitos intermediarios
procedentes de la fase I en productos facilmente
eliminables por el organismo.
Se da en higado y ademas otros tejidos.

41. El metabolito procedente de la fase I, se acopla a un
sustrato endogeno que puede ser acido glucoronico,
acetico o sulfurico.
Los productos resultantes, son fuertemente
polares,inactivos y se excretan con rapidez por orina y
heces

44. “SISTEMA MONOOXIGENASA DEL CITOCROMO P-450”
• Complejo multienzimatico cuya oxidasa final es una
hemoproteina que se denomina citocromo P-450.
• Este sistema se encuentra en: rinon, pulmon, piel, intestino,
corteza adrenal, testiculo, placenta, siendo particularmente
activo en HIGADO

45. • Participa en metabolismo de sustratos exogenos
(drogas,pesticidas,anastesicos,etc..)
• Participa en metabolismo de sustratos endogenos de gran
importancia (colesterol,acidos biliares, hormonas
esteroideas y ac.grasos)
• El CYP presente en las mitocondrias y otras membranas
celulars, siendo mas abundante en los microsomas del REL
• El 50% de los farmacos utilizados por el hombre se
metaboliza por estas enzimas

46. “CITOCROMO P-450 Y SU METABOLISMO”
Tambien interviene en procesos de activacion
metabolica, de este modo compuestos inertes y poco
reactivos se convierten en otros de gran reactividad
quimica que son toxicos para el organismo

48. Enzimas responsables del metabolismo, el higado
humano tiene cerca de 20 enzimas del citocromo P
450s relacionadas con la biotransformacion de
xenobioticos, de las cuales las familias 1,2 y 3
(CYP1,CYP2 y CYP3) codifican las enzimas que
intervienen en la biotransfomracion de los farmacos.

49. • Familia CYP1
– Incluye dos subfamilias [1A (presenta dos citocromos CYP1A1
y CYP1A2 y 1B(presenta un citocromo CYP1B1)]
– Esta representada por la aril hidrocarburo
hidroxilasa,responsable de la activacion metabolica de
numerosos hidrocarburos policiclicos ambientales,
promutagenos y procarcinogenos, como el benzopireno,
presentes en el humo del cigarrillo y otros productos de
combustion

50. – CYP1B1: principal enzima del metabolismo de estrogenos
carcinogenos y esta involucrado en la activacion metabolcia
de procarcinogenos de hidrocarburos aromaticos policiclicos
• Familia CYP2
– 5 familias:
• 2A(CYP2A6:actua en la activacion dealgunos procarcinogeno)
• 2B(CYP2B6:metabolismo de nicotina,toxinas y carcinogenos)
• 2C(CYP2C9:inducible por drogas; metaboliza warfarina)
• 2D(CYP2D6:metaboliza entre el 20-25% de los farmacos,entre ellos
los de uso cardiovascular,neuroepilecticos,antidepresivos triciclicos)
• 2E(CYP2E1:es de los mas estudiados por el metabolismo del etanol y
activacion metabolica de procarcinogenos)

51. Familia CYP3A
• Metaboliza el 55% de las drogas.
• CYP3A4 en hígado 30%.
• Otros: CYP3A3, CYP3A7, CYP3A5.
• Relevante en mucosa intestinal.
• CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Metabolismo oxidativo 90%

53. Genético
Ambientales Fisiopatológico
Metabolismo
de Fármacos
CYP-450
Nutricionales Inhibición
Niveles hepáticos de las enzimas varíen entre los individuos.

54. Interacciones metabólicas
• Farmacocinéticas o Farmacodinámiacas.

55. Inhibición enzimática
• Agentes moleculares que interfieren en la catálisis de una
reacción haciéndola mas lenta o deteniéndola.
• Inhibición: metabolito reactivo-----modifica enzimas CYP450=
Perdida de actividad enzimática

56. Inhibidores enzimáticos reversibles e
irreversibles:
Reversibles
• Inhibición competitiva

57. • Inhibidor acompetitivo:

58. • Inhibidor mixto