2. Terminación de la acción de los fármacos
Terminación
Terminación de la
de la acción
acción de
de los
los fármacos
fármacos
• Metabolismo (Biotransformacion)- Higado
• Excreción- Riñones
– Higado, bilis
– Pulmones
• Redistribucion
• Metabolismo (Biotransformacion)- Higado
• Excreción- Riñones
– Higado, bilis
– Pulmones
• Redistribucion
3. Metabolismo. Definición.
Metabolismo. Definición.
•
• Conversión química o transformación, de fármacos o
Conversión química o transformación, de fármacos o
sustancias endógenas en compuestos más fáciles de
sustancias endógenas en compuestos más fáciles de
eliminar.
eliminar.
•
• En términos de metabolismo estas modificaciones pueden
En términos de metabolismo estas modificaciones pueden
producir metabolitos activos, metabolitos inactivos,
producir metabolitos activos, metabolitos inactivos,
productos metabólicos con menor, mayor o distinta
productos metabólicos con menor, mayor o distinta
actividad farmacológica.
actividad farmacológica.
4. Metabolismo de fármacos.
Metabolismo de fármacos.
• Usualmente inactiva el fármaco
• Puede producir metabolitos activos (e.g., aspirina,
,diazepam (Valium)).
• Puede producir metabolitos toxicos (isoniazida).
• A menudo resulta en productos polares muy ionizados.
• Algunos farmacos se eliminan sin metabolizar (digoxina).
•
• Usualmente
Usualmente inactiva el fármaco
•
• Puede
Puede producir
producir metabolitos
metabolitos activos
activos (e.g.,
(e.g., aspirina
aspirina,
,
,diazepam (Valium
,diazepam (Valium
)
)).
).
•
• Puede
Puede producir
producir metabolitos
metabolitos toxicos
toxicos (
(isoniazida
isoniazida).
).
•
• A
A menudo
menudo resulta
resulta en
en productos
productos polares
polares muy
muy ionizados
ionizados.
.
•
• Algunos
Algunos farmacos
farmacos se
se eliminan
eliminan sin
sin metabolizar
metabolizar (
(digoxina
digoxina).
).
5. Concentraciones plasmaticas de diacepam y
desmetildiacepam
Time (hrs)
Time (hrs)
Diazepam
Diazepam
Desmethyldiazepam
Concentration
(
Concentration
(
µ
µ
g/ml)
g/ml)
0.20
0.02
0.002
6. Metabolismo.Tipos de reacciones
Metabolismo.Tipos de reacciones
metabólicas.
metabólicas.
•
• Reacciones de fase 1
Reacciones de fase 1
–
– Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis que
Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis que
introducen en la estructura un grupo reactivo que lo
introducen en la estructura un grupo reactivo que lo
convierte en químicamente más activo (
convierte en químicamente más activo (funcionalización
funcionalización)
)
•
• Reacciones de fase 2
Reacciones de fase 2
– Suelen ser reacciones de conjugación, que por regla general
inactivan al fármaco. Suelen actuar sobre el grupo reactivo
introducido en la fase 1. ( con acido glucuronico, con sulfatos,
acetatos, con metilos, glutation, o amino ácidos)
7. Metabolismo. Reacciones de primera fase
Metabolismo. Reacciones de primera fase
•
• Las más frecuentes son las
Las más frecuentes son las oxidaciones
oxidaciones
•
• Se
Se catalizan
catalizan en el sistema de
en el sistema de oxigenasa
oxigenasa de función mixta,
de función mixta,
cuyo sistema más importante es el
cuyo sistema más importante es el Citocromo P
Citocromo P-
-450
450
•
• Existen unas 100
Existen unas 100 isoenzimas
isoenzimas del sistema P
del sistema P-
-450.
450.
•
• CYPs
CYPs tienen pesos moleculares entre 45
tienen pesos moleculares entre 45-
- 60
60 kDa
kDa.
.
•
• Frecuentemente, dos o más
Frecuentemente, dos o más isoenzimas
isoenzimas catalizan
catalizan el mismo
el mismo
tipo de reacción, indicando falta de especificidad.
tipo de reacción, indicando falta de especificidad.
8. Algunos ejemplos de reacciones de fase 1
Algunos ejemplos de reacciones de fase 1
•
• Hidroxilación
Hidroxilación alifatica
alifatica:
: ibuprofeno
ibuprofeno,
, pentobarbital
pentobarbital
•
• Hidroxilación
Hidroxilación arómatica
arómatica:
: fenitoina
fenitoina,
, propranolol
propranolol,
,
hormonas esteroides
hormonas esteroides
•
• (N
(N-
-, O
, O-
-, S
, S-
-)
) Dealquilación
Dealquilación:
: etilmorfina
etilmorfina,
, aminopirina
aminopirina
•
• N
N-
- oxidación, S
oxidación, S-
- oxidación:
oxidación: clorfeniramina
clorfeniramina,
,
clorpromacina
clorpromacina,
, cimetidina
cimetidina
•
• Dehalogenación
Dehalogenación:
: halotano
halotano,
, metoxiflurano
metoxiflurano
11. La Superfamilia CYP. El
La Superfamilia CYP. El citocromo
citocromo P450
P450
h
h Hay 13 familias CYP (1
Hay 13 familias CYP (1-
-13)
13)
i
i 1, 2, 3 son las más importantes para el metabolismo de
1, 2, 3 son las más importantes para el metabolismo de
fármacos en humanos. La familias se basan en homología de
fármacos en humanos. La familias se basan en homología de
secuencias proteicas. Todos los miembros de la familia tienen
secuencias proteicas. Todos los miembros de la familia tienen
al menos el 40% de los aminoácidos iguales.
al menos el 40% de los aminoácidos iguales.
h
h Hay 22 subfamilias (A, B, C...)
Hay 22 subfamilias (A, B, C...)
i
i Los miembros de una misma subfamilia tienen > 55% de
Los miembros de una misma subfamilia tienen > 55% de
aminoácidos iguales.
aminoácidos iguales.
h
h Hay 60
Hay 60 isoformas
isoformas específicas
específicas
i
i Las más importantes para el metabolismo de fármacos son:
Las más importantes para el metabolismo de fármacos son:
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.
.
12. La Superfamilia CYP. El
La Superfamilia CYP. El citocromo
citocromo P450
P450
•
• El Citocromo P450 es todo un grupo de
El Citocromo P450 es todo un grupo de isoenzimas
isoenzimas
responsables del metabolismo de muchos de los fármacos
responsables del metabolismo de muchos de los fármacos
más frecuentemente prescritos.
más frecuentemente prescritos.
•
• La
La isoforma
isoforma más habitual es la 3A4 que representa el 30
más habitual es la 3A4 que representa el 30-
-60%
60%
de las
de las isoenzimas
isoenzimas a nivel hepático y el 70% de las formas
a nivel hepático y el 70% de las formas
intestinales.
intestinales.
•
• Cuando se utilizan concomitantemente dos fármacos que
Cuando se utilizan concomitantemente dos fármacos que
comparten vía metabólica pueden aparecer interacciones.
comparten vía metabólica pueden aparecer interacciones.
13. Reaction
product
Parent drug
binds ferric
state of
enzyme.
Note the
Note the
Fe
Fe2+
2+
/ Fe
/ Fe3+
3+
valence
valence
transitions.
Electrons
from
NADPH via
reductase
transitions.
Molecular
oxygen
16. Reacciones metabólicas de fase 2
Reacciones metabólicas de fase 2
•
• Son no
Son no-
-CYP
CYP
•
• Conjugaciones (
Conjugaciones (isoniacida
isoniacida,
, procainamida
procainamida)
)
–
– Glucuronidación
Glucuronidación UDP
UDP glucuronosiltransferasas
glucuronosiltransferasas (alta
(alta
capacidad)
capacidad)
–
– Sulfatación
Sulfatación sulfotransferases
sulfotransferases (baja capacidad)
(baja capacidad)
–
– Acetilacion
Acetilacion N
N-
-acetyltransferases
acetyltransferases (capacidad variable)
(capacidad variable)
–
– Otras conjugaciones: O
Otras conjugaciones: O-
- Metilación
Metilación, S
, S-
-Metilación
Metilación
•
• Conjugaciones con Aminoácidos (Glicina, Taurina,
Conjugaciones con Aminoácidos (Glicina, Taurina, Glutatión
Glutatión)
)
17. Vías metabólicas comunes en la
eliminación de fármacos
VENA PORTA
VENA PORTA
CIRCULACION
CIRCULACION
SISTEMICA
SISTEMICA
Eliminación renal
Eliminación renal
Eliminación renal sin cambios
Eliminación renal sin cambios
CYP450
CYP450 OH
OH
R. Fase II
R. Fase II
Metabolismo
Metabolismo
reacciones Fase I
reacciones Fase I
Glucuroconjugación
Glucuroconjugación
Metabolismo
Metabolismo
reacciones Fase II
reacciones Fase II
Sulfatos
Sulfatos
HIGADO
HIGADO
Adaptado de
Adaptado de Hansten
Hansten.
. Science
Science & Medicine. 1998;5:16
& Medicine. 1998;5:16-
-25.
25.
18. Metabolismo de fármacos: Papel del
Metabolismo de fármacos: Papel del citocromo
citocromo P450
P450
Intestino
Intestino
delgado
delgado
Farmaco
Farmacometabolito
metabolito
CYP3A4
CYP3A4
Glicoproteina
Glicoproteina-
-P
P
Luz Intestinal
Luz Intestinal Vena Porta
Vena Porta
Hígado
Hígado
CYP3A4
CYP3A4
Circulación
Circulación
sistémica
sistémica
Adaptado de
Adaptado de Hansten
Hansten.
.
Science
Science & Medicine. 1998;5:16
& Medicine. 1998;5:16-
-25.
25.
19. Metabolismo de Fármacos
Metabolismo de Fármacos
•
• Factores condicionantes
Factores condicionantes
–
– Fenómenos de inducción
Fenómenos de inducción
–
– Fenómenos de inhibición
Fenómenos de inhibición
–
– Metabolismo de primer paso
Metabolismo de primer paso
•
• Consecuencias
Consecuencias
–
– Dosis oral / dosis iv
Dosis oral / dosis iv
–
– Aumento de la Variabilidad
Aumento de la Variabilidad
20. Algunos farmacos inhiben y otros estimulan el
metabolismo hepatico.
Algunos farmacos inhiben y otros estimulan el
metabolismo hepatico.
• Estimulan via aumento de la sintesis de enzimas :
Sedantes, tranquilizantes, analgesicos,
algunos antihistaminicos.
• Inhiben disminuyendo la actividad de las enzimas
existentes:
Cimetidina (Tagamet®); secobarbital (Seconal®).
• Estimulan via aumento de la sintesis de enzimas :
Sedantes, tranquilizantes, analgesicos,
algunos antihistaminicos.
• Inhiben disminuyendo la actividad de las enzimas
existentes:
Cimetidina (Tagamet®); secobarbital (Seconal®).
21. Inducción
Inducción enzimatica
enzimatica
No induction
No induction
Phenobarbital
Phenobarbital
induction
induction
Benzopyrene
Benzopyrene
induction
induction
1
1
10
10
100
100
Cp
Plasma
Zoxazolamine
(µg/ml)
(
(Barbiturico
Barbiturico)
)
(
(Benzopirenos
Benzopirenos de
de
la carne a la
la carne a la
barbacoa
barbacoa)
)
Time (hrs)
Time (hrs)
22. Fenómeno de primer paso
Fenómeno
Fenómeno de primer
de primer paso
paso
• Se define como la eliminación de una gran parte del farmaco
administrado durante el primer paso a través de la pared intestinal y el
higado.
• Ocurre cuando hay farmacos de alta extracción.
– La tasa de extracción señala la cantidad de fármaco que es aclarada en un
solo paso hepatico. Cuanto más alta sea, más depende del flujo hepatico.
Hay fármacos con tasas de EH cercanas a 1 (propanolol, meperidina) y otros
con tasas muy bajas, 0.1, como warfarina, diacepam o fenitoina.
• El proceso es saturable.
• Ejemplos: Propranolol, imipramina, aldosterona, ciclosporina,
Isoproterenol, Lidocaina, Morfina, Nortriptilina, Nitratos.
• Se define como la eliminación de una gran parte del farmaco
administrado durante el primer paso a través de la pared intestinal y el
higado.
• Ocurre cuando hay farmacos de alta extracción.
–
– La
La tasa
tasa de
de extracción
extracción señala
señala la
la cantidad
cantidad de
de fármaco
fármaco que
que es
es aclarada
aclarada en un
en un
solo
solo paso
paso hepatico
hepatico.
. Cuanto
Cuanto más
más alta
alta sea,
sea, más
más depende
depende del
del flujo
flujo hepatico
hepatico.
.
Hay
Hay fármacos
fármacos con
con tasas
tasas de EH
de EH cercanas
cercanas a 1 (
a 1 (propanolol
propanolol,
, meperidina
meperidina) y
) y otros
otros
con
con tasas
tasas muy
muy bajas
bajas, 0.1,
, 0.1, como
como warfarina
warfarina,
, diacepam
diacepam o
o fenitoina
fenitoina.
.
• El proceso es saturable.
• Ejemplos: Propranolol, imipramina, aldosterona, ciclosporina,
Isoproterenol, Lidocaina, Morfina, Nortriptilina, Nitratos.
23. Eliminación. Definición.
Eliminación. Definición.
•
• Excreción de un compuesto, metabolito o
Excreción de un compuesto, metabolito o
fármaco no cambiado del cuerpo mediante
fármaco no cambiado del cuerpo mediante
un proceso renal, biliar o pulmonar.
un proceso renal, biliar o pulmonar.
24. Vías de eliminación de fármacos
Vías de eliminación de fármacos
•
• Vía renal
Vía renal
•
• Vía biliar
Vía biliar
•
• Otras vías, pulmonar, sudor, piel,
Otras vías, pulmonar, sudor, piel,
saliva, leche
saliva, leche...
...
25. Eliminación de fármacos por vía renal
Eliminación de fármacos por vía renal
•
• Sistemas de eliminación
Sistemas de eliminación
–
– Filtración
Filtración glomerular
glomerular
–
– Secreción tubular activa
Secreción tubular activa
•
• Fisiopatología renal
Fisiopatología renal
–
– Reabsorción pasiva
Reabsorción pasiva
–
– Reabsorción activa
Reabsorción activa
26. Eliminación de fármacos por vía renal.
Eliminación de fármacos por vía renal.
•
• FILTRACION GLOMERULAR
FILTRACION GLOMERULAR
•
• Factores condicionantes
Factores condicionantes
–
– Presión hidrostática
Presión hidrostática
–
– Flujo renal
Flujo renal
–
– Tamaño del poro
Tamaño del poro
–
– Unión a proteínas plasmáticas
Unión a proteínas plasmáticas
27. Eliminación de fármacos
Eliminación de fármacos
por vía renal.
por vía renal.
•
• Es el
Es el resultado
resultado neto
neto de la
de la
filtracion
filtracion,
, reabsorcion
reabsorcion,
,
y
y secrecion
secrecion
•
• Depende
Depende del
del Flujo
Flujo
sanguineo
sanguineo renal =
renal =
650
650-
-700 ml/min
700 ml/min
•
• Filtracion
Filtracion glomerular
glomerular=
=
125 ml/min
125 ml/min
28. Eliminación de fármacos por vía renal.
Eliminación de fármacos por vía renal.
•
• SECRECION ACTIVA
SECRECION ACTIVA
•
• Factores condicionantes.
Factores condicionantes.
–
– Transporte activo.
Transporte activo.
•
• transporte máximo.
transporte máximo.
•
• transportadores para bases y ácidos.
transportadores para bases y ácidos.
–
– Flujo renal.
Flujo renal.
–
– Unión a proteínas plasmáticas.
Unión a proteínas plasmáticas.
•
• Se localiza en el
Se localiza en el túbulo
túbulo contorneado proximal y en el
contorneado proximal y en el
distal.
distal.
29. Reabsorción renal de fármacos
Reabsorción renal de fármacos
•
• Activa: aminoácidos, glucosa, iones y algún
Activa: aminoácidos, glucosa, iones y algún
fármaco.
fármaco.
•
• Pasiva
Pasiva
–
– Factores condicionantes
Factores condicionantes
•
• Características físico
Características físico-
-químicas del fármaco
químicas del fármaco
•
• pH
pH de la orina
de la orina
•
• Concentración del fármaco en sangre
Concentración del fármaco en sangre
30. Eliminación de fármacos por vía biliar
Eliminación de fármacos por vía biliar
•
• Sistemas de eliminación por transporte activo.
Sistemas de eliminación por transporte activo.
–
– Aniones orgánicos.
Aniones orgánicos.
–
– Cationes orgánicos.
Cationes orgánicos.
–
– Sustancias neutras no
Sustancias neutras no ionizables
ionizables.
.
•
• Factores condicionantes.
Factores condicionantes.
–
– Peso molecular.
Peso molecular.
–
– Competición entre sistemas.
Competición entre sistemas.
32. Eliminación de fármacos por otras vías
Eliminación de fármacos por otras vías
•
• Pulmón
Pulmón
•
• Leche
Leche-
- Difusión pasiva
Difusión pasiva
–
– Factores condicionantes: unión a proteínas leche y
Factores condicionantes: unión a proteínas leche y
pH
pH/
/pK
pK del fármaco
del fármaco
•
• Saliva
Saliva-
- difusión pasiva
difusión pasiva
–
– Factores de interés: sólo
Factores de interés: sólo fármaco
fármaco libre
libre
33. Eliminación de fármacos. Farmacocinética
Eliminación de fármacos. Farmacocinética
cuantitativa
cuantitativa
•
• Parámetros farmacocinéticos
Parámetros farmacocinéticos
–
– Ke
Ke-
- Constante de eliminación.
Constante de eliminación.
–
– aclaramiento
aclaramiento.
.
–
– aclaramiento
aclaramiento renal.
renal.
–
– vida media de eliminación.
vida media de eliminación.
•
• Tipos de cinética de eliminación
Tipos de cinética de eliminación
–
– Eliminación de primer orden o lineal
Eliminación de primer orden o lineal
–
– Eliminación de orden 0.
Eliminación de orden 0.
34. Parámetros de eliminación
Parámetros de eliminación
•
• Ke
Ke, Constante de eliminación
, Constante de eliminación: indica en términos
: indica en términos
porcentuales la velocidad a la que se elimina un fármaco.
porcentuales la velocidad a la que se elimina un fármaco.
•
• Vida media de eliminación
Vida media de eliminación: tiempo que tarda una
: tiempo que tarda una
determinada concentración plasmática en reducirse a la
determinada concentración plasmática en reducirse a la
mitad.
mitad.
•
• Aclaramiento
Aclaramiento : Volumen aparente de plasma que queda
: Volumen aparente de plasma que queda
depurado por unidad de tiempo.
depurado por unidad de tiempo.
