Cardioinnova 2014 m pan

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Cardioinnova 2014 m pan

  1. 1. TICAGRELOR: MODELO DE INNOVACIÓN EN ANTIAGREGACIÓN Dr. Manuel Pan Álvarez-Ossorio Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba 28 Noviembre 2014
  2. 2. SigloV a.C 1971 John R. Vane
  3. 3. ISIS-2 Collaborative Croup Lancet. 1988 Aug 13;332: 349-60. Second Int. Study of Infarct Survival: ISIS II 1988
  4. 4. Avance trepidante del tratamiento antiagregante
  5. 5. REGIMEN AT INSUFICIENTE REGIMEN ANTITROMBOTICO REGIMEN AT AGRESIVO Reusable access Sheath
  6. 6. EVOLUCIÓN DEL REGIMEN ANTITROMBÓTICO ASOCIADO AL TRATAMIENTO REVASCULARIZADOR EN LA ENFERMEDAD CORONARIA (HRS) • 1991-1994 Stent de Palmaz-Schatz – Heparina sódica durante el procedimiento (2mg/Kg) – Heparina sodica en perfusion hasta efecto sintron. – Sintron y AAS 1 mes. – AAS indefinido 150 mg
  7. 7. EVOLUCIÓN DEL REGIMEN ANTITROMBÓTICO ASOCIADO AL TRATAMIENTO REVASCULARIZADOR EN LA ENFERMEDAD CORONARIA (HRS) • Stent coronario convencional (1994-2001) – Tto previo con Dalteparina+AAS+Ticlopidina – Heparina sódica durante el procedimiento – Protamina al finalizar (evitable en Diabeticos) – Mantenimiento de HBPM+AAS+Ticlopidina 1 M – AAS indefinido 150 mg.
  8. 8. Tienopiridinas TICLOPIDINA 1º Generación Neutropenia Controles Hematológicos Rash cutáneo CLOPIDOGREL 2º Generación
  9. 9. CAPRIE TRIAL: CLOPIDOGREL Lancet. 1996 Nov 16;348(9038):1329-39. 2001 1996
  10. 10. CURE TRIAL: CLOPIDOGREL The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502. 2001
  11. 11. EVOLUCIÓN DEL REGIMEN ANTITROMBÓTICO ASOCIADO AL TRATAMIENTO REVASCULARIZADOR EN LA ENFERMEDAD CORONARIA (HRS) • (2001-2002) – Intento de Cambio de ticlopidina por clopidogrel (sin dosis de carga) VARIAS TROMBOSIS EN POCOS MESES!!!!! – Restauramos el regimen con ticlopidina
  12. 12. EVOLUCIÓN DEL REGIMEN ANTITROMBÓTICO ASOCIADO AL TRATAMIENTO REVASCULARIZADOR EN LA ENFERMEDAD CORONARIA (HRS) • Stent de drogas (2001-2009) – Tto previo con Dalteparina+AAS+Ticlopidina – Heparina sódica durante el procedimiento – Protamina al finalizar (evitable en Diabeticos) – Mantenimiento de Dalteparina+AAS+Ticlopidina 1 M – Clopidogrel al menos 1 año – AAS indefinido 150 mg
  13. 13. LIMITACIONES CLOPIDOGREL 1) Retraso en el inicio de acción 2) Variabilidad individual de respuesta plaquetaria Variantes CYP2C19 Otros Polimorfismos: a) ABCB1 b) Otras isoenzimas CYP c) Receptor P2Y12
  14. 14. Tienopiridinas PRASUGREL 3º GENERACION INHIBICIÓN PLAQUETARIA : - MÁS RÁPIDA - MÁS POTENTE - MÁS CONSTANTE
  15. 15. 138 events HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 35 events HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03 TRITON TIMI 38 TRIAL: PRASUGREL 2007 Wiviott, S et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15 1- BAJO PESO <60KG 2- EDAD AVANZADA >75 AÑOS 3- ACV/AIT PREVIO
  16. 16. Antiplatelet Therapy in ACS Placebo APTC CURE TRITON-TIMI 38 Single Antiplatelet Rx Dual Antiplatelet Rx Higher IPA ASA ASA + Clopidogrel ASA + Prasugrel- 22% - 20% - 19% + 60% + 38% + 32% Reduction in Ischemic Events Increase in Major Bleeds
  17. 17. Ticagrelor: Una molécula diferente • Acción Directa - No es un profármaco: no requiere activación metabólica. - Rápido inicio de la IPA sobre el receptor P2Y12 - Mayor y más consistente IPA que clopidogrel - Nueva clase química • Unión Reversible - El grado de inhibición refleja la concentración plasmática . - Más rápida finalización del efecto IPA que clopidogrel. - Recuperación funcional de las plaquetas en la circulación. Antagonista reversible oral del P2Y12 OH OH O OH N F S N H N N N N F Ticagrelor es una ciclo-pentil- triazolo-pirimidina (CPTP) Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047.
  18. 18. Propiedades farmacodinámicas Mecanismo de Acción Ticagrelor se une a un área distinta del sitio de unión del ADP ADP se une pero no activa el receptor Receptor permanece intacto tras la disociación Receptor P2Y12 de la plaqueta Ticagrelor Ficha Técnica de Brilique (Ticagrelor) 90 mg comprimidos (AEMPS) Sitio de unión del ADP
  19. 19. La unión reversible de Ticagrelor podría ensanchar la ventana terapéutica Estudios en modelos animales han demostrado una mayor separación entre los efectos antitrombóticos y el sangrado con ticagrelor vs. las tienopiridinas Figures adapted from van Giezen, et al. (2009). IV, intravenous. van Giezen JJJ, et al. Thromb Res 2009;124:565–571.
  20. 20. Ticagrelor actúa directamente frente a las tienopiridinas que son profarmacos Albert Shömig. Editorial, N Engl J Med. 2009;361 (11):1108-11. Binding P2Y12 Platelet No in vivo biotransformation Ticagrelor Prasugrel Clopidogrel CYP-dependent oxidation CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 Hydrolysis by esterase CYP-dependent oxidation CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 CYP-dependent oxidation CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6 Active compound Intermediate metabolite Pro-drug
  21. 21. Eritrocito Adenosine cAMP Platelet ADP ENT-1 Ticagrelor CPTP AC GiGs A2A P2Y12 Ticagrelor: doble vía - Inhibición reversible del receptor P2Y12 de la Plaqueta: Efecto Antiagregante - Inhibición transportador de membrana ENT-1 en el eritrocito: Aumento local de la concentración de adenosina. CPTP: ciclo-pentil-triazolo-pirimidina; ENT: equilibrative nucleoside transporter. Activación/Agregación plaquetaria
  22. 22. - Tienopiridina (Prasugrel y Clopidogrel): Mecanismo de acción único: Inhibición irreversible del receptor de la plaqueta P2Y12. - CPTP (Ticagrelor): Mecanismo de acción dual Inhbición reversible del P2Y12: - A pesar de alcanzar mayores niveles de antiagregación, la tasa de sangrados mayores en PLATO fue similar entre Tica y Clopi4,5. Inhibición recaptación adenosina en el eritrocito: -Inhibición adicional de la activación/agregación plaquetaria6 - Cardioprotección7 - Vasodilatación8,9,10 - Modulación de la Inflamación - Disnea4.- Becker RC, et al. Eur Heart J 2011;32:2933–2944; 5.- Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057. 6.- Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:1867–1876 7.- . Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010;104:609-17 8.- Van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164–172. 9.- Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723–727 10.- Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;19:5121–5126 Ticagrelor actúa a través de una doble vía:
  23. 23. Ticagrelor ↑ adenosine-induced increases in coronary blood flow (dogs and humans) ↑ endothelial function (CAD patients) ↓ Infarct size (animal models) ↑ ST-segment resolution ↓ CV mortality (CAD patients) ↑ Incidence of ventricular pauses ↑ Adenosine-induced platelet inhibition ↓ Mortality (ACS patients with pulmonary infection) ↑ Creatinine levels (CAD patients) ↑ Incidence of dyspnea (CAD patients) ↑ Adenosine-induced dyspnea (healthy subjects) Adenosine ↑ vasodilation ↑ angiogenesis Slows development of atherosclerosis ↑ endothelial progenitor cell migration ↓ Ischemia/reperfusion injury Induces pharmacological preconditioning ↓ Electrical conduction ↓ Heart rate ↑ platelet inhibition Modulates inflammation ↓ Glomerular filtration ↑ Incidence of dyspnea Induces bronchoconstriction Efectos de Ticagrelor mediados por Adenosina: Evidencia y potencial relevancia clínica Cattaneo M, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jun 17;63(23):2503-9.
  24. 24. PLATO: TICAGRELOR Estimación de K-M del tiempo hasta evento del objetivo de eficacia primario (Objetivo compuesto de Muerte CV, IM e Ictus) Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057 2009
  25. 25. PLATO: TICAGRELOR Sangrados Mayores Totales Criterio PLATO Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057
  26. 26. Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to open the Coronary artery G. Montalescot, COI are available at www.action-coeur.org G. Montalescot, A.W. van’t Hof, F. Lapostolle, J Silvain, J.F. Lassen, L. Bolognese, W.J. Cantor, A. Cequier, M. Chettibi, S.G. Goodman, C.J. Hammett, K. Huber, M. Janzon, B. Merkely, R.F. Storey, U. Zeymer, O. Stibbe, P. Ecollan, W.M.J.M. Heutz, E. Swahn, J.P. Collet, F.F. Willems, C. Baradat, M. Licour, A. Tsatsaris, E. Vicaut, C.W. Hamm, for the ATLANTIC investigators
  27. 27. ATLANTIC study population and design Ticagrelor 180 mg loading dose Placebo loading dose Pre-hospital Placebo loading dose Ticagrelor 180 mg loading dose In-hospital Randomized, double-blind Ticagrelor 90 mg/bid 30 days Primary objective OR STE-ACS planned for PCI N=1862* Written informed consent in mobile care unit Symptoms of acute MI or more than 30 min but less than 6 h New persistent ST-segment elevation ≥1 mm in two or more contiguous ECG leads ≥70% ST-segment elevation resolution pre-PCI TIMI flow grade 3 of MI culprit vessel at initial angiography *Consented and randomized Montalescot G et al. Am Heart J 2013;165:515–522 Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10.1056/NEJMoa1407024]
  28. 28. 2 1 Definite stent thrombosis up to 30 days. Kaplan–Meier curves Ticagrelor pre-hospital 2/906 (0.2%) vs ticagrelor in-hospital 11/952 (1.2%) OR 0.19 (95% CI 0.04, 0.86), P=0.02 0 6 12 18 24 302 8 14 20 264 10 16 22 28 Eventrate(KM%) 0 Time (days) Ticagrelor pre-hospital Ticagrelor in-hospital 24 h P=0.008 30 days P=0.02 Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10.1056/NEJMoa1407024]
  29. 29. Ticagrelor Triturado : Estudio Mojito The aim of the Mashed Or Just Integral pill of TicagrelOr (MOJITO) study is to evaluate the superiority of Ticagrelor 180 mg LD mashed pill versus Ticagrelor 180 mg LD integral pill both orally administrated in decreasing residual platelet reactivity 1 hour after the administration among 70 patients with STEMI (ST segment elevation myocardial infarction) undergoing PPCI with bivalirudin monotherapy
  30. 30. Ticagrelor Triturado: Estudio Mojito PRU 1 hour after the LD was 168 (61-251) and 252 (167-301) in crushed and integral group, respectively (p=0.006). PRU values did not significantly differ between crushed and integral tablet groups at 2, 4 and 8 hours from LD (p= NS for all). HRPR was found in 35% and 63% patients (p=0.011) at 1 hour
  31. 31. ACS PAD Stable patients with prior MI n=18,624 n=11,500n=21,000 Acute ischaemic stroke or TIA n=9600 Type 2 diabetes at high risk of CV events n=17,000 PARTHENON is currently supported by five clinical trial pillars in > 80,000 patients AMBICIOSO PROGRAMA DE DESARROLLO CLINICO
  32. 32. PAD Stable patients with prior MI n=11,500n=21,000 Acute ischaemic stroke or TIA n=9600 Type 2 diabetes at high risk of CV events n=17,000 MI PROPUESTA A LA COMPAÑIA TICA-PRASUS TICAGRELOR vs PRASUGREL en SCA

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