1. UNIVERSIDAD NACIONAL DEL SANTA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE MEDICINA HUMANA
DOCENTE:
VASQUEZ BLAS, DIÓGENES
CURSO:
INMUNOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR
TEMA:
LINFOCITOS “T”
MADURACIÓN, SELECCIÓN Y
ÓRGANOS LINFOIDES
INTEGRANTES:
COVEÑAS NINAQUISPE, JOSEPH JESUS
FERRER LAYZA, ALEXANDRA ROSALY
CICLO:
IV
NUEVO CHIMBOTE, 07 DE OCTUBRE DEL 2016
2. INDICE
I. Visióngeneral del origendeloslinfocitosydedondeactúan ---------------------4
1. Órganoslinfoidesprimarios ----------------------------------------------------------------5
1.1 La médulaósea ------------------------------------------------------------------------------- 6
1.2 El timo -------------------------------------------------------------------------------------------7
Linfocitos“T” --------------------------------------------------------------------------------8
a. Papel del Timo en la maduracióndel linfocito“T” ----------------------------9
b. Maduracióndeloslinfocitos “T” -------------------------------------------------- 10
c. Procesosdeselecciónenlamaduracióndeloslinfocitos “T” -------------11
Selecciónpositiva
Selecciónnegativa
2. Órganoslinfoidessecundarios ------------------------------------------------------------12
1.1 El ganglio linfático esunórgano linfoidesecundario -----------------------------13
a) CélulasT enel ganglio linfático -------------------------------------------------------15
b) CélulasBenel ganglio linfático -------------------------------------------------------16
1.2 El bazo organizalarespuestainmunitariacontraagentespatógenos -------17
1.3 Placasde peyer,(PPs) ---------------------------------------------------------------------19
1.4 Amígdalasorofaríngeasysistemainmuneoral ------------------------------------20
II. Referenciasbibliográficas ------------------------------------------------------------------22
3. LINFOCITOS “T” (ORIGEN, MADURACIÓN, SELECCIÓN, CIRCULACIÓN)
Una respuesta inmunitaria exitosa a un agente patógeno depende de interacciones
finamente coreografiadas entre diversos tipos de células de la inmunidad innata que
montan una primera línea de defensa contra el agente patógeno, células presentadoras de
antígeno que hacen saber la presencia de infección a células linfoides, que coordinan la
respuesta adaptativa y generan las células de memoria, que evitan infecciones futuras. La
coordinación requerida para el desarrollo de una respuesta inmunitaria completa se hace
posible por las características anatómicas y microanatomicas especializadas del sistema
inmunitario, que está disperso en todo el cuerpo y organiza células en tiempo y espacio.
Los órganos linfoides primarios que incluyen:
La medula ósea y el timo: regulan el desarrollo de células inmunitarias a partir de
precursores inmaduros.
Los órganos linfoides secundarios que comprenden:
El bazo, los ganglios linfáticos y sitios especializados en el intestino y otros tejidos
mucosos: coordinan el encuentro de antígeno con linfocitos específicos para antígeno, y su
desarrollo hacia células efectoras y de memoria.
Los sistemas de vasos sanguíneos y linfáticos conectan estos órganos, y los unen para
formar un todo funcional.
Es notorio que todas las células sanguíneas maduras, funcionalmente especializadas
(eritrocitos, granulocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos), surgen a partir de
un solo tipo de célula, la célula madre hematopoyética (hsc). El proceso mediante el cual
las hsc se diferencian hacia células sanguíneas maduras se llama hematopoyesis.
Dos órganos linfoides primarios se encargan del desarrollo de células madre hacia células
inmunitarias maduras:
La medula ósea: donde residen las hsc y dan lugar a todos los tipos de células.
El timo: donde las células T completan su maduración.
4. I. VISIÓN GENERAL DEL ORIGEN DE LOS LINFOCITOS Y DE DONDE ACTUAN
Los linfocitos, Ls, son las células responsables de la respuesta inmune adquirida o
específica. Se originan en la médula ósea, se subdividen en dos grupos principales, los LsB
que al salir de la médula van al bazo para su maduración definitiva, y los LsT que necesitan
pasar por el timo para iniciar su maduración que termina en el torrente circulatorio pocos
días después de salir del timo. Ambos migran luego a los órganos linfoides secundarios,
ganglios linfáticos, bazo, y Placas de Peyer, para ser activados y recibir la información de la
función de defensa que deben cumplir.
Los Ls están presentes en todos los tejidos, tienen propiedades extraordinarias como las
de aprender nuevos procesos, guardar memoria de ellos para activarlos cada que sea
necesario, enseñar a otras células mecanismos adicionales de defensa y conservar la
capacidad de reproducirse una vez que han llegado a su total madurez, para generar
clones que amplifican la capacidad de respuesta contra un Ag agresor.
5. 1. Órganos linfoides primarios: donde se desarrollan las células inmunitarias
La capacidad de cualquier célula madre para autorrenovarse y diferenciarse depende de la
organización estructural y de la función celular de microambientes anatómicos
especializados conocidos como nichos de células madre
Las células del estroma del nicho de células madre expresan proteínas solubles y unidas a
membrana que regulan la supervivencia, la proliferación, la diferenciación y el trafico
celulares. Los órganos que tienen microambientes que apoyan la diferenciación de células
madre hematopoyéticas en realidad cambian en el transcurso del desarrollo embrionario.
Empero, entre la mitad de la gestación y las etapas tardías de la misma, las hsc se
establecen en la medula ósea, que persiste como el sitio primario de hematopoyesis
durante toda la vida adulta. La medula ósea apoya la maduración de todas las células
eritroides y mieloides y, en seres humanos y ratones, la maduración de linfocitos B
Las hsc también se encuentran en la sangre, y pueden recircular de manera natural entre
la medula ósea y otros tejidos; esta observación ha simplificado el proceso que se utiliza
para trasplantar progenitores de células sanguíneas desde donantes hacia enfermos que
tienen deficiencia.
6. 1.1 LA MEDULA OSEA
Es un órgano linfoide primario que apoya la autorrenovacion y diferenciación de células
madre hematopoyéticas (hsc) hacia células sanguíneas maduras. Aunque todos los huesos
contienen medula ósea, los huesos largos (fémur, humero), los huesos de la cadera (ilion)
y el esternón, tienden a ser los sitios de hematopoyesis más activos. La medula ósea no
solo se encarga del desarrollo de células sanguíneas y el reabastecimiento de las mismas,
sino también de mantener el fondo común de hsc durante toda la vida de un vertebrado
adulto. La medula ósea de adulto (figura 2-5), el nicho de células madre adultas
paradigmático, contiene varios tipos de células que coordinan el desarrollo de hsc, incluso
1) Osteoblastos, células versátiles que generan hueso y controlan la diferenciación de hsc.
2) Células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos y regulan también la
diferenciación de hsc.
3) Células reticulares que envían prolongaciones que conectan células al hueso y los
vasos sanguíneos y, de manera inesperada.
4) Neuronas simpáticas, que pueden controlar la liberación de células hematopoyéticas
desde la medula ósea.
Con la edad, células adiposas reemplazan de manera gradual 50% o más del
compartimento de la medula osea, y la eficiencia de la hematopoyesis disminuye.
Por último, es importante reconocer que la medula ósea no solo es un sitio para el
desarrollo linfoide y mieloide, sino también un sitio al cual las células mieloides y linfoides
por completo maduras pueden volver. Las células B secretoras de anticuerpos maduras
(células plasmáticas) incluso pueden quedarse a residir a largo plazo en la medula ósea.
Por ende, los trasplantes de medula ósea entera no simplemente incluyen células madre,
sino también incluyen células funcionales, maduras, que pueden tanto ayudar al esfuerzo
de trasplante como tener repercusiones adversas sobre el mismo.
7. 1.2 EL TIMO
El desarrollo de células T no está completo sino hasta que las células pasan por selección
en el timo, El timo es un órgano bilobulado situado en la región anterior del mediastino.
Cada lóbulo se divide en múltiples lóbulos por medio de tabiques fibrosos, y cada lóbulo
consta de una corteza externa y una médula interna (fig. 2-10). La corteza contiene un
cúmulo denso de linfocitos T y la médula que se tiñe de forma más tenue está poblada de
forma más escasa por linfocitos. Los macrófagos y las células dendríticas derivados de la
médula ósea se encuentran casi exclusivamente en la médula.
Dispersos a lo largo del timo están las células epitelioides no linfáticas, que tienen
abundante citoplasma. Las células epiteliales de la corteza tímica proporcionan la IL-7, que
es necesaria en fases tempranas del desarrollo del linfocito T. Un subgrupo de estas células
epitelioides que se encuentran solo en la
médula, llamadas células epitelioides
medulares tímicas (abreviado a menudo
como TMEC), desempeñan una función
especial en la presentación de antígenos
propios a los linfocitos T en desarrollo y
provocan su eliminación. Este es u no de
los mecanismos que aseguran que el
sistema inmunitario siga tolerando lo
propio.
En la médula hay estructuras llamadas
corpúsculos de Hassall, que están
compuestos de espirales muy compactadas de células epiteliales que pueden ser restos de
células en degeneración. El timo tiene un aporte vascular rico y vasos linfáticos eferentes
que drenan en los ganglios linfáticos mediastínicos.
El componente epitelial del timo deriva de invaginaciones del ectodermo en el cuello y el
tórax del embrión, que forma estructuras llamadas bolsas branquiales. Las células
dendríticas, los macrófagos y los precursores de los linfocitos derivan de la médula ósea.
8. Los seres humanos con síndrome
de DiGeorge sufren una deficiencia
de linfocitos T debida a mutaciones
en los genes necesarios para el
desarrollo del timo. En la cepa de
ratones «desnudos», que se ha
usado ampliamente en la
investigación inmunológica, una
mutación en el gen que codifica un
factor de transcripción causa u n
fallo en la diferenciación de ciertos
tipos de células epiteliales que son necesarias para el desarrollo normal del timo y los
folículos pilosos. En consecuencia, estos ratones carecen de linfocitos T y de pelo.
Los linfocitos en el timo, también llamados
timocitos, son linfocitos T en varios estadios de
maduración. Se cree que las células que están
comprometidas en la línea de linfocitos T se
desarrollan en la médula ósea a partir de
células progenitores linfoides comunes, entran
en la circulación y se alojan en la corteza del
fimo a través de los vasos sanguíneos. La
maduración adicional en el timo comienza en
la corteza y, a medida que los timocitos m
aduran, migran hacia la médula, de manera que
esta contiene, sobre todo, linfocitos T maduros.
Solo salen del timo linfocitos T maduros, y
entran en la sangre y los tejidos linfáticos
periféricos.
LINFOCITOS “T”
Los linfocitos T o células T son un tipo de
célula blanca de la sangre presente en el
cuerpo humano. Estas células son importantes
en el mantenimiento del cuerpo del sistema
inmunológico y son fundamentales en la lucha
contra las sustancias invasoras dañinas.
9. Desarrollo del linfocito T
El desarrollo de los linfocitos T maduros a partir de progenitores comprometidos implica
el reordenamiento secuencial y expresión de genes del TCR, la proliferación celular, la
selección inducida por el antígeno y el compromiso en subgrupos con un fenotipo y
función distintos. De muchas maneras, esto es similar a la maduración del linfocito B. Sin
embargo, la maduraron del linfocito T tiene algunas características únicas que reflejan la
especificidad de la mayoría de los linfocitos T frente a antígenos peptídicos asociados al
MHC propio y la necesidad de un microambiente especial para seleccionar células con esta
especificidad
a) Papel del Timo en la maduración del linfocito “T”
Esta función del timo se sospechó por primera vez debido a las deficiencias inmunitarias
asociadas a la falta del timo. La falta congénita del timo, como ocurre en el síndrome de
DiGeorge en los seres humanos o en la cepa de ratones desnudos, se caracteriza por un
número bajo de linfocitos T maduros en la circulación y los tejidos linfáticos periféricos y
deficiencias graves de la inmunidad mediada por los linfocitos T. Si se extirpa el timo a un
ratón recién nacido, este animal no producirá linfocitos T maduros. El primordio tímico se
desarrolla a partir del endodermo de la tercera bolsa faríngea y del mesénquima
subyacente derivado de la cresta neural y se puebla posteriormente de precursores
derivados de la médula ósea. El timo involuciona con la edad y es prácticamente
indetectable en los seres humanos después de la pubertad, lo que da lugar a una
producción algo reducida de linfocitos T maduros. Sin embargo, la maduración de los
linfocitos T continúa a lo largo de la vida adulta, como ha indicado la reconstitución
satisfactoria del sistema inmunitario en receptores adultos de trasplantes de médula ósea.
Puede que el resto de timo involucionado sea adecuado para la maduración de algunos
linfocitos T. Como los linfocitos T memoria tienen una vida larga (quizás mayor de 20 años
en los seres humanos) y se acumulan con la edad, la necesidad de generar nuevos
linfocitos T disminuye a medida que el sujeto envejece.
Los linfocitos T se originan a partir de precursores que surgen en el hígado fetal y
en la médula ósea del adulto y siembran el timo
Estos precursores son progenitores pluripotentes que entran el timo desde el torrente
sanguíneo atravesando el endotelio de una vénula poscapilar en la región de la unión
corticomedular del timo. En los ratones, los linfocitos inmaduros se detectan por primera
vez en el timo el undécimo día de la gestación normal de 21 días. Esto corresponde a la
semana 7 y 8 de la gestación en los seres humanos. Los linfocitos T en desarrollo en el timo
se llaman timocitos. Los timocitos inmaduros se encuentran en el seno subcapsular y la
región cortical externa del timo. Desde aquí, los timocitos migran a través de la corteza,
donde tienen lugar la mayoría de los acontecimientos madurativos posteriores. Es en la
corteza donde los linfocitos expresan por primera vez el TCR y el .
Los linfocitos T maduran hasta convertirse en:
Linfocitos T CD4+ restringidos por la clase II del MHC.
Linfocitos T CD8+ restringidos por la clase I del MHC.
10. El ambiente tímico proporciona estímulos necesarios para la proliferación y
maduración de los timocitos.
Muchos de estos estímulos proceden de células tímicas diferentes a los linfocitos T en
maduración. Dentro de la corteza, las células epiteliales corticales tímicas forman una red
de procesos citoplásmicos largos, alrededor de los cuales deben pasar los timocitos hasta
alcanzar la médula. También hay en la médula células epiteliales de un tipo distinto
conocidas como células epiteliales tímicas medulares, y pueden realizar una función única
en la presentación de antígenos propios para la selección negativa de los linfocitos T en
desarrollo (v. capítulo 15). Hay células dendríticas derivadas de la médula ósea en la unión
corticomedular y dentro de la médula, y hay macrófagos, sobre ® todo, dentro de la
médula. La migración de los timocitos a través de esta disposición anatómica permite que
se produzcan interacciones físicas entre los timocitos y estas otras células, que son
necesarias para la maduración y la selección de los linfocitos T. Las células epiteliales y
dendríticas en el timo expresan moléculas de las clases I y II del MHC. Las interacciones de
los timocitos en maduración con estas moléculas del MHC son esenciales para seleccionar
el repertorio de linfocitos T maduros, como expondremos más adelante.
El movimiento de células al timo y a su través está dirigido por quimiocinas. Los
progenitores de los timocitos expresan el receptor para quimiocina CCR9, que se une a la
quimiocina CCL25, que se produce en la corteza tímica. La entrada de precursores en el
timo depende de CCL25 y CCR9. Las quimiocinas como CCL21 y CCL19, que son
reconocidas por el receptor para quimiocinas CCR7 presente en los timocitos, median el
movimiento guiado de los linfocitos T en desarrollo desde la corteza a la médula.
Finalmente, los linfocitos T recién formados, que expresan un receptor para el 1 -fosfato
de esfin- gosina (v. capítulo 3), salen de la médula tímica siguiendo un gradiente de 1-
fosfato de esfingosina en el torrente sanguíneo.
Las células estromales tímicas, incluidas las células epiteliales, secretan IL-7, que se
mencionó antes como un factor de crecimiento Iinfopoyético crucial. La proliferación
celular y las muertes apoptósicas son sumamente elevadas en los timocitos corticales. Un
solo precursor da lugar a una gran progenie, y el 95% de estas células mueren por
apoptosis antes de alcanzar la médula. La muerte celular se debe a una combinación de
factores como el que no se reordene de forma productiva el gen de la cadena (3 del TCR y
no se negocie el punto de control selectivo pre-TCR/p descrito antes, el que el linfocito no
sea seleccionado de forma positiva por moléculas del MHC propias en el timo y el que se
produzca una selección negativa inducida por un antígeno propio.
b) Maduración de los linfocitos T
Los Ls pre-T que salen de la medula ósea, destinados a ingresar al timo, expresan el
receptor CCR9 con el cual responden al llamado de la quimioquina CCL25 producida en la
corteza de este órgano. Entran por la unión córtico-medular, atraídos por la CXCL-1 que
interactúa con el CXCR4. Los Ls que entran al timo son considerados como “desnudos”, por
carecer de las moléculas CD4, CD8 y TCR. Una vez dentro del órgano inician un recorrido
especial, pasan a la parte más externa de la cortical, e ingresan a unas estructuras
especiales o unidades de “maduración” conocidas como células nodrizas (figura 9-3) que
están conformadas por células epiteliales, en donde pierden las moléculas CD34+CD7+,
que expresaban al ingresar a este órgano y adquieren el TCR que les permite interactuar
con las células epiteliales.
11. c) Procesos de selección en la maduración de los linfocitos T
Selección positiva
Este proceso de selección positiva es descrito por el autor Sompayrac, en los siguientes
términos: En la corteza los timocitos son sometidos a “un examen” para evaluar su
tolerancia a lo propio, proceso que se conoce como selección positiva. Los “examinadores”
son células epiteliales que les preguntan: “tienen Uds. receptores que reconozcan las
moléculas HLA propias que estoy
expresando en mi superficie”. La
respuesta correcta es sí. Si los TCRs de
estos timocitos no reconocen a ninguna
de las moléculas del HLA, mueren por
apoptosis (figura 9-4). Los timocitos
que sobreviven a este primer examen,
pierden una de las moléculas CD4 o
CD8, convirtiéndose en “positivos
simple” y pasan a la zona medular del
timo como CD4+ CD8- y CD4-CD8+.
Selección Negativa
Al ingresar a la zona medular, los
timocitos positivos simple son
sometidos a un “segundo examen”, o
selección negativa, que es practicado
por dos tipos de células, DCs y
epiteliales de la medula del timo que
les presentan Ags propios de órganos
como páncreas, corazón o riñones. Las
células mencionadas les “preguntan” a
los timocitos: reconocen Uds. algunos
de los péptidos “propios” que expreso
en mi membrana por medio de
moléculas HLA?. La respuesta correcta
es “no”. De reconocer una de las
muchas proteínas propias de cada
órgano estos timocitos son destruidos,
si esto no ocurre, más adelante, cuando
entren a la circulación general,
producirán reacciones autoinmunes contra el órgano o tejido donde se generaron estos
péptidos (figura 9-4). Después de estos dos exámenes, continúa Sompayrac, solo
sobreviven los LsT que “se gradúan” al superar ambos exámenes. Esta doble selección es la
base de la tolerancia central a lo propio. Tengamos en cuenta que cuando el TCR se une a
un auto-Ag dentro del timo, induce la apoptosis del Ls. Veremos más adelante que el
reconocimiento de un Ag fuera del timo hace que el TCR, al unirse a otras moléculas,
genera una respuesta inmune específica contra ese Ag. Cada día el timo evalúa 60 millones
de LsT, pero solo da su visto bueno a un par de millones. Los restantes son eliminados por
12. apoptosis, (ver 16-I) y sus restos son barridos por los Møs que ingresan al timo para
“limpiarlo” de los restos celulares.
2. Órganos linfoides secundarios: donde se inicia la respuesta inmunitaria
Los linfocitos y las células mieloides se desarrollan hasta la madurez en el sistema linfoide
primario: los linfocitos T en el timo, y las células B, los monocitos, las células dendríticas y
los granulocitos en la medula ósea. Empero, encuentran antígeno e inician una respuesta
inmunitaria en los microambientes de órganos linfoides secundarios (slc).
Los órganos linfoides secundarios están distribuidos en todo el cuerpo, y comparten
algunas características anatómicas
Los ganglios linfáticos y el bazo son los órganos linfoides secundarios más organizados, y
están compartimentados desde el resto del cuerpo por una capsula fibrosa. Un sistema un
poco menos organizado de tejido linfoide secundario, denominado en conjunto tejido
linfoide asociado a mucosa (malt), se encuentra asociado con el revestimiento de múltiples
sistemas, incluso los tractos gastrointestinal (gi) y respiratorio. El malt incluye las
amígdalas, las placas de Peyer (en el intestino delgado) y el apéndice, así como muchos
folículos linfoides dentro de la lámina propia de los intestinos y en las mucosas que
revisten las vías respiratorias superiores, los bronquios y el tracto genitourinario
Aunque los órganos linfoides secundarios muestran ubicación grado de organización
variables, comparten características clave. Todos
los slo incluyen regiones separadas desde el punto
de vista anatómico de actividad de células T y de
células B, y todos desarrollan folículos linfoides,
que son microambientes altamente organizados
que se encargan del desarrollo y la selección de
células B que producen anticuerpos de afinidad
alta.
Los órganos linfoides están conectados entre sí y
con tejido infectado, por medio de dos sistemas
circulatorios: la sangre y los linfáticos:
Las células inmunitarias son las células más
móviles en un organismo, y usan dos sistemas
diferentes para transitar por los tejidos: el sistema
sanguíneo y el sistema linfático. La sangre tiene
13. acceso a casi todos los órganos y tejidos, y esta revestida por células endoteliales que
tienen gran capacidad de respuesta a señales inflamatorias. Las células hematopoyéticas
pueden transitar por el sistema sanguíneo, en dirección contraria al corazón por medio de
redes de bombeo activa (arterias) y de regreso al corazón mediante sistemas basados en
válvulas, pasivos (venas) en cuestión de minutos. Casi todos los linfocitos entran a órganos
linfoides secundarios por medio de vasos sanguíneos especializados y salen de dichos
órganos mediante el sistema linfático.
El sistema linfático es una red de vasos de pared delgada que desempeñan un papel
importante en el tráfico de células inmunitarias, incluso el viaje de antígeno y de células
presentadoras de antígeno hacia órganos linfoides secundarios, y la salida de linfocitos
desde ganglios linfáticos.
Los vasos linfáticos están llenos con un líquido rico en proteína (linfa) derivado del
componente líquido de la sangre (plasma) que se filtra a través de las paredes delgadas de
capilares hacia el tejido circundante. En un adulto, dependiendo del tamaño y la actividad,
el filtrado puede ascender a 2.9 litros o más durante un periodo de 24 h; este líquido,
llamado líquido intersticial, infiltra todos los tejidos y van todas las células. Si este líquido
no volviera a la circulación, el tejido se hincharía, lo que causaría edema que finalmente
pondría en peligro la vida.
El ser humano no sufre ese edema desastroso porque gran parte del líquido es regresado a
la sangre por medio de las paredes de vénulas. El resto del líquido intersticial entra a la
delicada red de vasos linfáticos primarios. Las paredes de los vasos primarios constan de
una capa única de células endoteliales laxamente yuxtapuestas. La estructura porosa de
los vasos primarios permite que líquidos e incluso células entren a la red linfática. Dentro
de estos vasos, el líquido, ahora llamado linfa, fluye hacia una serie de vasos colectores de
tamaño progresivamente mayores llamados vasos linfáticos.
1.1 El ganglio linfático es un órgano linfoide secundario altamente especializado
Los ganglios linfáticos son los slo más especializados. A diferencia del bazo, que también
regula el flujo de eritrocitos y el destino de los mismos, los ganglios linfáticos están por
completo comprometidos a regular una respuesta inmunitaria. Son estructuras
encapsuladas, en forma de frijol, que incluyen redes de células del estroma llenas de
linfocitos, macrófagos y células dendríticas. Conectados con vasos tanto sanguíneos como
linfáticos, los ganglios linfáticos son la primera estructura linfoide organizada en
encontrar antígenos que entran a los espacios tisulares. El ganglio linfático proporciona
14. microambientes ideales para encuentros entre antígeno y linfocitos, y para respuestas
inmunitarias celulares y humorales organizadas y productivas.
Desde el punto de vista estructural, un ganglio linfático puede dividirse en tres regiones a
grandes rasgos concéntricas: la corteza, la paracorteza y la medula, cada una de las cuales
apoya un microambiente separado. La capa más externa, la corteza, contiene linfocitos (en
su mayor parte células B), macrófagos y células dendríticas foliculares dispuestas en
folículos. Por debajo de la corteza esta la paracorteza, que está poblada en su mayor parte
por linfocitos T y contiene también células dendríticas que migraron desde tejidos hacia el
ganglio. La médula es la capa más interna, y el sitio donde los linfocitos salen (egresan) del
ganglio linfático a través de los linfáticos de salida (eferentes). Esta mas escasamente
poblado con células de la línea linfoide, que incluyen células plasmáticas que están
secretando de manera activa moléculas de anticuerpo.
El antígeno viaja desde tejido infectado hacia la corteza del ganglio linfático por medio de
los vasos linfáticos de entrada (aferentes), que perforan la capsula de un ganglio linfático
en muchos sitios, y vacían linfa hacia el seno subscapular. Entra sea en forma articulada o
es procesado y presentado como péptidos sobre la superficie de células presentadoras de
antígeno migrantes. El antígeno articulado puede ser atrapado por células presentadoras
de antígeno residentes en el seno subcapsular o la corteza, y puede ser pasado a otras
células presentadoras de antígeno, incluso linfocitos B. De manera alternativa, el antígeno
particulado puede ser procesado y presentado como complejos de peptido-mhc sobre
superficies celulares de células dendríticas residentes que ya se encuentran en la
paracorteza rica en células T.
15. a) Células T en el ganglio linfático
Cada linfocito T virgen requiere alrededor de 16 a 24 h para explorar todas las
combinaciones de mhc-peptido mostradas por las células presentadoras de antígeno en un
ganglio linfático único. Los linfocitos vírgenes entran a la corteza del ganglio linfático al
pasar entre las células endoteliales especializadas de vénulas endoteliales altas (hev), así
llamadas porque están revestidas con células endoteliales extraordinariamente altas que
les dan un aspecto engrosado.
Las células T que exploran el ganglio linfático pero que no se unen a combinaciones de
mhc-peptido no salen mediante la sangre, sino por medio de los linfáticos eferentes en la
medula del ganglio linfático. Las células T cuyos tcr se unen a un complejo de mhc-peptido
sobre una célula presentadora de antígeno que encuentran en el ganglio linfático dejaran
de migrar, y residirán en el ganglio durante varios días. Aquí proliferaran y, dependiendo
de indicios provenientes de la célula presentadora de antígeno misma, su progenie se
diferenciara hacia células efectoras con diversas funciones. Las células T CD8+ adquieren
la capacidad para matar células blanco. Las células T CD4+ pueden diferenciarse hacia
varias clases de células efectoras, incluso las que pueden activar más macrófagos, células T
CD8+ y células B.
16. b) Células B en el ganglio linfático
El ganglio linfático también es el sitio donde las células B son activadas y se diferencian
hacia células plasmáticas secretoras de anticuerpos de alta afinidad. La activación de
célula B requiere tanto unión a antígeno por el receptor de célula B (bcr), como contacto
directo con una célula TH CD4+ activada. Las características anatómicas del ganglio
linfático facilitan ambos eventos. Al igual que las células T, las células B circulan por la
sangre y la linfa, y visitan los ganglios linfáticos a diario; entran por medio de las hev.
Muestran respuesta a señales y quimiocinas específicas que las llevan no a la paracorteza
sino al folículo del ganglio linfático. Aunque inicialmente pueden aprovechar el frcc para
guía, finalmente dependen de células dendríticas foliculares (fdc) a ese respecto. Las fdc
tienen importancia fundamental en el mantenimiento de la estructura de los centros
folicular y germinal y en la “presentación” de antígeno a células B que se están
diferenciando.
Las células B difieren de las células T en que sus receptores pueden reconocer antígeno
libre. Una célula B típicamente encontrara su antígeno en el folículo. Si su bcr se une a
antígeno, la célula B queda parcialmente activada y rodea ese antígeno, lo lleva a su
interior y lo procesa. Como se mencionó, las células B, de hecho, son células presentadoras
de antígeno especializadas que presentan complejos de peptido-mhc procesados sobre su
superficie a células TH CD4+. Datos recientes muestran que las células B que se han unido
a antígeno y lo han procesado, de manera exitosa, cambian sus patrones de migración y se
mueven hacia la paracorteza rica en células T, donde aumentan sus probabilidades de
encontrar una célula TH CD4+ activada que reconocerá el complejo de mhc-antigeno que
presentan.
Cuando se unen de manera exitosa a esta célula TH, mantienen contacto durante varias
horas, y quedan por completo activadas y reciben señales que inducen la proliferación de
células B. Algunas células B activadas se diferencian de manera directa hacia una célula
productora de anticuerpos (célula plasmática), pero otras vuelven a entrar al folículo para
establecer un centro germinal. Un folículo que desarrolla un centro germinal a veces se
denomina folículo secundario; un folículo sin un centro germinal a veces se denomina
folículo primario.
17. c) La generación de células T y B de memoria en el ganglio linfático
Las interacciones entre células TH y apc, y entre células TH activadas y células B activadas,
no solo da lugar a la proliferación de linfocitos específicos para antígeno y su
diferenciación funcional, sino también a la generación de células T y B de memoria.
Las células T y B de memoria pueden quedarse a residir en los tejidos linfoides
secundarios, o salir del ganglio linfático y viajar hacia tejidos que primero encontraron el
agente patógeno, y entre los mismos. Las células T de memoria que residen en órganos
linfoides secundarios se denominan células de memoria centrales, y difieren en fenotipo y
en el potencial funcional de las células T de memoria efectoras que circulan entre tejidos.
El fenotipo, la ubicación y los requisitos para activación de células de memoria son un área
de investigación activa.
1.2 El bazo organiza la respuesta inmunitaria contra agentes patógenos
transportados por la sangre
El bazo, situado en el lado superior izquierdo de la cavidad abdominal, es un órgano
linfoide secundario grande, ovoide, que desempeña un papel importante en el montaje de
respuestas inmunitarias contra antígenos en el torrente sanguíneo. Mientras que los
ganglios linfáticos están especializados para encuentros entre linfocitos y antígeno
drenado desde tejidos locales, el bazo se especializa en filtrar sangre y atrapar antígenos
transportados por la misma; así, tiene importancia particular en la respuesta a infecciones
sistémicas. A diferencia de los ganglios linfáticos, el bazo carece de vasos linfáticos. En
lugar de eso, los antígenos transportados por la sangre y los linfocitos son transportados
hacia el bazo mediante la arteria esplénica y hacia afuera por la vena esplénica.
Experimentos con linfocitos marcados con material radiactivo muestran que más
linfocitos re circulantes pasan a diario por el bazo que por todos los ganglios linfáticos
combinados.
El bazo esta rodeado por una capsula a partir de la cual se extienden varias proyecciones
(trabéculas), que proporcionan apoyo estructural. En el tejido esplénico pueden
distinguirse dos compartimentos microambientales principales: la pulpa roja y la pulpa
blanca, que están separadas por una región especializada llamada zona marginal.
La pulpa roja esplenica consta de una red de sinusoides poblada por eritrocitos,
macrófagos y algunos linfocitos. Es el sitio donde los eritrocitos viejos y defectuosos son
destruidos y eliminados; muchos de los macrófagos dentro de la pulpa roja contienen
eritrocitos o pigmentos que contienen hierro proveniente de la degradación de
18. hemoglobina, fagocitado. También es el sitio donde los agentes patógenos tienen acceso
por vez primera a las regiones ricas en tejido linfoide del bazo, conocidas como pulpa
blanca.
La pulpa blanca esplenica rodea las ramas de la arteria esplenica, y consta de la vaina
linfoide periarteriolar (pals) poblada por linfocitos T, así como folículos de células B. Al
igual que en ganglios linfáticos, durante una respuesta inmunitaria se generan centros
germinales dentro de estos folículos.
La zona marginal, que limita la pulpa blanca, está poblada por macrófagos y células B
singulares y especializados, que son la primera línea de defensa contra ciertos agentes
patógenos transportados por la sangre.
Los antígenos transportados por la sangre y linfocitos entran al bazo mediante la arteria
esplenica, e interactúan primero con células en la zona marginal. En esta última zona,
células dendríticas, que viajan a la pals, atrapan antígeno y lo procesan. Células de la zona
B marginal residentes, especializadas, también se unen a antígenos por medio de
receptores de complemento, y lo transportan a los folículos. Los linfocitos B y T en
migración que se encuentran en la sangre entran a los senos en la zona marginal y migran
hacia los folículos y la pals, respectivamente.
Los eventos que inician la respuesta inmunitaria adaptativa en el bazo son análogos a los
que ocurren en el ganglio linfático.
En resumen, células B vírgenes circulantes encuentran antígeno en los folículos, y células T
CD8+ y CD4+ vírgenes circulantes encuentran antígeno como complejos de mhc-peptido
sobre la superficie de células dendríticas en la zona de células T (pals). Una vez activadas,
las células TH CD4+ proporcionan ayuda a células B, y a células T CD8+, que también han
encontrado antígeno. Algunas células B activadas, junto con algunas células TH, No está
claro si una red reticular opera de manera tan prominente dentro del bazo como lo hace
en el ganglio linfático.
Con todo, dado que las células T, las células dendríticas y las células B encuentran una
manera de interactuar con eficiencia dentro del bazo para iniciar una respuesta
inmunitaria, sorprendería si un sistema de conductos similar estuviera presente.
Aunque los animales pueden llevar una vida relativamente sana sin un bazo, la perdida de
este órgano tiene consecuencias. En niños, en particular, la esplenectomía (la extirpación
quirúrgica del bazo) puede llevar a síndrome de infección posesplenectomia abrumadora
19. (opsi), que se caracteriza por infecciones bacterianas sistémicas (sepsis) causadas
principalmente por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus
influenzae. Aunque los adultos experimentan menos efectos adversos, la esplenectomia
aún puede llevar a vulnerabilidad aumentada a infecciones bacterianas transportadas por
la sangre, lo que subraya la función del bazo en la respuesta inmunitaria a agentes
patógenos que entran a la circulación.
También tiene importancia reconocer que el bazo desempeña otras funciones (p. ej., en el
metabolismo del hierro, el almacenamiento de trombocitos, la hematopoyesis) que
también estarán comprometidas si se extirpa.
1.3 Placas de peyer, (PPs)
Son estructuras linfoides estratégicamente ubicadas debajo de la mucosa intestinal. Un
adulto tiene a lo largo de su intestino unas 200 PPs a las cuales llegan, por los capilares
venosos de epitelio cuboide, los Ls de memoria generado en los ganglios linfáticos luego
de ser activados por el encuentro con “su” Ag y en cuya membrana se expresan adresinas,
moléculas que les permiten, después de circular por la sangre, ir al intestino e ingresar a
las PPs.
Estos Ls de memoria quedan en espera de que una APC les presente el Ag que las generó
en los ganglios linfáticos, y que ha ingresado de nuevo, para iniciar de inmediato la
producción de Acs o la activación de LsTCD8 que se tornan cito tóxicos para las células
infectadas por un virus. A las PPs no llegan canales linfáticos pero si se originan en ellos
los que comunican con los ganglios linfáticos del mesenterio.
Una característica especial de estas PPs es la presencia de células especiales, conocidas
como células M, que no tienen vellosidades en la cara que da a la luz intestinal y que están
intercaladas entre las epiteliales, ubicadas sobre cada PP, células que se encargan de
permitir la entrada de microorganismos que estén en el intestino, llevarlos al interior de la
PP para ser “evaluados” por los Ls de memoria que se agrupan en los centros germinales o
zonas B y que están programados para producir Acs de clase IgA contra los Ags de esos
microorganismos. Algunos inmunólogos sugieren que en las PPs hay también LsB-1, que al
ser activadas por diferentes bacterias y recibir ayuda de las FDCs, que les brindan BAFF y
APRIL, secretarían Acs IgA.
Un subgrupo de DCs de las PPs son CD103+, molécula que es una enzima que convierte a la
vitamina A en ácido retinoico que incrementa la expresión de LPAM-1 y CCR9 en los LsT,
20. para facilitar su ingreso a la submucosa del intestino en donde estimulan a los LsB a
producir Acs.
Si los microorganismos que entren a través de las células M no habían ingresado
anteriormente, son destruidos por Møs y sus Ags capturados por DCs y llevados a los
ganglios mesentéricos para iniciar la respuesta inmune específica.
1.4 Amígdalas orofaríngeas y sistema inmune oral:
Mapa del sistema inmune de la cavidad oral y de la orofaringe
En la mucosa de la cavidad oral hay varias células del sistema inmune: presentadoras de
Ags, linfoides, y unas pocas proinflamatorias como Mas y Eos. Las linfoides de la lámina
propia de la mucosa oral son LsCD4, LsCD8, LsTreg y efectoras, Th1, Th2, Th17. Además
hay un sistema linfoide organizado, el anillo de Waldeyer, compuesto por amígdalas
faríngeas, palatinas y linguales que están recubiertas por epitelio escamoso que presentan
criptas en cuyo interior hay DCs y Ls tanto T como B. Estos últimos, si son LsB-1
responden rápidamente ante estímulos antigénicos generando células plasmáticas
productoras de IgM, Acs que son secretados localmente. Hay también LsB-2 de memoria
que al ser estimulados, producen rápidamente Acs IgA que son secretados localmente y
que además, por vía sanguínea van a la glándula mamaria para ser secretados en la leche,
si hay lactancia. Las amígdalas se conectan con ganglios linfáticos cervicales, submaxilares
y yugulares internos. A estos ganglios drenan las mucosas oral y nasal. Este sistema
21. protege contra infecciones y genera tolerancia a los alérgenos que lleguen en el aire o en
los alimentos. Las amígdalas poseen LsB, LsT, DCs y células NK, inductoras de tejido
linfoide y CD127 que se encargan de capturar componentes bacterianos y producir IL-2,
IL-5, IL-13 e IL-22. Las APCs, que sean estimuladas por TLRs producen algunas citoquinas
e incrementan la expresión de moléculas coestimuladoras y HLA para poder presentar los
Ags a los LsT. Esta respuesta inmune no se altera tanto, como era de esperarse, después de
una amigdalectomía, porque en este proceso se conservan las amígdalas linguales que son
las más importantes. El estudio de la flora normal oral ha puesto en evidencia la presencia
de 800 especies diferentes de bacterias, con gran variabilidad entre individuos pero
constancia a lo largo del tiempo en cada persona. Las especies más prevalentes son:
Streptococcus genus, Haemophilus, Prevotella y Veillonella spp.
“Por qué las madres besan a sus bebés?
Según L. Sompayrac, con el beso, las madres toman muestras de los patógenos que llegan a
la piel del bebé, los llevan a sus amígdalas para inducir la producción de Acs de la clase IgA
que serán secretados en la leche de la madre y que sirven para la defensa del bebé.
MALT (mucosa associated lymphoid tissue)
El tejido linfoide especializado a nivel de las mucosas es conocido en conjunto como MALT,
que si es el del intestino se llama GALT, (gut associate lymphoid tissue), del que hacen
parte las PPs. El del árbol bronquial se llama BALT y el de la nasofaringe, NALT.
22. Linfocitos interepiteliales: Hay abundante presencia de Ls entre las células de las
mucosas y queratinocitos de la piel. Estos Ls son tanto TCRαβ como con TCRγδ. En el
humano el número de los Ls con TCR γδ se incrementa en la piel en casos de lepra y de
leishmaniasis mucocutánea.
Apéndice cecal: Es un vestigio de órgano linfoide situado en la proximidad de la válvula
ileocecal compuesta por acúmulos densos de Ls y de células M que recuerda las PPs, pero
cuya función no ha sido esclarecida.
Complejos linfoglandulares del colon: Son de menor tamaño que las PPs del intestino
delgado. Rodean a las glándulas productoras de mucus.
Participacióndelapiel y lasmucosasen la respuesta inmune: Estos tejidos además de
servir de barrera mecánica, cumplen funciones inmunológicas específicas por parte de
varias de sus células. Los queratinocitos tienen similitud morfológica y funcional con las
células epiteliales del timo y participan en la maduración de los LsTγδ gracias a la
producción de IL-1 y de una hormona similar a la timopoyetina.
Las células de Langerhans, que hacen parte de la familia de las DCs, son excelentes
captadoras y presentadoras de Ags a los LsT. Constituyen del 2 al 8% de las células de la
epidermis y son las únicas que en la piel poseen en su membrana HLA-II y receptores para
distintos factores del complemento así como para Acs.
II. Referencias Bibliográficas
https://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_11.htm
http://timouaa.blogspot.pe/2009/04/linfocitos-t-maduracion-y-seleccion.html