Caso completo

1. Un diagnóstico anunciado
Dr. Joan Francesc Belzunce Capó
R1 - Medicina Intensiva
Febrero 2022

2. Índice
PRESENTACIÓN DEL
CASO
SOSPECHA
DIAGNÓSTICA
EVOLUCIÓN DEL
CASO
ACERCA DEL
DIAGNÓSTICO
ACERCA DEL
TRATAMIENTO
DISCUSIÓN CONCLUSIONES
1 2 3 4
5 6 7

3. Presentación del caso
Antecedentes personales:
• No AMC.
• No FRCV.
• Hábitos tóxicos: Fumador de tabaco y
cannabis.
• Situación socio-funcional basal:
Colombiano. Vive en Can Picafort con
su madre, su padrastro y 2
hermanos, de 22* y 2 años.
Sin antecedentes patológicos de interés
Paciente varón de 19 años
procedente del Hospital de
Inca con el diagnóstico
de...

4. Presentación del caso
Enfermedad actual:
• Anorexia y pérdida de peso progresiva
(18 Kg) de 1 mes de evolución.
• Dolor costal derecho pleurítco y
tos con expectoración blanquecina
la última semana.
• Hermano mayor*: TBC resistente
a RIF, INH, PRZ y ETB en
2018. Completó tto. Estudio de
contactos + seguimiento clínico-Rx*.
Paciente varón de 19 años
procedente del Hospital de
Inca con el diagnóstico
de...

5. Presentación del caso
Abr/2018 Jul/2018 Ene/2019

6. Presentación del caso
Exploración física en URG (22/12/21):
• CyO, sin alteraciones NRL.
• Eupneico en reposo.
• AP: MVCsin ruidos sobreañadidos.
• AC: tonos rítmicos, sin soplos.
Paciente varón de 19 años
procedente del Hospital de
Inca con el diagnóstico
de...
Hospital de Inca
Constantes:
T 38.8 ºC TA 129/85 mmHg
FC 109 pm SatO2 99 % (aa)

7. Presentación del caso
¿Cuál es el diagnósticosindrómico del paciente y con qué sospecháis?
¿Qué exploracionescomplementariasdeberíamos realizaren URG?

8. Presentación del caso
Pruebas complementariasURG
• Analítica(22/12/21):
Paciente varón de 19 años
procedente del Hospital de
Inca con el diagnóstico
de...
Hospital de Inca

9. Presentación del caso
Pruebas complementarias URG:
Paciente varón de 19 años
procedente del Hospital de
Inca con el diagnóstico
de...
Hospital de Inca

10. Radiografía de tórax

11. Sospecha diagnóstica
¿Cual creéis que es el diagnóstico más probable?

12. Sospecha diagnóstica
MDR-TB
Multi-Drug Resistant Tuberculosis

13. Evolución
• BEG, HDE, afebril, eupneico en
reposo.
• En el estudio de esputo:
- T. Kinyoun: BAAR (+)
- Cultivo contaminado
- PCR positiva para M.
tuberculosis resistente
a RIF (RR-TB)
Hospital de Inca
• Se inició tratamiento con 7 fármacos:
- Levofloxacino 1 g/24h
- Linezolid 300 mg/12h
- Cicloserina 500 mg/12h
- Clofazimina 100 mg/24h
- Protionamida 500-0-250 mg
- PAS 1C/12h
- Capreomicina 1 g/24h IM
• Se traslada a HUSE para continuar tratamiento el
03/01/2022.

14. Evolución
• Analítica(03/01/2022)
Hospital Universitari
Son Espases

15. Evolución
Evolución y tratamiento
• Efectos adversos NRL: náuseas y
mareos
• Efectos adversos digestivos:
diarrea
• Ajuste tratamiento
• Solicitamos Comisión de Uso
Medicamentos:
•Bedaquilina
•Delamanid
Hospital Universitari
Son Espases
• Tratamiento recibido:
1. Levofloxacino
2. Linezolid
3. Cicloserina Efectos adversos neurológicos
Amikacina
4. Clofazimina Autorización fármaco extranjero
5. Protionamida
6. PAS Intolerancia digestiva
7. Capreomicina NO recomendado

16. Evolución
Evolución y tratamiento
Tras ajuste tratamiento:
• Buena tolerancia
• Esputo de control tras 3 sem de
tratamiento el 17/01:BAAR (-)
• Desaislamos
Hospital Universitari
Son Espases
• Se rechaza Bedaquilina por la Comisión de Uso
de Medicamentos
• Se acepta Delamanid
• Alta el 22/01
• Tratamiento al alta:
1. Levofloxacino750 mg c/día vo
2. Linezolid 600 mg c/día vo
3. Clofazimina100 mg c/día vo
4. Protionamida250 mg c/12h vo
5. Amikacina850 mg c/día IM (sust. Delamanidvo)
• Seguimiento en CE (cultivo pendiente)

17. MDR-TB
Conceptos:
• MDR-TB:
• Pre-XDR-TB:
• XDR-TB:

18. MDR-TB
Definiciones:
• MDR-TB: resistente≥ 2 fármacos (RIF + INH)
• Pre-XDR-TB: MDR-TB + FQ o inyectables (no ambos)
• XDR-TB: MDR-TB + FQ + inyectables

19. MDR-TB
Definiciones:
• MDR-TB: resistente≥ 2 fármacos (RIF + INH)
• Pre-XDR-TB: MDR-TB + FQ o inyectables (no ambos)
• XDR-TB: MDR-TB + FQ + inyectables

20. TBC resistente a INH y RIF Nivel Mundial
Antimicrobial ResistanceCollaborators.Global burden of bacterial antimicrobial resistancein 2019:a systematic analysis.Lancet. 2022 Jan 18:S0140-6736(21)02724-0.

21. TBC resistente a INH y RIF Nuestro Medio
15 casos confirmados de MDR-TB
P 0.00000032%, o 320 por cada 100M habitantes
Generado 2022-02-20 por la Organización Mundial de la Salud [Online]: https://worldhealthorg.shinyapps.io/tb_profiles/?_inputs_&entity_type=%22country%22&lan=%22ES%22&iso2=%22ES%22

22. 0
10
20
30
40
50
60
70 NR
Altres
H+SM
Z
MDR
2
3
1
2
Casos
totales
(% total)
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
H 2 1,6 2,2 3 4,5 3,7 9,3 13,6 4,3 0 3,1 0 2,7 3,7 0 10
MDR 0 1,6 2,2 0 3,3 1,9 2,3 5,1 0 0 6,2 4 5,5 3,7 9,4 2,5
Cultivos+ 38 47 28 40 44 43 37 42 23 11 24 20 25 21 24 26
H 2,6 2,3 3,5 4,8 6,9 4,6 10,8 19 8,7 0 4,1 0 4 4,7 0 15
MDR 0 2,1 3,5 0 4,5 2,3 2,7 7,1 0 0 8,2 5 8 4,7 12,
5
3,8
1
1
2
1
1
2017: 1
2018: 3 casos
2019: 1 XDR
Hasta 2019:
19 casos MDR
1 XDR
1 3
1

23. Diagnóstico MDR-
TB
Toda sospecha de TBC pulmonar:
Baciloscopia (1 día)
+
Cultivo BAAR medio sólido y líquido (2-4 s)
Gold Standard
Test de Susceptibilidad a
Fármacos (TSF)

24. Diagnóstico MDR-TB
1. Considerar resistencia de forma individual
¿Cuándo?

25. Diagnóstico MDR-TB
MDR-TB
Multi-Drug Resistant Tuberculosis
Mal cumplimiento
Fracaso tratamiento
Contactoestrecho
Área alta prevalencia MDR-
TB
Régimen terapéutico
inadecuado
Recaída
Área incidenciamoderada
TBC

26. Diagnóstico MDR-TB
1. Considerar resistencia de forma individual – Factores de riesgo
2. Test de detección rápida de resistencia (al menos a RIF) si:
• Tratamiento previo
• Nacidos o que hayan vivido al menos 1 año en un país con:
• Incidencia moderada de TBC (≥ 20 por 100.000) o
• Prevalencia primaria de MDR-TB elevada (≥ 2%)
• Contacto estrecho, especialmente niños <5a o VIH+
VPP bajo para R-R si
baja P MDR-TB

27. Diagnóstico MDR-TB
Test de Amplificación de Ácidos Nucleicos (AAN)
(horas):
Elevado VPP si frotis BAAR (+)
Probable Mtb Inicio tto
Si cumple criterio...
• TSF rápidos moleculares (RIF +/- INH):
• Xpert MTB/RIF - mut gen rpoB (RIF)
• MTBDRplus - mut gen rpoB + katG + inhA (RIF + INH)
• MTBDRs/ - FQ + inyectables
• Xpert MTB/XDR - si anteriores (+): INH + FQ + Etionamida +
inyectables

28. Diagnóstico MDR-TB
Test de Amplificación de Ácidos Nucleicos (AAN)
(horas):
Elevado VPP si frotis BAAR (+)
Probable Mtb Inicio tto
Si cumple criterio...
• TSF rápidos moleculares (RIF +/- INH):
• Xpert MTB/RIF - mut gen rpoB (RIF)*
• MTBDRplus - mut gen rpoB + katG + inhA (RIF + INH)
• MTBDRs/ - FQ + inyectables
• Xpert MTB/XDR - si anteriores (+): INH + FQ + Etionamida +
inyectables
"Cambiando las reglas del juego"
S & E >97%
*Monorresistencia a RIF en nuestro medio es infrecuente: co-R con INH

29. Diagnóstico MDR-TB
1. Considerar resistencia de forma individual – Factores de riesgo
2. Test de detección rápida de resistencia (al menos a RIF) si cumple criterios
3. Confirmación con cultivo BAAR y TSF

30. Diagnóstico MDR-TB
1. Considerar resistencia de forma individual – Factores de riesgo
2. Test de detección rápida de resistencia (al menos a RIF) si cumple criterios
3. Confirmación con cultivo BAAR y TSF
*Contactar con especialista en TBC

31. Tratamiento MDR-TB
• Selección de fármacos en base a:
• Eficacia – TSF: aislado susceptible o baja resistencia, no usado con
anterioridad
• Tolerabilidad
• Capacidad de monitorización de EA significativos
• Comorbilidades del paciente
• Preferencias del paciente
Tratamiento Individualizado

32. Tratamiento MDR-TB
Esquemas de …
• ≥ 5 fármacos - Fase intensiva (5-7 m tras conversión del cultivo)
• ≥ 4 fármacos - Fase de continuación
Duración total:
18-20 m / 15-17 m tras conversión del cultivo
(Régimenes largos)

33. Tratamiento MDR-TB
Propensity score-matched individual patient data meta-analyses (PS-IPDMA)del nº de fármacos en
la Fase Intensivadel tratamiento
Nahid P, Mase SR, Migliori GB,Sotgiu G, Bothamley GH, Brozek JL, et al.Treatment of drug-resistanttuberculosis:an official ATS/CDC/ERS/IDSA clinical practiceguideline.AmJ Respir Crit Care Med. 2019;200:e93–e142.

34. Tratamiento MDR-TB
Propensity-score-matched individual patient data meta-analyses (PS-IPDMA) del nº de fármacos en
la Fase de Continuación del tratamiento
Nahid P, Mase SR, Migliori GB,Sotgiu G, Bothamley GH, Brozek JL, et al.Treatment of drug-resistanttuberculosis:an official ATS/CDC/ERS/IDSA clinical practiceguideline.AmJ Respir Crit Care Med. 2019;200:e93–e142.

35. Tratamiento MDR-TB
Step1:Elegir una Fluoroquinolona de última generación
Levofloxacinoo
Moxifloxacino
Step2:Elegir ambos fármacos prioritarios
Bedaquilina
Linezolid
Step3:Elegir ambos fármacos prioritarios
Clofazimina
Cicloserina/terizidona
Step4:Si un esquema no puede llevarsea cabo con 5 fármacos orales efectivos,
y el aislado es susceptible, utilizar uno de estos fármacos inyectables
Amikacina
Estreptomicina
Step5:Si fuera necesario o si se prefieren fármacos orales por encima de los
inyectables en el Step 4, utilizar los siguientes
Delamanid
Pirazinamida
Etambutol
Step6:Si las opciones son limitadas y un esquema de 5 fármacos efectivos no
es posible, considerar uno de estos
Etionamida o Protionamida
Imipenem–
cilastatina/clavulanatoo
meropenem/clavulanato
Ácido p-Aminosalicylic (PAS)
Isionacida a altas dosis
NO Recomedados:
Capreomicina y Kanamicina
Amoxicillina/clavulanato (sin
carbapenémico)
Azitromicina y claritromicina
Esquemas de tratamiento
≥ 5
Nahid P, Mase SR, Migliori GB,Sotgiu G, Bothamley GH, Brozek JL, et al.Treatment of drug-resistanttuberculosis:an official ATS/CDC/ERS/IDSA clinical practiceguideline.AmJ Respir Crit Care Med. 2019;200:e93–e142.

36. Tratamiento MDR-TB
• Diarylquinolina
• Bactericida
ATP-sintasa
• No reacciones cruzadas
*Clofazimina
• Vía oral
Bedaquilina
• Uso:
No replicativas
Replicación activa
Terapia combinada (con esquemas de 5 fcos)
≥18 años
MDR-TB Pulmonar
*PS-IPDMA (propensity-score-
matched individual patient data meta-analyses)
• Mayor éxito terapéutico [aOR 2.0, IC 95% (1.4-2.9)]
• Menor prob. fracaso/recaída [aOR 0.4, IC 95% (0.3-
0.5), RAR 7.2%]
• Mayores tasas de éxito cuando combinado
con Linezolid/Clofazimina
Nahid P, Mase SR, Migliori GB,Sotgiu G, Bothamley GH, Brozek JL, et al.Treatment of drug-resistanttuberculosis:an official ATS/CDC/ERS/IDSA clinical practiceguideline.AmJ Respir Crit Care Med. 2019;200:e93–e142.

37. Tratamiento MDR-TB
Principal efecto adverso:
• Prolongación del QT !
• ECG control:
Inicio
2, 4, 8, 12, 24 semanas
Bedaquilina
• Estudio observacional restrospectivo en Sud-África:
Arrítmias VV
Intérvalo QTc >500 ms
Reducción de la mortalidad por cualquier causa en:
• MDR-TB [HR 0.35, IC 95% (0.28-0.46)]
• XDR-TB [HR 0.26, IC 95% (0.18-0.38)]
Bedaquilina en comparación con esquemas estándard
Nahid P, Mase SR, Migliori GB,Sotgiu G, Bothamley GH, Brozek JL, et al.Treatment of drug-resistanttuberculosis:an official ATS/CDC/ERS/IDSA clinical practiceguideline.AmJ Respir Crit Care Med. 2019;200:e93–e142.

38. Tratamiento MDR-TB Bedaquilina
• Esquemas con Bedaquilina tienen > probabilidad de éxito terapéutico
y < ratio de mortalidad
• Balance daño/beneficio favorable
• Bedaquilina debería ser incluída en todo tratamiento de MDR-TB

39. Tratamiento MDR-TB
• Nitro-dihidro-imidazooxazol
• síntesis de ácido
metoximicólico y cetomicólico
• Falta evidencia para una recom.
clínica robusta
• Vía oral
• *Prolongación del QT
Delamanid
Terapia combinada, régimen largo
>3 años
MDR-TB Pulmonar
Recomendación condicional de las Guías Consolidadas
sobre el Tto de la MDR-TB de la OMS 2019

40. ¿Es factible un régimen de tratamiento
corto?
9 – 11 m
STREAM Study (2019):
Ensayo clínico randomizado en fase III
Internacional, multicéntrico, grupos paralelos
{RR-TB susceptible a FQ + AG}
NO Inferioridadregimen corto vs régimenes largos (*inyectables)con respecto a eficacia 1ª.
• Kanamicina
• Moxifloxacino
• Clofazimina
• Etionamida
• Pirazinamida
• Etambutol
• Isoniacida
(altas dosis)
• Moxifloxacino
• Clofazimina
• Pirazinamida
• Etambutol
4 - 6 m 5 m
+
Nunn AJ, PhillipsPPJ,Meredith SK, ChiangCY, ConradieF, Dalai D,et al.;STREAM Study Collaborators.Atrial of a shorter regimen for rifampin-resistanttuberculosis.NEngl J Med 2019;380:1201–1213.

41. ¿Es factible un régimen de tratamiento
corto?
9 – 11 m
STREAM Study (2019):
Ensayo clínico randomizado en fase III
Internacional, multicéntrico, grupos paralelos
{RR-TB susceptible a FQ + AG}
NO Inferioridadregimen corto vs régimenes largos (*inyectables)con respecto a eficacia 1ª.
• Kanamicina
• Moxifloxacino
• Clofazimina
• Etionamida
• Pirazinamida
• Etambutol
• Isoniacida
(altas dosis)
• Moxifloxacino
• Clofazimina
• Pirazinamida
• Etambutol
4 - 6 m 5 m
+
Comité
AST/CDC/
ERC/IDSA
Nahid P, Mase SR, Migliori GB,Sotgiu G, Bothamley GH, Brozek JL, et al.Treatment of drug-resistanttuberculosis:an official ATS/CDC/ERS/IDSA clinical practiceguideline.AmJ Respir Crit Care Med. 2019;200:e93–e142.

42. ¿Es factible un régimen de tratamiento
corto?
World Health Organization.WHO consolidated guidelines on drug-resistanttuberculosis treatment. Geneva, Switzerland: World Health Organization;2019.
9 – 12 m
Criterios de la OMS
• No tratado previamente con
fcos de 2ª línea del régimen
corto >1m
• Susceptible a FQ y AG
• Subgrupos especiales (PLVIH,
embarazo, TB SNC...)

43. ¿Es factible un régimen de tratamiento
corto?
Nix-TB Trial (2020):
Ensayo clínico abierto no randomizado de un único grupo.
Abr/2015 - Nov/2017
{MDR-TB o XDR-TB}
26 sem
1. BEDAQUILINA 400mg c/24h 2 sem seguido de 200mg 3x/sem 24 sem
2. LINEZOLID 1200mg c/24h 26 sem
3. PRETOMANID 200mg c/24h 26 sem
Tratamiento
ConradieF, Diacon AH, Ngubane N, Howell P, Everitt D, Crook AM, et al.;Nix-TB Trial Team. Treatment of Highly Drug-ResistantPulmonary Tuberculosis.NEngl J Med. 2020 Mar 5;382(10):893-902.
109 pacientes 98 (90%) resultadofavorable(clínica + cultivo [-])
63 XDR-TB (89%)
35 MDR-TB (92%)

44. Seguimiento
• Abordaje centrado en el paciente
(familia si niños)
- Mayor comprensión del Dx
- Promueve comunicación,seguimiento y adherencia
• Estrategia TOD
(Terapia con Observación Directa)
- Adherencia y seguimiento
- Mayorratio de curación
• Monitorización del Tto
Respuesta:
Toxicidad:
(en función de
los fcos)
- Clínica:NRL, GI, CAR (ECG), OFT...
- Analítica:Citopenias,FH, FR...
Cultivo esputo (*TSF) + BAAR mensualmente
*Técnicas moleculares NO sustituyen Cultivo – Potencial uso Xpert MTB/RIF

45. ¿Se realizó correctamente la profilaxis?
Profilaxis para expuestos a pacientes con MDR-TB:
vs
Seguimiento clínico-radiológico
FQ o FQ + 2º fármaco
(en función del TSF de la cepa origen)
6 – 12 meses
INH
Nahid P, Mase SR, Migliori GB,Sotgiu G, Bothamley GH, Brozek JL, et al.Treatment of drug-resistanttuberculosis:an official ATS/CDC/ERS/IDSA clinical practiceguideline.AmJ Respir Crit Care Med. 2019;200:e93–e142.

46. Conclusiones
• La MDR-TB es una amenazamundial que debe ser abordada adecuadamente.
• Sospechar una MDR-TB ante factores de riesgo.
• Dx: imprescindible un TSF basado en el cultivo; puede adelantarse el inicio del tto ante TSF rápidos
moleculares (+) y una baciloscopia (+).
• Tto: 5 fármacos en la FI y de 4 en la FC en régimenes largos. Potencial de los régimenes cortos.
• Preferiblemente esquemas que incluyan Bedaquilina.
• Seguimiento y Monitorización: controles mensuales que incluyan cultivo de esputo y control clínico-
analítico de la toxicidad farmacológica.

47. Bibliografía
• Bernardo J. Diagnosis of pulmonary tuberculosis in adults.En:UpToDate,Post TW (Ed), UpToDate,Waltham, MA.(accedido
el 13 de febrero de 2022): https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-of-pulmonary-tuberculosis-in-
adults?search=tuberculosis%20adults&source=search_result&selectedTitle=3~150&usage_type=default&display_rank=3
• Conradie F,Diacon AH, Ngubane N, Howell P, Everitt D, CrookAM, et al.; Nix-TB Trial Team. Treatment ofHighly Drug-
ResistantPulmonary Tuberculosis.N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):893-902.
• Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden ofbacterial antimicrobial resistance in 2019:
a systematicanalysis.Lancet. 2022 Jan 18:S0140-6736(21)02724-0.
• Nahid P, Mase SR, Migliori GB, Sotgiu G, Bothamley GH, BrozekJL, et al. Treatment ofdrug-resistanttuberculosis:an official
ATS/CDC/ERS/IDSA clinical practice guideline.Am J Respir Crit Care Med. 2019;200:e93–e142.
• Nunn AJ, Phillips PPJ, Meredith SK, ChiangCY,Conradie F,Dalai D, et al.; STREAMStudy Collaborators.A trial ofa shorter
regimen for rifampin-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2019;380:1201–1213.
• World Health Organization.WHO consolidatedguidelines on drug-resistant tuberculosis treatment.Geneva, Switzerland:
World Health Organization;2019.
• Lewinsohn DM, Leonard MK, LoBue PA, Cohn DL, Daley CL, Desmond E, et al. Official American ThoracicSociety/Infectious
Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical Practice Guidelines:diagnosis of
tuberculosis in adults and children.ClinInfect Dis. 2017;64:111–115.

48. ¡Muchas gracias!
Dr. Joan Francesc Belzunce Capó
R1 - Medicina Intensiva
Febrero 2022