Presentació del Dr. JM Manzano, metge adjunt del Servei d'Oncològia Mèdica de l'ICO Badalona, a l'acte de transferència «No t'hi juguis la pell, tots contra el melanoma, que ha tingut lloc aquest dijous, 20 de Juny, d'11 a 13 hores, a la Sala d’Actes de l’Hospital Municipal de Badalona de BSA.

1. Acte de Transferència:
“No t’hi juguis la pell, tots contra el
melanoma”
Tractament del melanoma metastàsic.
Un canvi de paradigma
J.L.Manzano
Oncología Médica ICO-Badalona
Unitat de Tumors digestius i Melanoma
ICO Coordinador Transversal Melanoma
Badalona, 20 de Juny de 2019

2. Melanoma Incidence
2
New Cases 2018: 2% All tumors
World 132.000
Spain 5000 (mortalitat: 1000)
Catalonia 845 (mortalitat 163)
Presented By Melinda Yushak at 2019 ASCO Annual Meeting

3. 3
Kabbara. Cancer Cell 2005
Schlaak. Br J Dermatol 2013
Muy variables
KIT (15%)

4. Historical data: Evolution
treatment of melanoma
Surgery 1847
Radiotherapy 1900
Chemotherapy 1946
Immuno-Oncology
Ipilimumab2011
Nivolumab 2014
Pembrolizumab 2014
Nivolumab+ Ipilimumab 2015
Targeted Therapy
Vemurafenib 2011
Trametinib 2013
Dabrafenib 2013
Dabrafenib + trametinib 2014
Vemurafenib + Cobimetinib 2015
Immunotherapy
Interferon-α 1995
Interleukin-2 1998

5. Melanoma Mutagenesis and
aberrant Cell Signalling
Bello DM et al. Cancer Control October 2013, vol.20, nº 4

6. Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.
CTLA-4 and PD-1/L1 Checkpoint
Blockade for Cancer Treatment
CTLA-4 blockade
(ipilimumab)
PD-1 blockade
(pembrolizumab, nivolumab)

7. 7
73%
Metastatic Melanoma: Overall Survival
Ugurel S et al. Eur J Cancer 2016;53:125-134

8. Overall Survival Metastatic Melanoma<br />1-year OS Phase III Studies
Adapted from Georgina Long presented at ASCO 2018
40%
55%
44%
70% Nivo
57’7% Nivo (Ph III)
C+V 3y = 37.4%
D+T 3y = 45%
C+V 4y (pre-treated) = 35.9%,
Metastatic Melanoma: Overall Survival

9. Phase 3 studies BRAFi/MEKi vs BRAFi

10. COMBI-v and COMBI-d: overall survival
1
0

11. Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.
CTLA-4 and PD-1/L1 Checkpoint
Blockade for Cancer Treatment
CTLA-4 blockade
(ipilimumab)
PD-1 blockade
(pembrolizumab, nivolumab)

12. Ipilimumab induces durable tumor responses
in a subset of patients
N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23. N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2517-26.
OS Ipi vs gp100
10.1 vs 6.4 m
HR:0.66 p:0.003
OS 3 y: 25%
OS Ipi+DTIC vs DTIC
11.2 vs 9.1 m
HR:0.72
3y: 21%

13. Patients at Risk
Ipilimumab 1861 839 370 254 192 170 120 26 15 5 0
Proportionofpatientsalive(%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Months
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Median OS, months (95% CI): 11.4 (10.7–12.1)
3-year OS rate, % (95% CI): 22 (20–24)
Ipilimumab
CENSORED
Pooled OS Analysis Including EAP Data: 4846
Patients
Schadendorf D, et al. Presented at ECC 2013: oral 24LBA

14. Presented By Jacob Schachter at 2016 ASCO Annual Meeting
Keynote-006 Phase III: Pembrolizumab vs Ipilimumab

15. Keynote-006 Phase III: Pembrolizumab vs
Ipilimumab
Presented By Georgina Long at 2018 ASCO Annual Meeting

16. S. Hodi et al ESMO 2018

18. Part 1 of COMBI-i: Safety and Activity
R. Dummer et al. SITC 2018

19. Overall Response
Patients With Measurable Disease at
Baseline
Part 1 (N = 9)
n (%)
Best overall responsea
Complete response (CR) 3 (33)
Partial response (PR) 6 (67)
Confirmed overall response rate (CR + PR), n
(%) [95% CI]
9 (100) [66.4-100]
First RECIST v1.1 response assessment at Cycle 4,
Day 1; all responses were confirmed
R. Dummer et al. SITC 20180
a Patients with CR and < 100% change in sum of diameters (SOD) have (a) 100% change
for non-nodal target lesions and all nodal target lesions are < 10 mm and (b) CR for
nontarget lesions.
b Patients with PR and 100% change in SOD have (a) 100% change for all target lesions
and (b) non-CR/non-PD response for nontarget lesions.

20. TAC Tóraco-Abdominal (Diciembre 2013)
Informe T-A : Masa voluminosa TCS en región de hipogastrio, de 92 mm diámetro, adenopatías inguinales bilaterales de tamaño patológico (17mm y 15 mm), adenopatías en ca
Ilíaca externa derecha de aspecto patológico

21. • Inicia tratamiento dentro de EC con anti
CTL4 vs inhibidor PD1 vs combinación de
ambos el 13.1.14.
• Evaluación a las 6 semanas: respuesta
clínica cutanea.
• Evaluación TC 12 semanas: respuesta
parcial.
• Evaluación diciembre 2014: respuesta
completa.

22. Tac Tóraco-Abdominal (Abril 2014): 12 semanas de tratamiento
Informe: Práctica resolución de la masa en TCS de hipogastrio, de 67x 8 mm (92 mm), Adenopatías inguinales bilaterales patológicas , en región inguinal
derecha de 11 y 10 mm (17 y 15 mm) (ΣDMs 29%)

23. Tac Tóraco-Abdominal (Diciembre 2018): 60 meses de tratamiento (RC Radiológica) confirmada PET/TAC
Tac Tóraco-Abdominal (Diciembre 2017): 48meses de tratamiento (mantiene RCr)
Informe: Masa TCS de 67x8 mm residual, adenopatías inguinal de 7mmy 8 mm (ΣDMs33%)
Informe: Masa TCS residual de 54x6 mm, adenopatías inguinales de 6 y 8 mm (ΣDMs 44%)

24. Tac Tóraco-Abdominal (Enero 2014): Basal
MM
T4bN2b
M1
(pulmon
ar,
cutánea
)
Informe: Colección axilar E 19mm, adenopatias axilares D de hasta 21mm, subcarinal necrótica 28mm, hiliar derecha 15mm, nódulos pulmonares difusos, mayor LID
Subcutáneos múltiples, mayor escapular E 19mm y costal E de 15 mm, nódulo SR Derecho de 19 mm sugestivo de m1

25. Tac Toraco-Abdominal (Abril 2014): 12 semanas de tratamiento (RPr)
Informe: Colección axilar igual, Adenopatía Axilar D 8mm (21), Subcarinal 13 mm (28), Hiliar D 8 mm(15), Nódulos LID 12mm (27), LIE 7 mm (24), disminución nódulos
subcuttáneos, el escapular E 15 MM (19),
Costal E 0 mm (15), suprarrenal D 0 mm. ΣDMs 58%

26. Tac Tóraco-Abdominal (Diciembre 2014): 11 meses tratamiento (RCr)
Tac Tóraco-Abdominal (Diciembre 2018): 54 meses tratamiento (RCr)
Informe: Nódulo LID 5mm (7), LIE 0 mm (previo 5mm), No adenop Axilares, ni medistínicas, nódulo escapular E 7 mm (previo 15), desaparición lesiones no diana.
Informe: Nódulos pulmonares LIE, LID ausentes, no adenop axilares, no nódulo SC escapular E, adeenop Subcarinal 6 mm (estable) ΣDMs

27. PET/TAC (Diciembre 2013): Basal

28. PET/TAC (Diciembre 2013): Basal

29. GGO/TAC/RMN (Diciembre 2013): Basal
GGÓsea ( Dic 2013): M1 óseas ambas parrillas costales, m1 sacro con extensión sacrolíaca izquierda y en rama isquiática posterior ipsilateral, m1 en L2.
TAC T-A (Dic 2013): lesiones líticas en parrilas costales, sacro con extensión a sacroilíaca izquierda que infiltra L5-S1 izquierda, lesión lítica L2.
RMN Lumbar (Dic 2013): lesiones difusas metastásicas en sacro, cuerpos vertebrales y elementos posteriores dorsolumbares. Lesión lítica sacroiliaca izquierda con ruptura
de la cortical, y masa de partes blandas que ocupa el agujero de conjunión L5-S1.

30. GGO/TC/RMN Lumbar ( Marzo 2014): 12 semanas tratamiento (RPr)
GGOsea: Clara progresión ósea con múlltiples lesiones esqueleto axial (colummna dorsal, lumbar, parillas costales, ilíacos bilaterales, sacro izquierdo y rama isquiática
izquierda; si bien no podemos
Descartar la posibilidad de un fenómeno “flare” o de respuesta osteogénica posterapéutica.
TAC T-A: Disminución de lesiones líticas insuflantes (arco ant parrilla costal E 19mm (26), sacroliaca E de 23 mm (previa 28) ΣDMs 20%
RMN Lumbar: Disminución de lesiones metastásicas en cuerpos vertebrales columna dorsolumabr y sacro, con disminución del componente sólido y aumento de los
cambios quístico-necróticos.

31. GGO/TC/RMN Lumbar (Junio 2018): 66 meses de tratamiento
GGO: Persisten captaciones de intensidad leve (escasa actividad osteogénica) ya conocidas en D3-D5,L2, región sacroilíaca E y sin cambios evolutivos significativos.
TAC T-A: Lesiones óseas diana arco anterior parrilla costal E, sin componenete significativo de partes blandas de 12 mm, lesión sacroilíaca con disminución de tejido de
partes blandas
asociado de 10 mm (previo 19 mm), resto lesiones no diana sin cambios. ΣDMs 82%

32. Selection in BRAFm
32
BRAF m

33. Treatment based on patient’s
characteristics
33

34. 34
Conway JR et al Genome Medicine 2018
Microenviroment
Tumor Host Immune System
Epigenetic Modulation
Van Allen Sciene 2015
J. Wargo ASCO 2017
Le NEJM 2015
Hugo Cell 2016
Ayers JCI 2017
Epigenetic Factor

35. P1 BRAFm: Target Therapy vs Immunotherapy
Objetivos :
1. Determinar diferencias génicas entre responderdores y no respondedores, a inmunoterapia y a la combinación de BRAF-MEKi.
2. Evaluar la respuesta a Inmunoterapia y a la combinación de BRAF-MEKi ex vivo en PDOTS (mutados en BRAF) derivados de pacientes con
melanoma.
3. Estudiar la expresión de los genes obtenidos en O1, en los tumores tratados en el O2, para validar su poder predictivo

36. jmanzano@iconcologia.net
Institut Català d’Oncologia
ICO l’Hospitalet
Hospital Duran i Reynals
Av. Granvia de L’Hospitalet, 199-203
08908 L’Hospitalet de Llobregat
ICO Badalona
Hospital Germans Trias i Pujol
Ctra. del Canyet s/n
08916 Badalona
ICO Girona
Hospital Doctor Trueta
Av. França s/n
17007 Girona
@ICOnoticies www.facebook.com/ICOnoticies
ICO Camp de Tarragona i Terres
de l’Ebre
Hospital Joan XXIII
C. Dr. Mallafrè Guasch, 4 43005 Tarragona
Hospital Verge de la Cinta
C. de les Esplanetes, 14 43500 Tortosa