PRESERVACION DE LA FERTILIDAD EN LA PACIENTE ONCOLOGICA

1. PRESERVACION DE LA
FERTILIDAD EN LA
PACIENTE
ONCOLOGICA
1
Begoña Díaz de la Noval
MIR3 Ginecología y Obstetricia HUCA
Oviedo, 18 de Abril de 2012.

2. ¿POR QUÉ
PRESERVAR LA FERTILIDAD?
1.
Incrementos
1,5%/año.


de
la
incidencia
de
cáncer
del
2% mujeres <40 años serán diagnosticadas de un
cáncer .
7% mujeres diagnosticadas de cáncer son <40años.
2.
Planteamiento reproductivo tras la curación del
cáncer. Aumento de la esperanza de vida (80%).
7.300 supervivientes /año de cáncer <40años.
3.
Tendencia a retrasar la maternidad.
2

3. INDICACIONES
1.
Paciente oncológica: tumores hematológicos
(LH, LNH, Leucemia), ginecológicos, NRL (ependimoma, astrocitoma). Tumores de la
infancia: Sarcoma de Ewing, pinealoblastoma, disgerminoma.
2.
No oncológicas:
1.
2.
Enfermedades autoinmunes tto con QT: LES, AR. Behcet, Wegener, EM.
3.
Drepanocitosis.
4.
Metabolopatías: Galactosemia.
5.
Cardiopatías congénitas.
6.
AF FOP: Sd X frágil.
7.
3.
Ginecológicas: endometriosis, quistes ováricos recurrentes, torsión de ovario,
Sd Turner: mosaicos 45XO-46XX
Indicación social: posponer la maternidad.
3
4.
TMO: anemia de células falciformes, talasemia mayor, anemia aplásica.

4. LA LESIÓN GONADAL DEPENDERÁ DE
VARIOS FACTORES:
 Edad

de la paciente
A MENOR EDAD, MENOR DAÑO.
 Estado
de fertilidad previo al tratamiento.
 Tipo de Tumor

algunos tumores afectan a la fertilidad por sí
mismos (ovario - cérvix - endometrio).
 Tipo,
dosis y duración de quimioterápicos.
 Campo y dosis de Irradiación.
4

5. ESTRATEGIAS DE PRESERVACION DE LA
FERTILIDAD.
1.
Reducción de la GONADOTOXICIDAD.
RT Pélvica
Trasposición
Ovárica
2.
3.
QT
Agonistas
GnRH
QT menos
tóxica
CRIOPRESERVACION
CIRUGIA-TTO CONSERVADOR
5

6. RT, EFECTOS EN LOS ÓRGANOS REPRODUCTIVOS

Útero: (90-100Gy)
Atrofia glándulas endometriales y estroma. Necrosis del
endometrio (hematometra).
 Atrofia musculatura. Fibromatosis.
 Daño en el flujo vascular uterino.
 Estenosis del Orificio Cervical.


Ovario: (3-12Gy)
Destrucción de las células granulosas del folículo y atrofia del
folículo.
 ↓1/2 dotación folicular 2Gy
 20Gy en <40 a
 6Gy en >40 a
 15Gy en >20años: 100% FOP.


Disfunción sexual.


Qt potencia el efecto de la RT.
No hay descritos estudios en útero-cérvix sobre TE tras RT.
6

7. TRASPOSICION OVARICA
Objetivo:
 Desplazar los ovarios del campo de irradiación antes de inicio
de RT.
Indicación:
 En tumores que precisen RT pélvica.
Técnica:
 Vía Laparoscópica – Laparotómica.
Medial - retrouterino
 Lateral – gotieras paracólicas


Importante:
Preservar vascularización para
evitar necrosis ovárica.
 Acceso fácil para la aspiración folicular.


Opción: Criopreservar fragmento ovárico.
7

8. TRASPOSICION OVARICA
Ventajas:
 Conservación de la función
ovárica en el 88% de las
pacientes < 40 años. 85%
ciclos regulares.
(Tulandi T et al, Fetil Steril 1998)
Desventajas:
 Atresia folicular acelerada,
período de fertilidad
disminuido.
8

9. ESTRATEGIAS DE PRESERVACION DE LA
FERTILIDAD.
1.
Reducción de la GONADOTOXICIDAD.
RT Pélvica
Trasposición
Ovárica
2.
3.
QT
Agonistas
GnRH
QT menos
tóxica
CRIOPRESERVACION
CIRUGIA CONSERVADORA
9

10. EFECTO GONADOTOXICO DE LA QT
Apoptosis sobre las
células en división
(folículos primordiales).
 Combinación de poliQT
o RT aumenta la
toxicidad.

No hay descritos efectos de la QT en
el útero y cérvix.

Amenorrea inducida
por la QT:
Reversible,
Gonadotoxicidad
aguda en 6-12meses
 Permanente

Aunque se recupere la
función ovárica,
existe elevado riesgo
de
FOP: 15-90%.
10

11. 1. REDUCCIÓN DE LA GONADOTOXICIDAD
Quimioterapia menos tóxica pero efectiva.
(alta toxicidad: ALQUILANTES (OR 3.98)
>cisplatino>paclitaxel)
 Dependerá del tipo de tumor de la paciente
 Tener siempre en cuenta que es prioritaria la
curación de la enfermedad.

Ca de mama RE+ no evidencia
suficiente en quimioprevención, ni
en resultados a largo plazo en
estas técnicas en pacientes a tto
con AcMo, Avastin, Herceptin,
Gemcitabina, lapatinib.
11

12. 2. QUIMIOPROFILAXIS CON
AGONISTAS DE GNRH
QT→
Indicación:
 Pacientes que van a ser
sometidas a QT desde 7-10
días antes del inicio y hasta
1-2sem de fin QT.
↓E2
↓Inhibina
Atresia Folicular
FOP
Mecanismo de Acción
Frena folículos que entran en
diferenciación.
 ↓ vascularización ovario
→↓llegada del fármaco.

↑
Reclutamiento
Folicular
GnRHa
↑ FSH
12

13. QUIMIOPROFILAXIS CON AGONISTAS
GNRH
Ventajas
 Tto Sencillo (depot mensual y/o diario vo)
Desventajas
 Efectos adversos derivados del hipoestrogenismo
prolongado.
 Tto experimental con
 Resultados conflictivos:
Receptores de FSH en folículos primordiales?
 Otros mecanismos de acción de los QT.

(Castelo-Branco C et al, Fertil Steril 2007; Blumenfeld Z et al, The Oncologist 2007; Oktay K
et al, The Oncologist 2007)
13

14. ESTRATEGIAS DE PRESERVACION DE LA
FERTILIDAD.
1.
Reducción de la GONADOTOXICIDAD.
RT Pélvica
Trasposición
Ovárica
Agonistas
GnRH
QT menos
tóxica
CRIOPRESERVACION
2.
2.
3.
4.
3.
QT
Embriones
Ovocitos
Tejido Ovárico
CIRUGIA CONSERVADORA
14

15. CRIOPRESERVACION DE EMBRIONES
Único método eficaz y seguro establecido de preservación
de la fertilidad en la mujer <35-37años.
 Método más eficaz: TE acumulada del 60% (25-35%)

• SELL E ET AL, CURR OPIN OBSTET GYNECOL 2005.

Requisitos:
Post pubertad.
 Pareja o aceptación de semen de donante.
 No contraindicación de estimulación ovárica
(hiperestronismo): tumores hormonosensibles – mama y endometrio.
 Tiempo para estimular: 2-6 semanas.


Fertility preservation in women. FertiProteck network, 2011.
15

16. CRIOPRESERVACIÓN DE OVOCITOS

Requisitos:




Ventajas:


Post púber.
No contraindicación de estimulación ovárica.
Tiempo para estimular de 2-6 semanas.
No necesidad de pareja/aceptación de donación de semen.
Inconvenientes:



¿Optimo rendimiento de la técnica?
Condiciones de la paciente – situación.
Mínimo 10 ovocitos criopreservados. (21 pctes:  8.6; 205
punciones:  11,6)

TE/ovocito 2% en congelación lenta.
TE/ovocito 6% en Vitrificación. (falta de estudios en técnica prínceps)

Maltaris T et al, Breast Cancer Research 2008.
Schattman G.L. et al, Placenta 2008.
Maltaris et al, In vivo 2008.
16

17. CRIOPRESERVACIÓN DE
TEJIDO OVÁRICO
Único método en Niñas.
 Técnica: experimental


Extracción vía laparoscópica /Laparotómica de:
Fragmento de córtex ovárico.
 Ovario entero.
 Preservar vascularización.

Estudio histológico pre y post congelación.
 Trasplante: (tras finalizado el tto Qt)

Ortotópico.
 Heterotópico (con buen acceso a la obtención de los ovocitos)

17

18. CRIOPRESERVACIÓN DE
TEJIDO OVÁRICO
Restablecen la función ovárica en 3-4 meses.
 Ciclos ovulatorios en el del 80% de mujeres
<40años
 Ventajas:






17 niños
nacidos
vivos
No necesidad de retrasar el tratamiento con QT ni de
estimular los ovarios.
Biopsia cortical (ooforectomía) 3 días antes del inicio de
la QT.
No depende de la pareja.
Ambulatorio (LPS).
Márgen de 6-8 años.
18

19. CRIOPRESERVACIÓN DE
TEJIDO OVÁRICO

Inconvenientes:
Necesidad de al menos 1 cirugía: LPS.
 Supervivencia del injerto limitada.
 Pérdida del 50% de los folículos primordiales por la
isquemia post trasplante.
 Viabilidad del injerto muy corta: 6-12meses.
 Baja respuesta en ovarios de >35años.
 No esperar en ciclos de estimulación a tener folículos
de >17-18mm.
 Menor numero folicular y calidad ovocitaria.

(Donnez et al, Hum Rep 2006).
Asesorar del riesgo de FOP y mala respuesta.
Riesgo de trasplantar células tumorales.


19

20. ALTERNATIVAS EN LA CRIOPRESERVACIÓN DE
TEJIDO OVÁRICO

En fase EXPERIMENTAL

Criopreservación de la cortical ovárica en vitrificación.

Aspiración de los folículos antrales visibles en la
corteza ovárica extraída, IVM (Maduración In Vitro) de
las vesículas germinales y vitrificación.

Trasplante, en el ovario atrófico restante, de folículos
primordiales tras descongelación del tejido ovárico,
madurados in vivo (IVM) o en una matriz o vector
(ovario artificial).
Tao T et al, J Assist Reprod Genet 2008; Donnez J et al, Hum Rep Update
2006; Huang J y J et al, Fertil Steril 2008.
20

21. CRIOPRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD
Método
Ventajas
Desventajas
Embarazo
CONGELACION DE
EMBRIONES
•Método establecido.
•Gran Difusión.
•No útil para prepúberes.
•Posible objeción moral.
•Necesidad de semen.
•Requiere estimulación ovárica.
•Tiempo mínimo para estimulación
de 2-3 semanas.
•50-60%
CONGELACION DE
OVOCITOS
•No requiere disponer de
espermatozoides.
•Evita objeción moral.
•No útil en prepúberes.
•Requiere ICSI.
•En algunos lugares considerado
experimental.
•Requiere estimulación ovárica
(no en MIV).
•Tiempo mínimo para
estimulación de 2-3 semanas.
•Congelación lenta: 110%.
•Vitrificación: 4-45%.
CONGELACION DE
TEJIDO OVARICO
•No requiere disponer de
espermatozoides.
•Útil en prepúberes.
•Evita objeción moral.
•Puede realizarse en
cualquier momento del ciclo.
•En ocasiones preserva la
función endocrina,
independientemente de las
posibilidades de fertilidad.
•Requiere dos intervenciones
quirúrgicas.
•Pérdida del 50% folículos y
viabilidad limitada del injerto.
•Requiere de la aplicación de TRA
en la mayoría de los casos.
•Experimental.
•En la actualidad hay
publicado 17 niños
nacidos vivos (sólo 1 por
FIV, 16 gestaciones
espontáneas, incluyendo
gemelares)
21

22. ESTRATEGIAS DE PRESERVACION DE LA
FERTILIDAD.
1.
Reducción de la GONADOTOXICIDAD.
RT Pélvica
Trasposición
Ovárica
Agonistas
GnRH
QT menos
tóxica
CRIOPRESERVACION
2.
2.
Embriones
3.
Ovocitos
Tejido Ovárico
4.
3.
QT
CIRUGIA CONSERVADORA
22

23. CIRUGIA CONSERVADORA. OBJETIVOS.

1º. Estadificación completa. Tratamiento
oncológicamente satisfactorio y no con alto riesgo
de recidiva.

2º. Informacion a la paciente que desea preservar
su fertilidad de su situación y pronóstico así como
de las posibilidades de realizar un tratamiento
conservador.

Preservar útero y/u ovario, o fragmento de ovario
funcional.
23

24. CIRUGÍA CONSERVADORA:
 Tener
CANCER DE OVARIO
en cuenta:
3-17% mujeres de < 40 años ( >60 a).
 Estadio y el tipo de tumor al diagnóstico.
 Preservación en pacientes con estadios iniciales.



25% dxco en Estadios Iniciales.
Diferenciar:
 TUMORES
BORDERLINE
 ALGUNOS TIPOS DE TUMORES
INFILTRANTES
Posibilidad de realizar tratamiento conservador.
 Existencia de ovario-tejido sano.

24

25. TUMORES BORDERLINE DE OVARIO




<40 años.
Estadios I y II sin implantes o con implantes no
invasivos.
Cirugía óptima.
No se debería hacer cirugía preservadora de la fertilidad si:
Implantes invasivos, o
 Tumor micropapilar.


Seguimiento estricto posterior.
Elevado riesgo de recidiva: mayor si quistectomía,
 Las recidivas, salvo que sean infiltrantes, no empeoran el
pronóstico.


Fertilidad espontánea del 40%.
Si es infértil: pueden optar por TRA.
 Asociar a la cirugía conservadora la criopreservación. Riesgo de
recidiva en el tejido trasplantado.

D Querleu, Bull Cancer 2008; 95(5):487-94
25
P Desfeux, Bull Cancer 2006; 93(7):723-30
M von Wolff, Arch Gynecol Obstet 2011(288):427-35

26. TUMORES INFILTRANTES DE OVARIO

Serosos, mucinosos, endometrioides, no en tipos de mal
pronostico.

Estadio IaG1, evidenciado tras cirugía de estadificación
completa.


Seguimiento muy estricto.


No en G3, No en >E1.
eco y Ca125 cada 3 meses.
No establecida la seguridad de TRA.

Se pueden asociar a la cirugía conservadora técnicas de
criopreservación y de trasplante de tejido ovárico.
26

Cirugía de totalización posterior, cuando termine su etapa
fértil.

27. CIRUGIA CONSERVADORA
CANCER DE CERVIX
40% Ca de cérvix en <40
años.
 Traquelectomía radical
en cáncer de cérvix E
IbG1: 25-42%
gestaciones (Jolley
2007), 33% (Hurtado,
2010).
 No hay estudios sobre la
fertilidad en úteros
sometidos a RT.

Hurtado EG y cols, La Traquelectomía…Archivos
de Investigación materno-infantil, 8-2010, vol II
(2):74-79.
27

28. CÁNCER DE MAMA
28

En tumores estrógeno dependientes las estimulaciones deben ir asociadas de
Bloqueantes estrogénicos y los agonistas no se pueden utilizar.

29. 
Estimulación ovárica en ca de mama:
Ciclo inicia con la menstruación, fase lútea, <5ºdia:
antgGnRH (<SHO).
 Ciclo inicia en otra fase del ciclo: antgGnRH + FSH. En
mama y endometrio (RE+) asociar Letrozol (-aromatasa)
5mg/día con gonadotropinas.


Criopreservación + estimulación (fase lútea) mejora
el resultado.
29

30. 30

www.fertiprotect.eu

31. PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD. CONCLUSIONES
1.
1.
Temor por parte del médico a acortar la Esperanza de Vida del paciente.
1.
Carácter de Urgencia. La curación de la enfermedad siempre es
prioritaria sobre la preservación de la fertilidad, pero realizarla puede
mejorar las expectativas y la calidad de vida de las pacientes.
2.
Tener en cuenta las circunstancias y el deseo de la paciente. <40 años
y márgen de tto (2-6sem). Individualizar el caso.
3.
Abordaje multidisciplinar.
Terapia Experimental, falta de estudios que aporten confianza.
1.
2.
3.
4.
Desconocemos el riesgo de FOP de las pacientes oncológicas: estrés, QT, RT…
Baja respuesta, baja tasa de éxito.
Combinación de estrategias: criopreservación y análogos…que mejoren
efectividad.
Asesorar del riesgo de FOP, mala respuesta y baja tasa de éxito y, de
trasplante de células tumorales.
Grupo de Trabajo de Preservación de la Fertilidad de la SEF.
Programa de Preservación de la fertilidad del IVI.
Hospital San Juan de Dios – Barcelona.
Programa de Preservación de la Fertilidad Fundación Dexeus.
31

32. GRACIAS…
32