Ponencia uso combinado Insulina + GLP1 en Congreso Diabetes Paraguayo. Asunción 20 agosto 2022

1. CONFERENCIA DE CLAUSURA
NUEVAS COMBINACIONES TERAPÉUTICAS
INSULINAS BASALES + GLP1
@CristobMorales

3. @CristobMorales
CONFLICTO DE INTERESES
Ensayos clínicos Novonordisk, Sanofi,
Astra Zeneca, Pzifer, Lilly, Merck, Lexicon,
FPS,Hanmi, Janssen Boehringer, Takeda, Roche,
Theracos, LeeGanz
Advisory board Novonordisk, Lilly, MSD,
Boehringuer, Astra, Sanofi, Abbot
Ponente Sanofi, Novonordisk, Astra Zeneca,
Roche, Lilly, Boehringher, MSD, Ferrer, Janssen,
Abbot

5. “LA MEJOR
FORMA DE
PREDECIR EL
FUTURO ES
CREARLO
JUNTOS”
@CristobMorales
“LA MEJOR
FORMA DE
PREDECIR EL
FUTURO ES
CREARLO
JUNTOS”
@CristobMorales

6. Necesidades no cubiertas con la insulinización basal
Insulinas
GLP1-ra
Uso combinado Ins+GLP1 EECC
Valor clínico de la combinación
Conclusiones
CONFERENCIA DE CLAUSURA
NUEVAS COMBINACIONES TERAPÉUTICAS
INSULINAS BASALES + GLP1
@CristobMorales

7. Adapted from IDF Diabetes Atlas (8th edition). International Diabetes Federation. 2017. http://www.diabetesatlas.org/. Accessed 22 November 2017.
La Pandemia invisible de la Diabetes está incrementandose
46 million
2017
62 million
2045
42 million
2045
26 million
2017
16 million
2017
41 million
2045
151 million
2045
82 million
2017
58 million
2017
67 million
2045
39 million
2017
67 million
2045
425 million
people with diabetes in the world (2017)
629 million
people with diabetes in the world (2045)
North America and
the Caribbean
Central and
South America
Middle East and
North Africa
Europe
Africa
Western
Pacific
Southeast Asia
159 million
2017
183 million
2045

8. Metabolic health: a priority for the post-pandemic era
•The Lancet Diabetes & EndocrinologyPublished:March 04,
2021DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00058-9
Avoiding the Coming Tsunami of Common, Chronic Disease: What the Lessons of the COVID-19 Pandemic
Can Teach Us Robert M. Califf Originally published6 Apr
2021https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.053461Circulation.

11. CV, cardiovascular; DM2, diabetes mellitus tipo 2.
1. Gorgojo J. Endocrinol Nutr. 2011;58(10):541-549: 2. Lean MEJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol.
2019;7(5):344-355; 3. Dang J et al. Can J Surg, Vol. 62, No. 5, October 2019; 4. Kahn SE, et al. N Engl J
Med. 2006;355:2427–43; 5. Laiteerapong N, et al. Dia Care. 2019;42:416-426; 6. Campbell IW. Br J Cariol.
2000;7(10):625-631; 7. Del Prato S, et al. Int J Clin Pract. 2005;59:1345-1355. 8. Gaede P, et al.
Diabetologia. 2016;59:2298-2307.
¿Qué hemos
aprendido?

12. Prevalencia de obesidad en
la población española1,†
El 50% de los pacientes con
DM2 tienen obesidad en
España1
La obesidad se asocia a un mayor riesgo CV en los pacientes con
DM2
En comparación con los no obesos, los pacientes con
obesidad y DM2 presentan un mayor riesgo de
† Obesidad: IMC ≥ 30 kg/m2. †† La enfermedad coronaria no mortal se definió como infarto de miocardio no mortal, angina inestable, procedimiento coronario percutáneo o revascularización coronaria. CV: cardiovascular;
DM2: diabetes mellitus tipo 2, IMC: índice de masa corporal.
1. Soriguer F, et al. Diabetologia. 2012;55:88-93; 2. Eeg-Olofsson K, et al. Diabetologia. 2009;52(1):65-73; 3. Millán C, et al. Rev Esp Cardiol. 2015;68(2):151-162.
71%
33%
Ictus2 Mortalidad por
cualquier causa2
Se produjeron episodios vasculares, hipertensión y lesión orgánica con una frecuencia significativamente mayor en los
pacientes con obesidad que en los no obesos con DM23
49%
Enfermedad
coronaria2,††

13. MédicoSAURIOS
RESISTENTES A LA EVOLUCIÓN
@CristobMorales

18. 2022 CAMINANDO HACIA UNA
DIABETOLOGÍA DE PRECISIÓN
MEDICINA PERSONALIZADA
CADA PERSONA CON DIABETES ES UN MUNDO

19. 2022 CAMINANDO HACIA UNA
DIABETOLOGÍA DE PRECISIÓN

20. Respuesta normal a la insulina
Aumento
de la
insulina
Descenso
de la
insulina
La obesidad, la prediabetes y la diabetes tipo 2
son un continuo de enfermedad
HOMA2-%S, evaluación por el modelo homeostático, sensibilidad a la insulina; HOMA2-%B evaluación por el modelo homeostático, función de las células beta.
1. Tabák AG, et al. Lancet. 2012;379(9833):2279–90; 2. Kasuga. J Clin Invest. 2006;116:1756–60; 3. Aroda VR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3259–65.
-14 -12 -6 -4 -2
0
4
6
8
10
12
2
60
120
140
160
180
200
100
80
Glucosa
(mmol/l)
Tiempo (años) hasta el diagnóstico de diabetes (año 0)
-10 -8 0
Unidades
HOMA
Obesidad Prediabetes Diabetes
2 h después de la carga de glucosa (mmol/l)
Glucemia en ayunas (mmol/l)
Sensibilidad a la insulina (HOMA2-%S)
Función de las células beta (HOMA2-%B)
Diabetes
Prediabetes
Obesidad
Hígado Músculo Tejido adiposo
Páncreas
Célula beta
Insulina
Aparición de resistencia a la insulina
Compensación de las células beta
Fracaso de las células beta

21. Respuesta normal a la insulina
Aumento
de la
insulina
Descenso
de la
insulina
La obesidad, la prediabetes y la diabetes tipo 2
son un continuo de enfermedad
HOMA2-%S, evaluación por el modelo homeostático, sensibilidad a la insulina; HOMA2-%B evaluación por el modelo homeostático, función de las células beta.
1. Tabák AG, et al. Lancet. 2012;379(9833):2279–90; 2. Kasuga. J Clin Invest. 2006;116:1756–60; 3. Aroda VR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:3259–65.
-14 -12 -6 -4 -2
0
4
6
8
10
12
2
60
120
140
160
180
200
100
80
Glucosa
(mmol/l)
Tiempo (años) hasta el diagnóstico de diabetes (año 0)
-10 -8 0
Unidades
HOMA
Obesidad Prediabetes Diabetes
2 h después de la carga de glucosa (mmol/l)
Glucemia en ayunas (mmol/l)
Sensibilidad a la insulina (HOMA2-%S)
Función de las células beta (HOMA2-%B)
Diabetes
Prediabetes
Obesidad
Hígado Músculo Tejido adiposo
Páncreas
Célula beta
Insulina
Aparición de resistencia a la insulina
Compensación de las células beta
Fracaso de las células beta

22. El control glucémico importa, pero la intensificación
de la insulina basal con frecuencia se retrasa
*7% abandonó; N/A: no aplica
1. Curtis & Lage. J Med Econ 2014;17:21–31; 2. Blak et al. Diabet Med 2012;29:e13–20; 4):6–10
Muchos pacientes no
alcanzan la meta de control
glucémico
Pacientes con HbA1c ≥7% 2 años después
del inicio de insulina basal en EE.UU.1
HbA1c Basal 8.6%
71%
Con frecuencia la
intensificación de la insulina
basal se retrasa
Cambio del esquema de
insulina a lo largo de 3 años
en el Reino Unido2,*
60%
Sin cambio/
intensificación
HbA1c al cambio
HbA1c al 3er año
N/A
8.1%

23. Control glucémico (A1c) y MORTALIDAD
Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018;379(7):633–644.
6,7 9,0 11,3 HbA1c (%)
Objetivos en DM2
6.5 – 7.5 %
120 – 140 mmHg
<2,1 mmol/l (<100 mg/dl)
Muerte
por
cualquier
causa

24. Control glucémico (A1c) y MACE (Enseñanzas de los CVOT)
PRESENTATION TITLE | 00 MONTH 0000
La A1c es un criterio de valoración subrogado adecuado para los eventos
cardiovasculares
*r = 0.88, 95% CI: 0.67–0.96, p < 0.001. CVOTs included for DPP-4i (saxagliptin, alogliptin, sitagliptin, omarigliptin, linagliptin), GLP-1-RA (lixisenatide, liraglutide, semaglutide, exenatide, albiglutide) and SGLT2i
(empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin) Ambrosi P et al. Cardiology 2020;145:370–374.
[CELLRANGE]
[CELLRANGE]
[CELLRANGE]
[CELLRANGE]
[CELLRANGE]
[CELLRANGE]
[CELLRANGE]
[CELLRANGE]
[CELLRANGE]
[CELLRANGE]
[CELLRANGE]
[CELLRANGE]
[CELLRANGE]
[CELLRANGE]
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2
La reducción de
HbA1c está
significativamente
relacionada con
una reducción de
MACE*
Reducción HbA1c (%)
Reducción
MACE
(%)

25. LEGADO DISGLUCÉMICO
Figure: Schematic representation of the effects of early glycemic control in preventing initial microvascular complications and then macrovascular complications several years later. 1. Khunti K and
Seidu S. Diabetes Care 2019;42:349–51. 2. Okemah J, et al. Adv Ther. 2018;35:1735 1745. 3. Del Prato S. Diabetologia . 2009;52:1219 1226 . 4. Duckworth W, et al. N Engl J Med . 2009;360:129
139. 5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998:352:837 853.
No intensificar a tiempo sin lograr objetivo de HbA1c a tiempo
aumenta el riesgo de complicaciones a largo plazo2-5
25
Trayectoria del control de la HbA1c en el mundo real (variabilidad)1
Trayectoria esperada de la HbA1c en los ensayos controlados aleatorizados
Legado disglucémico
Duración (años)
Complicaciones
Microvascular Macrovascular
Control
glucémico
(%
HbA1c)
8.0
7.5
7.0
Alto
Medio
Bajo
Riesgo de complicaciones

26. Necesidades no cubiertas con la insulinización basal
Insulinas
GLP1-ra
Uso combinado Ins+GLP1 EECC
Valor clínico de la combinación
Conclusiones
CONFERENCIA DE CLAUSURA
NUEVAS COMBINACIONES TERAPÉUTICAS
INSULINAS BASALES + GLP1
@CristobMorales

27. @Cristob_Morales

28. b-cell
Extrapolation of beta-cell function prior to diagnosis
0
20
40
100
–4 6
–10 –8 –6 –2 0 2 4
80
60
–12 8
Diabetes diagnosis
Years from diagnosis
Beta-cell
function
(%,
HOMA)
HOMA: homeostasis model assessment
Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16.Diabetes 1995;44:1249–58)
LA FUNCION CELULAR-BETA
DECLINA PROGRESIVAMENTE

29. Si ya tienes muchas pastillas y la A1c altísima, ¿por que no insulinizas?
GUIA CLINICA”
@Cristob_Morales

30. MIEDO AL
PINCHAZO
HIPOs
TITULACION
DOSIS
+PESO
LEYENDA
NEGRA DE
LA
INSULINA
EDUCACIÓN
DIABETOLOGICA
@cristobMorales
EFICACIA
HbA1c
SEGURIDAD
100 años
de experiencia

31. MIEDO AL
PINCHAZO

32. A MI ABUELA LE PUSIERON
INSULINA Y …
MITOS
FALSOS
DE LA
INSULINA
FAKE
NEWS
… SE MURIO AL MES
… LE DIO UN
INFARTO
… SE QUEDO CIEGA
… LE AMPUTARON
@cristob_morales

34. ¿Hipoglucemia
nocturna?
Los pacientes pasan tiempo a solas con la responsabilidad de
administrar el tratamiento de la diabetes
6 horas/año con su equipo médico vs 8760 Horas/año solos

35. de los cuidados habituales de un paciente
con diabetes los realiza el propio paciente.
Anderson, R. M., & Funnell, M. M. (2010). Patient empowerment: myths and misconceptions. Patient education and counseling, 79(3), 277-282.

37. @CristobMorales
“LA GLUCOSURIA Y LA GLUCEMIA CAPILAR
HAN MUERTO”
ESTAMOS EN UN CAMBIO DE ERA
DEJAN PASO A LA MONITORIZACIÓN CONTINUA Y FLASH DE GLUCOSA

38. @cristobMorales
las Hipoglucemias están ahí fuera…

39. HIPOs
TIEMPO
EN RANGO
VARIABILIDAD
A1c
@cristobMorales

40. De un menor volumen a un perfil FC/FD distinto:
Diferencias entre Gla-300 y Gla-100
FD, farmacodinámica; FC, farmacocinética
Dailey G, Lavernia F. Diabetes Obes Metab 2015;17:1107–14;
Steinstraesser A, et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:873–6;
Becker RH, et al. Diabetes Care 2015;38:637–43;
Becker RH, et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:261–7
Gla-300
Gla-100
Reducción del volumen en 2/3
Mismo número de unidades
Menor superfície de área
Gla-300
Gla-100
Solo con propósito ilustrativo
Menor volumen de
inyección
para Gla-300 vs. Gla-100
Menor depósito subcutáneo
en Gla-300 vs. Gla-100
Distinta cinética de
absorción
“liberación más gradual”
Perfil FC/FD distinto en Gla-
300 comparado con Gla-100

41. Gla-300 FC/FD
Clamp Euglucémico
Perfil FC/FD
Gla-300
presenta un
perfil más
estable y
prolongado
vs.
Gla-100
.
Estudio de clamp euglucémico doble ciego, aleatorizado, 2 tratamientos, 2
periodos (2x 8 días), 2 secuencias cruzadas, en cohortes paralelas con DM1
(N=30)
Cohorte 1 – Gla-300 0.4 U/kg por día vs Gla-100 0.4 U/kg por día.
Perfil FC/FD
DM1; Diabetes tipo 1
Becker RHA et al. Diabetes Care 2015;38:637−643 41

42. Gla-300 se asoció con menor riesgo de hipoglucemias durante
todo el día y por la noche vs Gla-100
47% de reducción de hipoglucemia nocturna durante la titulación
(basal-semana 8), Gla-300 frente a Gla-100
(RR: 0,53 [IC: 95%, 0,39-0,72]).
Número
medio
acumulado
de
eventos
hipoglucémicos
confirmados
(<70
mg/dL])
o
graves
por
participante
en
periodo
nocturno
durante
el
período
de
tratamiento
de
6
meses
Tiempo (semanas)
22% de reducción de hipoglucemia durante la titulación (basal-semana 8), Gla-300
frente a Gla-100
(RR: 0,78 [IC 95%, 0,69-0,89]).
Nº
medio
acumulado
de
eventos
hipoglucémicos
confirmadas
(<
70
mg/dL)
o
graves
por
participante
en
cualquier
momento
(24h)
durante
el
periodo
de
tto
de
6
meses
Tiempo (semanas)
Reducción del riesgo de hipoglucemias confirmadas (≤70 mg/dL) o graves con Gla-300 frente a Gla-100 durante los seis
meses del estudio: nocturnas (RR: 0,71 [IC del 95%: 0,58-0,86]); 24 horas (RR: 0,90 [IC del 95%: 0,83-0,98]).

43. Gla-300 se asoció a mayor flexibilidad vs Gla-100
Estudio aleatorizado, multicentrico, a 16 semanas, abierto, grupos paralelos y dos periodos cruzados en 59 pacientes con DM1
Dosis diaria de Gla-300 o Gla-100 administrada por la mañana o por la tarde
Datos de
MCG

44. Insulina degludec
Rationally designed, beyond sequence modification
Footnotes
N
H
O
OH
O NH
O
O
H
O
DesB30 insulin
DesB30
T
Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin
s
s
s
s
A1
B1
A21
s s
T Y
G E
E C
Y
C
C N
L
Q
L
S
I
S
Q
V
I N
C
P
T
Y
Y F
F
F G
G
G R
E
E C
C V
L
L
A
V
L
H
S
L
H
Q
N
V K
L-γ-Glu
Glutamic acid
‘spacer’
N
H
O
OH
O NH
O
Hexadecandioyl
Fatty diacid side
chain

45. Degludec cuenta con un perfil hipoglucemiante plano y una vida media el doble de
larga respecto a IGlar 100 así como con una variabilidad interdiaria cuatro veces
menor
0 24 48 72 96 120
1
10
100
*
Degludec 0.8 U/kg
IGlar 0.8 U/kg
Vida media
Tiempo desde la inyección (horas)
0 4 8 12 16 20 24
0
1
2
3
4
5
Tiempo desde la inyección (horas)
TIG
(mg/kg/min)
Degludec 0.8 U/kg
Degludec 0.6 U/kg
Degludec 0.4 U/kg
Perfil hipoglucemiante de Degludec
0
40
80
120
160
200
Área bajo la curva de TIG (intervalo de tiempo, horas)
Degludec
IGlar U100
Variabilidad del efecto hipoglucemiante a lo
largo de 24 horas en estado de equilibrio
La variabilidad de Degludec es
cuatro veces menor que la de
IGlar U100
La vida media de Degludec (25.4
h) es el doble que la de IGlar
U100 (12.5 h)

47. 131
Mg/dl
53
Mg/dl
227
Mg/dl
164
Mg/dl
72
Mg/dl

48. *p<0.05; GP, glucosa plasmática ; DM2, diabetes tipo 2
1. Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:175–84; 2. Wysham et al. Diabetologia 2016;59(Suppl.1):S43
Periodo mantenimiento Periodo tratamiento completo
0.68 [0.57; 0.82]*
Ratios estimados [IC 95%]
0.83 [0.74; 0.94]*
Global confirmadas
Nocturnas confirmadas
0.81 [0.42; 1.56]
Hipoglucemias graves
0.58 [0.46; 0.74]*
0.60 [0.48; 0.76]*
0.47 [0.31; 0.73]*
0.54 [0.21; 1.42]
0.70 [0.61; 0.80]*
SWITCH
2
2
(doble
ciego)
DEVOTE
(doble
ciego
Hipoglucemias graves
Hipoglucemias
Nocturnas graves
Favorece IGlar U100
Favorece insulin degludec
BEGIN
1
(Datos
agrupados
DM2
Acceso
abierto)
GP <56 mg/dL o severa
00.01–05.59, ambas incluidas
Requieren asistencia de terceros
GP <56 mg/dL con síntomas o severa
GP <56 mg/dL con síntomas o severa,
00.01–05.59, ambas incluidas
Requieren asistencia de terceros y adjudicadas
Requieren asistencia de terceros y adjudicadas
00.01–05.59, ambas incluidas, requieren
asistencia de terceros y adjudicadas
Global confirmadas
Nocturnas confirmadas
Hipoglucemias graves
0.125 0.25 0.5 1 2

49. * p<0.05
Adapted from Freemantle et al. Diabet Med 2013;30:226–32
Meta-análisis: Calidad de Vida – SF-36. Estudios ONCE LONG, ONCE ASIA y LOW
VOLUME
en pacientes con DM2 y terapia combinada (BOT)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
Treatment
contrast
in
converted
score
A
favor
de
IDeg
*
*
*
A
Favor
IGlar

50. 1. Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64; Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1154–62
mañana
Lun Mar Mier Jue Vie Sab Dom
mañana mañana
noche noche noche noche
40h 40h
8h
24h
8h
40h
Gran
flexibilidad
en cuanto a su
horario
de administración

51. Lunes
06:00
08:00
10:00
12:00
14:00
16:00
18:00
20:00
22:00
Hora Martes Miércoles Jueves Viernes Sábado Domingo

52. Lunes
06:00
08:00
10:00
12:00
14:00
16:00
18:00
20:00
22:00
Hora Martes Miércoles Jueves Viernes Sábado Domingo

55. VARIABILIDAD
5
RAZONES
PARA ELEGIR
LA MEJOR
INSULINA
BASAL
@Cristob.Morales

56. CONTROL HbA1c
Barreras habituales a la intensificación insulínica
Más de la mitad de los pacientes con DMT2 tras la insulinización basal
no consigue sus objetivos de HbA1c
3
DMT2, diabetes tipo 2
1, Peyrot et al. Diabet Med 2012;29:682–689; 2, Carver C. Diabetes Educ 2006;32:910–917; 3, Giugliano et al. Diab Care. 2011;34:510–517

58. BIF
LY3209590
ICODEG

59. https://www.novonordisk.com/science-and-technology/r-d-pipeline.html

61. https://www.lilly.com/discovery/clinical-development-pipeline

62. Necesidades no cubiertas con la insulinización basal
Insulinas
GLP1-ra
Uso combinado Ins+GLP1 EECC
Valor clínico de la combinación
Conclusiones
CONFERENCIA DE CLAUSURA
NUEVAS COMBINACIONES TERAPÉUTICAS
INSULINAS BASALES + GLP1
@CristobMorales

63. 63
@CristobMorales
iSGLT2 Y GLP1 HAN
SUBIDO A LOS ALTARES

64. Análogo del GLP-1 humano administrado una vez
al día
DPP-4: dipeptidil peptidasa 4; GLP-1: péptido 1 similar al glucagón; LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes (Efecto y Acción del Liraglutide en Diabetes); T½: vida media
1. Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; 2. Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; 3. Victoza® Resumen de las características del producto (SmPC), 2019; 4. Rigato &
Fadini. Diabetes Metab Syndr Obes 2014;18:107–20
El 97% de los aminoácidos son
homólogos al GLP-1 humano1–3
● Menos susceptible a la degradación por DPP-
4 debido a las modificaciones de la molécula
nativa de GLP-1
● T½ = 13 horas
Ácido graso C-16
(palmitoil) His Ala Thr ThrSer
Phe
GluGly Asp
Val
Ser
Ser
Tyr
Leu
Glu
Gly
Ala
Ala Gln
Lys
Phe
Glu
Ile AlaTrpLeu Gly
Val GlyArg
Glu
Arg
Fase 3 de programa de desarrollo
clínico: ESTUDIOS LEAD3,4
● Reducción HbA1c (1.1–1.6%)
● Reducción glucemia en ayuno
y postprandial a lo largo de 24
horas
● Bajas tasas de hipoglucemia
● Reducción significativa del peso
corporal

66. 66

73. -7,74 Kg
-2,30 %
-4,4 Kg
-0,9 %
-6,2 Kg
-2,8 %
Switch
de
otro
ArGLP1
Pacientes
insulinizados
Grupo
Total

74. La formulación oral de semaglutida contiene el potenciador de la absorción SNAC
O
O
O - Na+
H
N
OH
Semaglutida
Potenciador de absorción SNAC (300 mg)
Sodio N-(8-(2-hidroxibenzoil) Amino) Caprilato
 Homología del 94 % con el GLP-1 humano1
 t½ de alrededor de 1 semana2–4
 Aumenta la biodisponibilidad tras la
administración oral5
Aib
Lys
Arg
His Thr
Ala Ala
Ala Arg
Asp
Glu
Glu
Glu
Gly
Gly
Gly
Gly
Thr
Phe
Phe
Ser
Ser
Ser
Val
Val
Gln Leu Tyr
Leu
Ile Trp
Separador
COOH
GLP-1: péptido similar al glucagón tipo 1; SNAC: N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprilato de sodio; t½: semivida.
1. Lau J, et al. J Med Chem. 2015;58:7370-80; 2. Kapitza C, et al. J Clin Pharmacol. 2015;55:497-504; 3. Marbury TC, et al. Diabetologia. 2014;57:S358; 4. Connor et al. Poster 1195–P. ADA 77th Scientific
Sessions. Junio 9–13, 2017; 5. Buckley ST, et al. Sci Transl Med. 2018;10(467).

75. Semaglutida oral se absorbe en el estómago
Semaglutida
SNAC
pH
Como resultado, se potencia la absorción de semaglutida
a través de las células epiteliales de la pared del
estómago
Para que semaglutida se absorba se necesita su
coformulación con SNAC
SNAC genera un entorno tamponado
localizado en cuanto el comprimido se
disuelve
Semaglutida
SNAC
Célula epitelial
Vaso sanguíneo
Semaglutida
SNAC
Célula epitelial
Vaso sanguíneo
SNAC: N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprilato sódico
1. Buckley ST, et al. Sci Transl Med. 2018;10(467).
Alrededor del 1 % de semaglutida
se absorbe, el resto se degrada en el tubo
digestivo
El resultado es un aumento del pH que ayuda a proteger
semaglutida de la degradación.1

76. PIONEER 1–5, 7–8: Cambio en HbA1c y peso corporal
FINAL DEL TRATAMIENTO: ESTIMADOR DEL PRODUCTO TESTADO (DE EFICACIA)
*p < 0,05 a favor de semaglutida oral comparada con placebo o el comparador activo. Criterio de valoración principal en PIONEER 7: sujetos que lograban una HbA1c < 7,0 %. Empa, empagliflozina; flex, flexible; HbA1c, hemoglobina glucosilada; Lira, liraglutida;
Pbo, placebo; PIONEER, Peptide innovation for early diabetestreatment; Sema, semaglutida; Sita, sitagliptina. 1. Aroda VR, et al. Diabetes Care.2019;42:1724–32;2. Rodbard HW, et al. Diabetes Care.2019;42:2272–2281;3. Rosenstock J, et al. JAMA. 2019;321:1466–
80; 4. Pratley R, et al. Lancet.2019;394:39–50;5. Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol.2019;7:515–27;6. Pieber TR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol.2019;7:528–39;7. Zinman B, et al. Diabetes Care.2019;42:2262–2271.

78. Necesidades no cubiertas con la insulinización basal
Insulinas
GLP1-ra
Uso combinado Ins+GLP1 EECC
Valor clínico de la combinación
Conclusiones
CONFERENCIA DE CLAUSURA
NUEVAS COMBINACIONES TERAPÉUTICAS
INSULINAS BASALES + GLP1
@CristobMorales

79. Efectos combinados GLP1+Insulina
Alto/muy alto poder control glucémico
Mayor durabilidad del control glucémico
Menos hipoglucemias que insulina
Menos nauseas que con GLP1 (exposición gradual)
COMBINACIÓN INSULINA+AR GLP1

80. Efectos sinergicos GLP-1 RA e insulina basal
En la misma pluma
Solo con fines ilustrativos, los esquemas no son a escala
GAy: Glucemia en ayuno; GLP-1 RA: agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón; GPP: Glucemia postprandial
HbA1c GAy GPP PESO
HIPOGLUCEMIA NÁUSEAS
Insulina basal
Monoterapia con GLP-1 RA
Combinación GLP-1 RA/insulina
Eficacia Efectos Secundarios

81. DUAL-1
DUAL-2
TERAPIA COMBINADA FIJA INSULINA BASAL+GLP1
(Xultophy & Soliqua )
Combination injectable therapy for type 2 diabetes. FBG, fasting blood
glucose; GLP-1 RA, GLP-1 receptor agonist; hypo, hypoglycemia.
care.diabetesjournals.org
En inicio de terapia inyectable o Tras el fracaso de la insulina basal

82. Xultophy
(IdegLira)
Soliqua
(Iglar-Lixi)

83. Inicio y Ajuste de dosis de IDegLira
GLP-1 RA: agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón; HO: hipoglucemiante oral; U: unidades
Xultophy® Resumen de las características del producto (SmPC), 2020
1 dosis paso
1 U insulina
degludec
+
0.036 mg liraglutide
Componente
Liraglutide
Componente insulina Degludec
1.8 mg
50 unidades
1 paso de dosis
=
1 U insulina degludec
+
0.036 mg liraglutide
TITULACIÓN
50
pasos de dosis
Pacientes mal controlados
con insulina basal o GLP-1 RA
Pacientes mal
controlados con HO(s)
0.36 mg
0.58 mg
10
pasos de dosis
10
unidades
16
unidades
DOSIS INICIALES
16
pasos de dosis
Dosis máxima
Proporción fija
Ajuste de dosis de IDegLira
At
individualised target
Below target Above target
Mantener dosis
-2
unidades
de dosis
+2
unidades
de dosis
Las guías ADA recomiendan
un objetivo de glucemia en ayunas y preprandrial de 80 a <130 mg/dl
Por debajo del objetivo
En objetivo
individual
Por encima del objetivo
La dosis de IDegLira se ajusta en función de las necesidades de los pacientes teniendo en
cuenta su glucemia en ayunas (desayuno)

84. *Metformina, SU, pioglitazona fueron los HOs usados en ambos brazos de tratamiento, los DPP4i y las glinidas se eliminaron durante la fase de asignación al azar en ambos grupos
de tratamiento. 1 paciente en el brazo de IDegLira usaba α-GI. †GLP-1RA eliminado. ‡SU fue eliminada durante la asignación al azar.
α-GI, inhibidor de la alfa glucosidasa; ext.: extensión; GLP-1 RA: agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón; IAsp: insulina asparto; IGlar U100: insulina glargina U100;
Met: metformina; HO: hiopoglucemiante oral; Pio: pioglitazona; SGLT2i: inhibidor del cotransportador 2 de sodio glucosa; SU: sulfonilurea; 1VS: titulación una vez por semana; 2VS:
titulación dos veces por semana
www.clinicaltrials.gov. Se accedió la última vez en mayo 2019
Mal controlados con
insulina basal
No controlados con HOs No controlados con GLP-1 RA
DUAL III
GLP-1 RA
IDegLira†
DUAL II
Insulina basal
(20-40 U)
+ Met ± SU‡
IDegLira
Degludec
DUAL V
IGlar U100
IDegLira
IGlar U100
(20-50 U)
+ Met
DUAL I & ext.
Met ± pio Degludec
IDegLira
Liraglutide
DUAL VI
IDegLira 2VS
IDegLira 1VS
Met ± pio
DUAL IX
IGlar U100
IDegLira
SGLT2i ± otros
HO(s)
DUAL IV
Placebo
IDegLira
Met ± SU
DUAL VIII
IGlar U100
IDegLira
+ HO(s)*
DUAL VII
IGlar U100+IAsp
IDegLira
IGlar U100
(20-50 U)
+ Met
GLP-1 RA ±
Met ± pio ± SU
Programa de desarrollo clínico de IDegLira

85. DUAL VII
†cada comida de ser necesario; * En caso de GMPEP ≥1por debajo de la meta; ** 0–1 GMPEP sobre la meta, sin GMPEP debajo de la meta; ***en caso de GMPE sobre la meta ≥2, sin
GMPEP debajo de la meta GLU: Glucemia; IMC: Índice de masa corporal; SEG: Seguimiento; IAsp: insulina asparto; IGlar U100: insulina glargina U100; GLU: Glucemia; GMPEP:
glucemia medida por el paciente; DM2: Diabetes tipo 2; U: unidades
Billings et al. Diabetes Care 2018;41(5):1009-1016
Sujetos con DM2
mal controlados
con insulina basal
(N=506)
IGlar U100 + IAsp (≤4 veces) +
metformina (n=254)
IDegLira + metformina
(n=252)
Criterios de inclusión
• Diabetes tipo 2
• Edad ≥18 años
• HbA1c 7.0–10.0%
• IGlar U100 20–50 U + metformina
• IMC ≤40 kg/m2
0
–2 26
Cribado Aleatorización 1:1 (abierto) Fin del
estudio
Semana
1st SEG
27 30
2nd SEG
IDegLira
Dosis inicial: 16 pasos de dosis
Dosis máxima: 50 pasos de dosis
IGlar U100
Dosis inicial: Dosis previa al estudio
Dosis máxima: Ninguna
IAsp
Dosis inicial: 4 U†
Dosis máxima: Ninguna
Algoritmo de titulación: IDegLira e IGlar U100
GAy promedio Cambio de dosis
Algoritmo de titulación: IAsp
GLU prandial promedio y al
acostarse Cambio de dosis
Diseño del estudio

86. 2-4
IDegLira Bolos Insulina Basal
1 Pluma1
1 Inyección1
1Prueba GMPEP2
*Inyecciones3
Pruebas
GMPEP2
2
2-4*
Esquema Diario Esquema Diario
L M M J V S D
L M M J V S D
plumas
Comparación del tratamiento diario
IDegLira vs Bolos de Insulina Basal
*De acuerdo al número de comidas
GMPEP: glucemia medida por el paciente
1. Buse JB et al. Diabetes Care 2014;37: 2926-2933; 2. Owens D et al. Diabetes and Primario Care 2004; 6(1): 8-16; 3. National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the
use of long-acting insulin analogues for the treatment of diabetes – Insulina glargine. Technology Appraisal número 53 diciembre, 2002

87. DUAL VII
Valores promedio observados con barras de error (error estándar) basado en el conjunto de análisis completo. La DET se basa el promedio del mínimos cuadrados del conjunto
completo de análisis, usando un modelo mixto para medidas repetidas. --- Meta de HbA1c ADA/EASD <7.0% y HbA1c meta según AACE ≤6.5%
AACE: American Association of Clinical Endocrinologists (Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos); ADA: American Diabetes Association (Asociación Americana de Diabetes);
IC: intervalo de confianza; EASD: European Association for the Study of Diabetes (Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes);
DET: diferencia estimada entre tratamientos; IAsp: insulina asparto; IGlar U100: insulina glargina U100; LSMean: Mínimos cuadrados promedio
Billings et al. Diabetes Care 2018;41(5):1009-1016
IDegLira (n=252)
IGlar U100 + IAsp (n=254)
HbA1c a lo largo del tiempo
Tiempo (semanas)
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
5,500
6,00
6,500
7,00
7,500
8,00
8,500
6.7%
6.7%
0.0
HbA
1c
(%)
DET:
-0.02% [-0.16; 0.12]95% IC
p<0.0001 para prueba de no inferioridad margen de 0.3%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
-2,0
-1,0
,0
1,0
2,0
3,0
DUAL VII
Valores promedio de los mínimos cuadrados con barras de error (error estándar) basado en el conjunto de análisis completo, usando MMMR. MMMR con el tratamiento, región y
consulta como factores y los valores basales como covariable. Se incluyen las interacciones entre la consulta y todos los demás factores como covariables..
IC: intervalo de confianza; DET: diferencia estimada entre tratamientos; IAsp: insulina asparto; IGlar U100: insulina glargina U100; LSMean: Mínimos cuadrados promedio; MMMR:
modelo mixto para medidas repetidas
Billings et al. Diabetes Care 2018;41(5):1009-1016
Cambio del peso corporal a lo largo del tiempo
IDegLira (n=252)
IGlar U100 + IAsp (n=254)
Se confirma
superioridad
DET:
–3.57 Kg
[-4.19; -2.95]95% IC
p<0.0001
+2.6 Kg
-0.9 Kg
Cambio
del
peso
corporal
(Kg)
Tiempo (semanas)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
,00
,500
1,00
1,500
2,00
2,500
3,00
3,500
4,00
4,500
DUAL VII
Función promedio acumulada conforme al conjunto de análisis de seguridad. Hipoglucemia severa o sintomática confirmada: un episodio severo de acuerdo a la clasificación de la
ADA o confirmada por un valor de glucemia <3.1 mmol/L (<56 mg/dL) asociado a síntomas consistentes con hipoglucemia
ADA: American Diabetes Association (Asociación Americana de Diabetes); GLU: Glucemia; IC: intervalo de confianza; IAsp: insulina asparto; IGlar U100: insulina glargina U100
Billings et al. Diabetes Care 2018;41(5):1009-1016
Hipoglucemia severa o sintomática confirmada por glucemia
Número
de
episodios
por
paciente
Tiempo (semanas)
IDegLira (n=252)
IGlar U100 + IAsp (n=253)
CTE 0.11
[95% IC: 0.08, 0.17],
p< 0.0001 para superioridad
DUAL VII
Basado en los valores promedio observados al final del estudio en el conjunto de análisis de seguridad. Valores promedio observados con barras de
error (error estándar) conforme al conjunto de análisis de seguridad. La DET se basa en los datos observados usando MMMR con el tratamiento, región
y consulta como factores y la dosis de insulina durante el cribado y el valor basal de HbA1c como covariables. IC: intervalo de confianza; DET:
diferencia estimada entre tratamientos; IAsp: insulina asparto; IGlar U100: insulina glargina U100; MMMR: medida repetida del modelo mixto
Billings et al. Diabetes Care 2018;41(5):1009-1016
Dosis diaria total de insulina a lo largo del tiempo
IDegLira (n=252)
IGlar U100 + IAsp (n=253)
40.4 UI
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
,0
20,0
40,0
60,0
80,0
100,0
DET:-44.5 UI
[-48.30; -40.71]95% IC
p<0.0001
34% de los sujetos alcanzó el nivel máximo de 50 pasos de
dosis a la Semana 26. De estos, 57% alcanzó HbA1c <7.0%
Dosis
(unidades) Tiempo (semanas)
84.1 UI
52.3 unidades basal
32.1 unidades bolo

88. Seguridad cardiovascular
Estudio LEADER: Liraglutide (0.6 mg-1.8 mg + CE) vs Placebo +CE; Estudio DEVOTE: Degludec OD + CE vs Glargine U100 OD +CE; 1. Marso et al. N Engl J Med 2017;377:723–32;
2.
OD: Orden diaria (una vez al día); IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; EACVM: evento adverso cardiovascular mayor; IM: infarto miocárdico; HR: hazard ratio (cociente
de riesgo); CE: cuidados estándar; vs: versus
Marso et al. N Engl J Med 2017;377:723–32; 3 . Buse J et al. Diabetes Care 2014;37:2926–33; 4. Billings et al. Diabetes Care 2018;41(5):1009-1016; 5. Vilsbøll T et al. Diabetes
Obes Metab. 2019;21(6):1506-1512; 6. Cornelis T et al. ADA 2018; 438-P; 7. Brown-Frandsen et al. ADA 2018; 1065-P
LEADER1
Subanálisis6
DEVOTE2
Hipoglucemia
severa 40%
reducción significativa
de la tasa
Hipoglucemia
severa
nocturna
54% reducción significativa
a de la tasa
EACVM Demuestra
no inferioridad
Hazard ratio
0.91
1.0
Subanálisis7
Pacientes mal controlados con
insulina basal (DUAL II, V Y VII)
IDegLira está asociado con una
mejoría general de los
marcadores de riesgo CV
MARCADORES
DE RIESGO
CV3,4,5
EACVM
HR=0.87 95% IC (0.78 ; 0.97)
p<0.001 para no inferioridad
p=0.01 para superioridad
Tiempo desdela aleatorización (meses)

89. Necesidades no cubiertas con la insulinización basal
Insulinas
GLP1-ra
Uso combinado Ins+GLP1 EECC
Valor clínico de la combinación
Conclusiones
CONFERENCIA DE CLAUSURA
NUEVAS COMBINACIONES TERAPÉUTICAS
INSULINAS BASALES + GLP1
@CristobMorales

93. 1) INSULINIZACION BASAL TRAS GLP1

94. A LAS …………… H
__________*
INSULINA BASAL
TRESIBA☐ / TOUJEO☐ / ABASAGLAR☐ / LANTUS ☐
INSU-BOOK
®
:
PLANTILLA
BASAL
CENA
ALMUERZO
DESAYUNO
GLP1-RA
SEMANAL (OZEMPIC/TRULICITY) DIARIO (VICTOZA) ORAL DIARIO (RYBELSUS)

95. 2) INTENSIFICACION CON GLP1
TRAS INSULINACION BASAL
BASAL
+
GLP1

97. INSULINA RAPIDA
FIASP ☐ HUMALOG ☐ NOVORAPID☐ APIDRA☐
*PAUTA
CORRECTORA
____ *
ANTES DE CENA
____ *
ANTES DEL
ALMUERZO
____ *
ANTES DEL
DESAYUNO
INSU-BOOK ®
PLANTILLA BASAL-BOLUS-CORRECCIÓN
AUTOAJUSTE
DE
INSULINA
BASAL:
(en
función
de
la
media
de
3
glucemias
en
ayunas)
Si
GB>110mg/dl:+2
UI
si
GB<70mg/dl:
-2
UI
+
-
+
-
AUTOAJUSTE
DE
INSULINA
RAPIDA:
Dependiendo
de
pauta
correctora
según
glucemia,
hidratos
de
carbono
de
comida.
ejercicio
INSULINA BASAL
TRESIBA ☐ TOUJEO ☐ LANTUS☐ ABASAGLAR ☐
*<70 mg/dl: - 1 RAPIDA. Después de comer.
*150-200: + 1 RAPIDA. Antes de comer.
*200-250: + 2 “
*251-300: + 3 “
________ *
A LAS …………… h
GLP1-RA : SEMANAL (OZEMPIC/TRULICITY) DIARIO (VICTOZA) ORAL DIARIO (RYBELSUS)

98. 3) INTENSIFICACION CON GLP1
TRAS BASAL BOLUS CORRECCIÓN
+
GLP1

103. Necesidades no cubiertas con la insulinización basal
Insulinas
GLP1-ra
Uso combinado Ins+GLP1 EECC
Valor clínico de la combinación
Conclusiones
CONFERENCIA DE CLAUSURA
NUEVAS COMBINACIONES TERAPÉUTICAS
INSULINAS BASALES + GLP1
@CristobMorales

104. CONFERENCIA DE CLAUSURA
NUEVAS COMBINACIONES TERAPÉUTICAS
INSULINAS BASALES + GLP1
@CristobMorales
1) Mejor durabilidad del control glucémico (mejora inercia terapéutica)
2) Acción simultánea en diferentes mecanismos fisiopatogénicos en DM2
3) Impacto en carga de medicación, adherencia y persistencia del tratamiento
4) Beneficio clínico complementario (Glucemia, Peso, Riesgo Cardiovascular)

105. May-2018
LAS SINERGIAS EN EL MECANISMO DE ACIÓN CONSIGUEN
3 METAS METABOLICAS ( HbA1c, Peso, Hipos)
1 META CALIDAD DE VIDA: EXPERIENCIA DEL PACIENTE
@CristobMorales

106. May-2018
@CristobMorales
May-2018
@CristobMorales

107. DESDE EL INICIO
TRATAMIENTO DM2
PREVENCIÓN
COMPLICACIONES
MICROVASCULARES
PREVENCIÓN OF
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
Guiadas por
REDUCCIÓN
HbA1c
FENOMENO LEGADO
SMART CARE:
SIN HIPOGLUCEMIAS,
FLEXIBLES Y ADAPTABLES A
LA VIDA DEL PACIENTE
Guiadas por
Fármacos
con
beneficios
CRV
demostrados
De manera independiente
de A1c
@CristobMorales
“PIENSA EN MICRO, PIENSA EN MACRO…
Y NO OLVIDES EL PESO “

110. IMPORTANCIA
DE LA
EXPERIENCIA
DEL PACIENTE
@CristobMorales

111. CONTROL HbA1c

112. @CristobMorales

114. N Engl J Med 2022; 386:1155-1164 DOI:
MEDICINA PERSONALIZADA

115. MODELO
HÍBRIDO
HUMANO + TECNOLOGÍA
@CristobMorales

116. @CristobMorales
CALIDAD DE
VIDA
PREVENIR
COMPLICACIONES
OBJETIVO