Modulo 1 avanzado Fabry

2. Patología renal en la
enfermedad de Fabry
Dr. Marian Goicoechea
Jefa de Servicio de Nefrología
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

3. Varón de 52 años que es remitido desde Cardiología por Cr de 1,56
mg/dl.
ANTECEDENTES PERSONALES:
• NAMC
• FRCV: Dislipemia. HTA. Exfumador desde hace 1 año.
o Miocardiopatía hipertrófica no obstructiva en seguimiento por Cardiología
desde 2007.
o Enfermedad arterial coronaria de un vaso (coronaria derecha media)
revascularizada con stents farmacoactivos. FEVI normal.
FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo; FRCV: Factores de riesgo cardiovascular; HTA: Hipertensión arterial;
NAMC: No alergias mediamentosas conocidas.

4. Evolución de la enfermedad de Fabry en el tiempo
8/10/11
Nefrología
•Cr 1,83; FG 39
•Índice Alb/Cr 1,173 mg/g
•ERC estadío 3 probablemente
secundaria a glomerulonefritis
crónica en paciente con HTA de
larga evolución.
•Inicia tto BSRAA
28/6/11 Cardiología
•Enfermedad arterial
coronaria de 1 vaso
revascularizada con
stents farmacoactivos
•FEVI normal
•Cr 1,56
2007
Cardiología
Miocardiopatía
hipertróficano
obstructiva
14/9/13
Nefrología
•Cr 1,98; FG 36
•Índice Alb/Cr 498 mg/g
•No aumento de IECAS por K 6.
•Sospecha de enfermedad de Fabry
(HVI + proteinuria)
•Remite a programade cardiopatías
familiares
16/12/13
Cardiología
•Ecocardiograma:FEVI
49%
•ECG: BCRIHH y
extrasístoles SV
ocasionales
•Solicitan estudio de
Fabry
Alb: Albúmina; Cr: Creatinina; BSRAA: Bloqueantes del sistemarenina-angiotensina-aldosterona; BCRIHH: Bloqueo completo de rama izquierda del haz de His; ECG: Electrocardiograma; FEVI: Fracción de
eyección del ventrículo izquierdo; tto: tratamiento.

5. • 20/3/14: Actividad enzima GLA: 0,04 nmol/mil/h = 3,36%
• 8/4/14: Estudio genético: mutación gen GLA (np-
000160.1:p.Ser238Asn/NC-000023:10:g.100653861C>T)
ENFERMEDAD DE FABRY CON AFECTACIÓN CARDÍACA Y RENAL

6. • Introducción
• Manifestaciones clínicas en el riñón
• Depósitos de Gb3 en células renales
• Progresión de la lesión renal y seguimiento de la evolución
• Utilidad de la biopsia renal

7. Linthorst GE et al. Review J Med Genet. 2010;47(4):217-22

8. • Prevalencia: 1/40.000 (0,002%) varones nacidos vivos; 1/20.000 mujeres.
• Screening población general: 1/3.000 (0,03%) varones nacidos vivos.
Población
Prevalencia de la enfermedad de Fabry
Hombre Mujeres
Diálisis 0,33% 0,10%
Trasplante renal 0,38% ---
Hipertrofia ventricular izquierda 0,9-3,9% 1,1-11,8%
Ictus prematuro 4,2% 2,1%
Linthorst GE et al. Review J Med Genet. 2010;47(4):217-22

9. • Proteinuria:
o 50% de hombres no tratados con formas clásicas a los 35 años tienen
proteinuria, 90% a la edad de 50 años. 20% de mujeres.
o La proteinuria puede ser tubular o glomerular.
o Proteinuria en rango nefrótico es rara: 18%, y solo una pequeña parte
(un ¼) desarrollan síndrome nefrótico.
• Tubulopatía: Tubulopatía distal con poliuria, polidipsia defectos de
concentración de la orina. Isostenuria. Tubulopatía proximal: síndrome de
Fanconi y acidosis tubular proximal.
• Microhematuria: en menos del 20% de los casos.
• Quistes renales sinusales y parapiélicos: en el 50% de los casos.
• Hipertensión arterial: no es un síntoma típico. Aumenta cuando se
desarrolla ERC, alrededor del 50%.

10. Cuerpos de grasa ovalados (células
epiteliales tubulares con inclusiones
lipídicas) con una estructura lamelar y un
patrón de Cruz de Malta bajo microscopía
de luz polarizada en muestra de orina.
Tlevstek, et al. Genes 2020, 11(9),
1091; https://doi.org/10.3390/genes11091091

11. • Microalbuminuria
• Isostenuria:
orina de baja densidad, el riñón
no es capaz de concentrar ni
diluir la orina
• Hiperfiltración
• Enfermedad renal crónica
progresiva
• Proteinuria
• ERCA-Diálisis- Tx renal
2ª-3ª década de la vida 4-5ª década de la vida

12. Proteinuria Basal en g/24 h
<0,1 0,1–1 ≥1
Hombres Mujeres Hombres Mujeres Hombres Mujeres
Descenso anual TFGe −1,6 −0,66 −3,3 −2,2 −6,9 −4,6
Disminución natural de TFGe en pacientes Fabry1
TFGe basal en ml/min/1,73 m2
≥60 <60
Hombre Mujeres Hombres Mujeres
Descenso anual TFGe −3,0 −0,9 −6,8 −2,1
1. Schiffmann et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:2102-11; 2. Lindeman et al. J Amer Ger Soc,1985;33:278-85. 3. Ortiz et al. Nephrol Dial
Transplant. 2008, 23:1600-7.
• Niveles de proteinuria basal son predictivos del descenso de la TFG1,3
• Estadío final de la enfermedad en la 3ª o 5ª década de la vida
*La disminución natural anual de la TFG en la población adulta normal es -1 ml/min/1,73 m2 (Lindeman et al. 19852)

13. 0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 50 100 150 200
follow up time (months)
CKD = no CKD = yes
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 50 100 150
follow up time (months)
CKD = no CKD = yes
logRank: 18.514
P=0.001
logRank: 3.442
P=0.064
n=27 mujeres n=42 varones
Goicoechea et al, Nefrología (in press)
Mediana tiempo seguimiento: 60 meses

14. • Varones más frecuentes, no descartar mujeres.
• 3ª-5ª década de la vida.
• Proteinuria o ERC de etiología desconocida.
• Pueden o no tener alteraciones en otros órganos: alteraciones
neurológicas periféricas, cutáneas, oculares.
• Pueden o no tener antecedentes familiares.
• Hipertrofia ventricular izquierda.
• Accidentes cerebrovasculares precoces.

15. Historia clínica estructurada ante sospecha de paciente con
enfermedad de Fabry.
Michaud M, et al. Am J Med Sci. 2020;360:641-649

16. • Si el paciente es remitido por proteinuria, no tiene alteraciones sistémicas
asociadas: cualquier glomerulonefritis.
• Si el paciente tiene proteinuria y cuenta otras alteraciones sistémicas
asociadas: enfermedades renales sistémicas que cursan con proteinuria:
artritis reumatoide, vasculitis, LES, AR, etc.
• La hipertensión arterial mal controlada puede dar albuminuria y se puede
confundir con una nefropatía vascular, más si tenemos antecedentes de ictus
o problemas cardiacos.

17. • La enfermedad de Fabry es una enfermedad rara, pero si se conoce y
se sospecha el diagnóstico es muy fácil...
• Y el diagnóstico puede evitar entrar en diálisis, tener un evento CV e
incluso la muerte.

18. Depósitos de Gb3:
• Glomérulos: podocitos, células
mesangiales y células endoteliales.
• Nefrona distal: células tubulares
epiteliales.
• Células vasculares: endoteliales de
capilares, venas, arterias y células
musculares lisas.

20. BARRERA DE PERMEABILIDAD
PODOCITO + MBG
subendotelio subepitelio
membrana basal
pedicelos

21. Najafian B, et al. JASN. 2020;31(4):865-875

22. Imágenes de Tondel C, et al. J Am Soc Nephrol. 2013
Tøndel C, et al. Agalsidase benefits renal histology in young patients with Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2013;24(1):137-48.
Beneficios de agalsidasa en muestras histológicas renales de pacientes
jóvenes con enfermedad de Fabry

23. Tøndel C, et al. Agalsidase benefits renal histology in young patients with Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2013;24(1):137-48.
Gráficas extraídas de Tondel C, et al. J Am Soc Nephrol. 2013
Beneficios de agalsidasa en muestras histológicas renales de pacientes jóvenes con enfermedad de Fabry.

24. Weidemann, et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2013; 8:116
Svarstad et al. CJASN. 2020;15(4):569-576

25. • Criterios mayores:
 Biopsia renal compatible
 Proteinuria mayor de 300 mg/24h (en niños >5 mg/kg/día)
 Filtrado glomerular (CKD-EPI) <80 ml/min/1,73 m2
• Criterios menores:
 Albuminuria (<300 mg/dia) junto algún otro criterio mayor

26. Hughes et al, BMJ 2020,
10

27. • Albuminuria y proteinuria son los factores mas importantes predictivos
de la progresión de la ERC en Fabry tanto en hombres como mujeres.
• Tratamientos que disminuyan la albuminuria disminuyen la progresión
como los bloqueantes del SRAA.
• Mayores grados de proteinuria se asocian con mayor grado de lesión
renal y también con mayor progresión de la misma.
• El tratamiento enzimático sustitutivo (TES) tiene poco efecto en la
reducción de la proteinuria franca, pero puede disminuir albuminuria. Es
importante iniciar precozmente el tratamiento para evitar el desarrollo de
albuminuria, en pacientes jóvenes y pediátricos.

28. • Estabilización de función renal, perdida de FGe ≤1-3 ml/min/año. En los >40
años se estima una pérdida de 1 ml/min con la edad.
• Progresión de la función renal es una pérdida de >3 ml/min año y si es >5
ml/min año se considera una progresión rápida.
• Una respuesta al tratamiento es disminuir la pérdida a menos de 3 ml y si es
>5, reducción del 50% de la progresión.
• Dependiendo del daño renal previo y lo evolucionado de la ER la respuesta
al tratamiento puede ser diferente.
• El objetivo es reducir la pendiente de la curva de caída del filtrado
glomerular.

29. Objetivos terapéuticos renales a largo plazo en pacientes con enfermedad de Fabry
Subgrupos de pacientes Objetivos terapéuticos
Filtrado glomerular
FGe>90 ml/min/1,73 m2 o hiperfiltración Mantener el FGe de acuerdo con la edad. Evitar pérdida de FGe
FGe 60-90 ml/min/1,73 m2 Estabilizar el FGe y prevenir la perdida
FG 15-60 ml/min/1,73 m2 Prevenir la progresión y perdida de FG. Evitar inicio de TRS
FG <15 ml/min/1,73 m2 Optimizar el TRS, mantener el tratamiento sustitutivo enzimático
Sugerir el trasplante renal anticipado (donante vivo)
Albuminuria
<30 mg/g Evitar desarrollo de albuminuria / Normalizar albuminuria
30-300 mg/g Normalizar o estabilizar la albuminuria
>300 mg/g Reducir los niveles a <300 mg/g
Christoph Wanner, et al. Mol Genet Metab. 2018;124(3):189-203.

30. Capelli I, et al,
Medicina 2020;56(6):284.
doi:10.3390/medicina5606028
4

31. Calderón Sandubete E, et al. Guía de práctica clínica multidisciplinar española para la enfermedad d Fabry-Anderson. Feder, semFYC y
Fundación ENEBRO. Version clínica 2018. Disponible en: https://www.semfyc.es/wp-content/uploads/2019/01/GPC-FABRY-V-Clinica.pdf
El Dib R, et al. PLoS One. 2017;12(3):e0173358

32. • El tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el desarrollo de eventos
cardiovasculares o renales es largo y variable.
• Las poblaciones estudiadas son muy pequeñas y con pacientes en
diferente estadio de la enfermedad.
• Hay un número limitado de marcadores y en la actualidad ninguno se ha
relacionado directamente con el daño vascular.
Tlevstek, et al. Genes 2020, 11(9),
1091; https://doi.org/10.3390/genes11091091

33. • Proteinuria
• Filtrado glomerular estimado (CKD-EPI)
• Cistatina C
• Microscopia urinaria
• Bikunina (inhibidor de tripsina urinario)
• Proteínas tubulares y glomerulares urinarias
• Podocitos urinarios
• Marcadores genómica y transcriptómica
• Liso-Gb3 y análogos
Tlevstek, et al. Genes 2020, 11(9),
1091; https://doi.org/10.3390/genes11091091

34. • Existe una correlación entre la severidad de la enfermedad y los niveles
de liso-Gb3, aunque la evidencia es débil.
• No existe correlación entre niveles de liso-Gb3 y filtrado glomerular, por lo
que no se puede asumir que sea un buen marcador de daño renal.
• No es un buen marcador para evaluar eficacia del tratamiento sustitutivo
enzimático.
Togada T, et al. Mol Genet Metab. 2010;100:257–261
Auray-Blais C, et al. Anal Chem. 2012;84:2745-2753
Manwaring V, et al. Anal Chem. 2013;85: 9039-9048

35. Nowak A, et al. Mol Genet Metab. 2018;123(2):148-153

36. Nowak A, et al. J Med Genet.2021;0:1-7

37. • Se recomienda no realizar estudio
histológico de manera rutinaria para el
diagnóstico de enfermedad de Fabry.
• Solo en casos de diagnóstico incierto
tras estudio enzimático y genético.

38. • NO es necesaria para el diagnóstico. NO se recomienda realizar biopsia renal de forma
rutinaria.
• Es necesaria para la confirmación diagnóstica en casos de diagnóstico incierto tras
estudio enzimático y genético.
• Es necesaria cuando se sospecha otra enfermedad renal para establecer el diagnóstico
diferencial: en pacientes con microhematuria u otras alteraciones para descartar doble
patología renal y en pacientes con rápido deterioro de función renal.
• Es útil para determinar grado de fibrosis y esclerosis glomerular que determina el
pronóstico.
• En jóvenes con forma clásica es útil para determinar fusión podocitaria en etapas
precoces.
• En mujeres con leves alteraciones renales, es útil para determinar el depósito de liso-Gb3
en podocitos, endotelio o mesangio que indicaría el inicio de tratamiento enzimático.
Svarstad et al. CJASN. 2020;15(4):569-576

39. • Se recomienda NO hacer biopsia para comprobar depósito tisular en los
pacientes con clínica sugestiva de enfermedad de Fabry (hombres o
mujeres) con una actividad enzimática α-Gal A ≤5% del valor de referencia
en leucocitos, con ≥1 síntoma o signo característico de la enfermedad
(dolor neuropático, córnea verticillata o angioqueratomas) o niveles
elevados en plasma de Liso-Gb3, o familiares con diagnóstico confirmado
de enfermedad de Fabry que tengan la misma variante genética, ya que el
diagnóstico en estos casos es de certeza.
Calderón Sandubete E, et al. Guía de práctica clínica multidisciplinar española para la enfermedad d Fabry-Anderson. Feder, semFYC y
Fundación ENEBRO. Version clínica 2018. Disponible en: https://www.semfyc.es/wp-content/uploads/2019/01/GPC-FABRY-V-Clinica.pdf

40. Inclusiones de Gb3 en podocitos,
células mesangiales, células
epiteliales parietales y células
endoteliales.
Acumulación de Gb3 en arteriolas y
células musculares lisas.
Glomeruloesclerosis segmentaria
y focal, atrofia tubular.
Fibrosis intersticial.

41. Inclusiones de Gb3 en los
lisosomas: cuerpos de cebra,
típicas de enfermedad de
Fabry
Alroy J, et al. J Am Soc Nephrol. 2002;13(Suppl 2):S134-138

42. • Aproximadamente el 50% de hombres con Fabry clásico presentan síntomas renales y el
20% de mujeres.
• La proteinuria es el síntoma renal más frecuente y determina la evolución y el pronóstico
renal.
• Otros síntomas renales incluyen tubulopatía distal, isostenuria y presencia de quistes renales
sinusales y parapiélicos. En la forma clásica los síntomas renales aparecen en la 2ª-3ª
década de la vida, llegando a TRS en 4ª-5ª década.
• En todo paciente varón o mujer con proteinuria y enfermedad renal crónica de etiología no
filiada deberíamos hacer screening de enfermedad de Fabry.
• La biopsia renal no es indispensable para hacer diagnostico de forma rutinaria. Es útil para
diagnosticar en casos dudosos, para descartar otras nefropatías asociadas y para detectar
daño precoz a nivel de podocitos en pacientes jóvenes.
• El diagnóstico mediante biopsia renal debe incluir microscopia electrónica.

43. • Es de suma importancia el diagnóstico y tratamiento precoz en la evolución de la nefropatía. La proteinuria mayor de 1 g en 24 horas, y
el descenso del FG en el momento del diagnóstico son factores predictores negativos de progresión y de respuesta al tratamiento.
• El tratamiento enzimático sustitutivo (TES) frena la progresión de la enfermedad renal, la proteinuria no suele desaparecer y no hay
evidencias sobre la mayor eficacia de un tipo especifico de tratamiento enzimático.
• Los niveles de liso-Gb3 se asocian con la severidad de la enfermedad, pero no hay evidencias que apoyen la medición de este
biomarcador en el seguimiento y evolución de la enfermedad renal tras el inicio de terapia enzimática.

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