El documento describe el rechazo agudo y crónico en trasplantes renales. El rechazo agudo se caracteriza por cambios vasculares y glomerulares mediados por anticuerpos y células, y se trata generalmente con corticoides. El rechazo crónico implica una pérdida lenta de la función renal e incluye lesiones vasculares, túbulo-intersticiales y glomerulares, y es la causa más común de fallo del injerto a largo plazo.

1. Rechazo vascular agudo
En este tipo de rechazo predominan los cambios vasculares y glomerulares, como consecuencia del
rechazo mediado por anticuerpos, pero frecuentemente se ven asociados con el rechazo celular. La
lesión inicial consiste en la marginación de los leucocitos, que se adhieren a las células endoteliales,
provocando fenómenos de "endotelialitis".
Más tarde, se produce una tumefacción de las células endoteliales, que se despegan de la basal,
permitiendo el paso de células inflamatorias por debajo del endotelio con depósitos de fibrina y
plaquetas. En estadios avanzados se producen auténticos fenómenos de arteritis necrotizante. En los
vasos afectos por rechazo vascular pueden encontrarse depósitos de IgM y C 3, pero estos hallazgos
no son específicos. Recientemente se han descrito depósitos de C 4d en los capilares peritubulares
que se consideran como marcador de rechazo humoral.
El diagnóstico diferencial se plantea fundamentalmente con la nefrotoxicidad por CsA y la
hipertensión maligna.
El tratamiento con CsA puede dar lugar a lesiones en el endotelio, depósitos hialinos y necrosis de
miocitos aislados, pero estas lesiones se limitan a arteriolas y arterias muy pequeñas, nunca se ven en
arterias arqueadas o interlobulares y no producen fenómenos de necrosis fibrinoide. Las lesiones de
hipertensión maligna pueden ser muy similares a las del rechazo vascular. La clínica las puede
diferenciar bien.
Glomerulopatía del rechazo agudo
Se trata de una lesión infrecuente que suele acompañar al rechazo vascular. Se caracteriza por la
presencia de una lesión glomerular difusa, en la que las asas capilares están dilatadas y parcialmente
ocupadas por linfocitos. Los endotelios aparecen tumefactos y los mesangios, discretamente
ampliados. La inmunohistoquímica y la microscopia electrónica demuestran la ausencia de depósitos
de inmunocomplejos, lo que permite el diagnóstico diferencial con la glomerulonefritis proliferativa
difusa.
Clasificación de Banff
Recientemente, un grupo de patólogos reunidos en la ciudad canadiense de Banff unificaron los
criterios histológicos del rechazo (Tabla 20.4.4A). Para la valoración del rechazo agudo se tienen en
cuenta la afectación intersticial, tubular y vascular. La graduación del rechazo se basa en criterios
histológicos bien definidos.
Tratamiento del rechazo agudo
El tratamiento convencional del rechazo agudo incluye como primera línea el uso intravenoso de
bolos de metilprednisolona durante 3-4 días a dosis que varían entre 250 y 1.000 mg. La inyección
del bolo esteroideo debe realizarse entre 30-60 minutos por una vía periférica. No hay evidencia que
haya diferencia alguna en la respuesta, dependiendo de la dosis utilizada.
Con esta terapia, alrededor del 80% de los rechazos agudos celulares se controlan, y una rápida
mejoría clínica se asocia generalmente con un pronóstico favorable. Durante el tratamiento con

2. choques de esteroides, los niveles de CsA pueden aumentar, debido a la acción competitiva en el
metabolismo hepático en el citocromo P450. También hay que vigilar cuidadosamente el valor de
glucosa en sangre, que puede aumentar claramente en pacientes no diabéticos.
Aunque algunos grupos han utilizado OKT3 o globulinas antilinfocitarias como primera línea de
tratamiento del rechazo agudo del trasplante renal, la opinión generalizada es comenzar primero con
choques de esteroides. Únicamente en casos de rechazos vasculares graves o pacientes con
hemorragia digestiva, el uso de OKT3 como primera opción de tratamiento puede ser razonable.
Alrededor del 20% de los pacientes con rechazo agudo no responden al tratamiento esteroideo,
denominándose esta falta de respuesta rechazo agudo corticorresistente. En ocasiones, puede existir
una respuesta tardía al choque esteroideo, debido a que el rechazo puede acompañarse de un
importante componente de necrosis tubular aguda.
Por lo tanto, para realizar el diagnóstico preciso de rechazo corticorresistente debemos tener
confirmación histológica que muestre la presencia de rechazo no controlado. El tratamiento en este
caso debe ser con OKT3 o con globulinas policlonales, pudiendo revertir el rechazo en más del 60%
de los casos.
Afortunadamente enlos casosque no se resuelven con OKT3o globulinas policlonales, el tratamiento
con micofenolato mofetil y sobre todo con FK506 puede ser efectivo, rescatando estos injertos que
se perderían inexorablemente. Es importante destacar que cuanto antes se inicie el tratamiento de
rescate,la respuesta será mejor. En los casos de pacientes inmunosuprimidos con CsA que presentan
rechazos agudos recurrentes, una opción importante puede ser el cambio a FK506, como
inmunosupresor básico. Con esta medida, la función renalpuede mantenerse estable largo tiempo. En
los rechazos agudos tardíos, el tratamiento inicial consiste en choques de esteroides y, si no responde,

3. se administra OKT3,aunque la respuesta al ciclo de anticuerpos monoclonales disminuye claramente
con el tiempo. En los casos en que el rechazo agudo tardío aparece sobre un rechazo crónico se suele
administrar únicamente un choque de esteroides, tratando de no ser muy agresivo, dada la alteración
crónica del injerto.
Rechazo crónico
La causa fundamental de pérdida del injerto después del primer año postrasplante es un cuadro
anatomopatológico no completamente conocido, llamado rechazo crónico o nefropatía crónica del
injerto, con una incidencia anual del 3-5%.La importancia de esta entidad queda reflejada en elhecho
de que el fallo crónico del injerto es una de las causas más frecuentes de insuficiencia real crónica.
De hecho, alrededor del 20% de los trasplantes que se realizan en Estados Unidos van destinados a
pacientes que han tenido uno o dos trasplantes previos. Por lo tanto, se denomina rechazo crónico al
cuadro caracterizado por la lenta, progresiva e inexorable pérdida de la función renal del injerto,
acompañado de proteinuria e hipertensión arterial.
Clínica
El rechazo crónico aparece típicamente en los pacientes que han presentado varios episodios de
rechazo agudo o episodios únicos con recuperación incompleta de la función renal. En otrasocasiones
se presenta en pacientes que nunca han presentado un episodio de rechazo. Clínicamente, se
caracteriza por un deterioro progresivo de la función renal acompañado de proteinuria de grado
variable e hipertensión arterial.
La proteinuria es usualmente moderada, entre 1 y 3 gramos al día, pero puede existir proteinuria en
rango nefrótico. Frecuentemente, cuando existe proteinuria nefrótica (mayor de 3,5 g/día) no se
acompaña de hipoproteinemia ni hipoalbuminemia. Sin embargo, en otras ocasiones puede existir
síndrome nefrótico completo, que se pone en relación a veces con la glomerulopatía del trasplante.
De hecho, el rechazo crónico es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en los pacientes con
trasplante renal.
La evolución del rechazo crónico al fallo del injerto es muy variable, oscilando de meses a años. En
la mayoría de los casos, el deterioro es lento pero inexorable, aunque en algunos casos puede haber
una reducción espontánea o una disminución de la velocidad de pérdida de la función renal. Como en
la insuficiencia renal crónica en riñones nativos, el mal control de la hipertensión arterial y la
proteinuria masiva son factoresde mal pronóstico que van a favorecereldeterioro de la función renal.
El diagnóstico diferencial debe realizarse con la hipertensión arterial, incluyendo la estenosis de la
arteria renal del injerto, la nefrotoxicidad por CsA o tacrolimus y las glomerulonefritis recurrentes o
de novo. Es necesario, por tanto, realizar una biopsia del injerto para realizar un diagnóstico preciso
y también un pronóstico de vida del injerto. Es necesario recalcar que,en ocasiones, pueden coexistir
lesiones de rechazo crónico y nefrotoxicidad o glomerulonefritis.
Histopatología
Los cambios anatomopatológicos del rechazo crónico afectan a los vasos, túbulo-intersticio y
glomérulos.

4. Lesiones vasculares
Las lesiones vasculares del rechazo crónico afectan a todo el árbol vascular, desde arteriolas hasta
arterias interlobares. A nivel de las arteriolas se produce una hiperplasia de las células del músculo
liso, que se acompaña de depósitos hialinos. Las arterias de mayor tamaño muestran una hiperplasia
fibrosa de la íntima que estenosa progresivamente la luz, debido a la proliferación de miofibroblastos
y fibroblastos, depósito de material extracelular e infiltración por células espumosas.
La lesión puede ir precedida de acúmulo de macrófagos y linfocitos en posición subendotelial. El
diagnóstico diferencial debe realizarse con la hipertensión maligna y con la nefrotoxicidad por CsA
o FK506. En la hipertensión maligna, los cambios pueden ser indistinguibles de los del rechazo
vascular crónico. Sin embargo, varios hechos pueden ayudarnos a diferenciarlos: en la hipertensión
arterial, las lesiones hialinas de las arteriolas suelen ser más intensas y la hiperplasia parietal suele
ser menor, afectando sobre todo a arterias intermedias, estando respetadas las arquatas y las grandes
arterias renales.
En la nefrotoxicidad por CsA o tacrolimus, los cambios pueden ser similares, pero en este caso las
arterias mayores están respetadas.
Lesiones túbulointersticiales
El intersticio muestra grados variables de fibrosis parcheada e infiltrados celulares focales con
linfocitos y células plasmáticas, asociado a un grado variable de atrofia tubular. Se puede observar
también hasta en un 60% de los pacientes desdoblamiento y laminación de la membrana basal de los
capilares peritubulares al microscopio electrónico.
El diagnóstico diferencial de estas lesiones incluye las lesiones túbulointersticiales por CsA o
tacrolimus, nefropatía por analgésicos, lesiones por aminoglucósidos y la fibrosis intersticial de la
nefropatía de reflujo. Morfológicamente, las lesiones son indistinguibles y se precisa, por tanto, que
haya una correlación clínica adecuada. Recientemente, se ha publicado que la composición de la
matriz extracelular intersticial podría diferenciar la nefrotoxicidad por CsA del rechazo crónico: la
primera se asoció con la acumulación de colágeno I y III, mientras que en el rechazo crónico se
evidenció expresión de novo de colágeno IV A3 y β2 laminina.
Lesiones glomerulares
Se observa un ensanchamiento del mesangio dependiente fundamentalmente pero no exclusivamente
de la matriz. Las paredes capilares están engrosadas y a veces muestran imágenes de doble contorno,
similares a las que se observan en la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) tipo I.
Precisamente, la presencia de este doble contorno es considerada como el hallazgo más específico
según la clasificación de Banff. Característicamente,no se evidencian depósitos ni en la microscopía
electrónica ni en la inmunofluorescencia. La imagen ultraestructurales característica,evidenciándose
una ampliación de la lámina rara interna de las paredes capilares que se ocupa por un material
aparentemente correspondiente a un precipitado de solutos plasmáticos y, en períodos más avanzados,
se observa un depósito de material de membrana basal con interposición de células mesangiales.
La glomerulopatía del trasplante se objetiva en el 7% de las biopsias, representando el 23% de todas
las lesiones glomerulares de los pacientes con trasplante renal. Puede aparecer en los primeros meses

5. postrasplante, caracterizada por proteinuria importante que puede llegar a rango nefrótico e incluso
desarrollar síndrome nefrótico. Recientemente se ha sugerido que la infección por el virus de la
hepatitis C (VHC) podría estar asociada con la glomerulopatía del trasplante.
El diagnóstico diferencial de estas lesiones incluye la hipertensión maligna, la toxicidad por CsA o
tacrolimus y las glomerulonefritis del injerto. La ampliación de la lámina rara interna es debida a una
lesión endotelial, siendo idéntica a la que aparece en la hipertensión maligna, en el síndrome
hemolítico urémico habitual o inducido por ciclosporina o tacrolimus, en la eclampsia y en la
esclerodermia. La correlación clínica de nuevo es fundamental.
Es interesante mencionar que en algunos enfermos con síndrome hemolítico urémico inducido por
ciclosporina o tacrolimus se pueden ver imágenes glomerulares idénticas a las del rechazo crónico,
aunque se pueden diferenciar si se toma en consideración la totalidad del tejido renal. Por último, el
diagnóstico diferencial con la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I, particularmente la
asociada a la infección por VHC de novo o recurrente,se basa fundamentalmente en la ausencia de
depósitos en la inmunofluorescencia y en la ultraestructura en el rechazo crónico, mientras se
objetivan depósitos subendoteliales prominentes en la GNMP asociada a infección por VHC.