Enfermedad renal y paraproteinas 2019

Enfermedad Renal y
Paraproteínas
2019 Enero
Minetto Julián

Gammapatia monoclonal significado
incierto
• Se define como la presencia de un componente
monoclonal asintomático premaligno de una
proliferación plasmático o linfoplasmocítica que tiene
un valor de componente M en sangre menor a 3 gr/dl,
menor a 10% células plasmáticas en MO y ausencia de
CARB o síndrome hiperviscocidad relacionado a este
proceso.
• Aparece alrededor del 3% de la población mayor a 50
años, en la evaluación de alguna circunstancia clínica
en el proteinograma electroforético.
• Es mas frecuente con la edad, +70 alrededor de 5%, y
mas de 80 + de 7%, y en el sexo masculino.

incierto
• Hay 3 tipos de MGUS:
- No IgM: IgG, IgA, IgD: es el tipo mas común y puede
progresa a MM sintomático o asintomático. Muy
raramente a amiloidosis AL, enfermedad deposito
de CL u otro proceso linfoproliferativo.
- IgM : 15% de los MGUS: potencial principalmente
de progresar a Waldenstrom.
- CL MGUS: Puede progresar a MM de CL,
Amiloidosis AL y enfermedad deposito de CL.

incierto
Raramente un 2-4% puede haber dos
componentes monoclonales M en
discrasias.
Para el estudio se debe pedir el
proteinograma con
inmunofijación en sangre y en
orina de 24 horas.
También se pueden pedir las
cadenas libres ligeras en sangre,
para detectar concentraciones
menores.

• Cuando aparece una IgD monoclonal, en general esta asociado
algún proceso maligno, solo hay algunos reportes de MGUS.
• El 65% de los pacientes tienen un componente M menor a 1gr/dl en
sangre.

incierto
• Laboratorio puede dar falsos positivos en HDL y
colesterol Muy bajos, y en valores de bililrubina
muy altos.
• El fenomeno de Roidoux puede aparecer en GR en
hematológico periférico.
• En MO el porcentaje es menor a 10% de Células
plasmáticas o infiltración linfoplasmocítica.
• El FISH y las alteraciones genéticas estudiadas en
la M.O no diferencian MGUS de Mieloma, pero
indican PRONOSTICO DE PROGRESION.

incierto: EVALUACION
• Hemograma, Iones (CALCIO), Creatinina.
• Proteinograma con electroforesis e inmunofijación.
• Proteinas en orina con electroforesis e
inmunofijación de 24 horas.
• CL en sangre y su relación (K/L).
• Cuantificación de Inmunoglobulinas.
• Imágenes de hueso axial.
• El urinograma electroforetico se puede cambiar por CL en sangre, que si es negativo, NO ES
NECESARIO en orina, ya es mucho mas SENSIBLE.
• La relación K/L es patologica cuando es menor a 0,26 o mayor a 1,65. (TENER EN CUENTA QUE LA
FALLA RENAL LA MODIFICA).
• El valor de proteinuria al azar NO DESCARTA LA PERDIDA DE CL POR ORINA. SE PUEDE SOLICITAR
UROPROTEINOGRAMA EN ORINA AL AZAR INICIALMENTE.

incierto
• La PAMO y BIOPSIA es indicado en 1 o
mas de:
A. Valor de componente M mayor a 1,5 gr/dl.
B. Componente MGUS IgA.
C. Relación CL en sangre alterada.
D. Alteración de creatinina, hemograma,
hipercalcemia o alteraciónes oseas no atribuidas a
otra causa.

incierto
• Los pacientes con MGUS de cadenas ligeras deben
tener ademas de la relación K/L alterada, una de las
cadenas aumentadas en su concentración, porque
sino puede modificar su relación la disfunción renal
per se o una activación policlonal.
• RECORDAR que para tener un MGUS de CL NO debe
haber un componente monoclonal de Igg pesadas,
ademas de ser asintomatico y menos de 10% de
proliferacion linfoplasmocitica o de Celulas
plasmáticas en M.O.

incierto: Diagnostico diferencial
• Mieloma múltiple sintomático o asintomatico.
• Amiloidosis AL.
• Macroglobulinemia Walderstorm
• Mieloma multiple de CL.
• Secundario MGUS: MM con aparicion de
componente M distinto al inicial en la evolución, o
posterior al TCHP.

incierto
• Todos los pacientes con malignidades de celulas
plasmáticas virtualmente han tenido en su
evolución un MGUS.
• El porcentaje de progresión de MGUS a malignidad
por año es en promedio de 1%, el de CL es menor, y
se calcula en un 0,3% por año.
• Los pacientes con MGUS tiene a 25 años, un
porcentaje de 25-30% de transformación maligna.
• En general se da en gente añosa, por lo que el
porcentaje de sobrevida en estos pacientes en
similar a los de los controles.

incierto
• No todos los pacientes tienen el mismo riesgo de
progresión que varia de 0,6 a 3,4% por año.
• La clasificación de riesgo se basa fundamentalmente en
3 factores:
- Componente M + 1,5grm/dl
- Relacion K/L alterada
- Componente M NO IgG.
• La progresión a 20 años es:
3 FR= Alto riesgo =58%
2FR= Intermedio = 37%
1FR= Bajo riesgo= 21%
0FR= 5%

incierto
• Al aparecer banderas rojas se debe evaluar todo el CRAB de nuevo.
• Se debe instruir a los pacientes para que ante la presencia de
aparición de síntomas consulten.
• La transformación puede aparecer de todas formas a pesar del
seguimiento de forma abrupta.

incierto
• Hay pacientes que tienen un MGUS pero con DOB
clínico que se debe al depósito de Igg, esto se llama
gamapatia monoclonal de significado clínico.
• El ejemplo mas comun es el renal.
• Puede afectar diferentes órganos como la amiloidosis o
uno en particular, como por ejemplo la neuropatía
periférica.
• Es dificil e importante demostrar que el mecanismo es
por las Igg ya que el tratamiento de alguna
proliferación puede mejorar el daño de órgano y
prevenir daños crónicos orgánicos, sin embargo
muchas veces son fenómenos independientes y por
azar.

incierto
• Los pacientes con MGUS tienen mas riesgo de
fracturas Oseas y osteoporosis.
• Los MGUS tienen mas riesgo de ETEV, por un
trastorno de hipercoagulabilidad no conocido.
• Hay mas riesgo de algunos canceres como
síndromes mielodisplasicos.

Riñon y Mieloma
• En el mieloma el 50% tiene afectación renal al
diagnóstico y es la segunda causa de muerte
después de las infecciones.
• Entre las situaciones renales tenemos al riñon de
mieloma, enfermedad de deposito de cadenas
ligeras y pesadas, y la amiloidosis con cadenas
ligeras y pesadas.
• Algunos pacientes no desarrollan enfermedad renal
en presencia de cadenas ligeras, lo cual no todas se
asocian a trastornos renales.
Hernando Nefrología Clínica 4° edicion 2014 Editorial Panamericana

Riñon y Mieloma
• La afectación renal se puede dar en 3 sectores, y si
bien ninguna afectación suele ser exclusiva, hay
algún predominio de los mecanismos de lesión
renal.
• Las afectaciones pueden ser : TUBULOPATICAS,
GLOMERULARES o VASCULARES.
• Es muy dificil en la BXP renal encontrar lesiones
vasculares como única lesión, por lo que en general
aparece con algún otro mecanismo predominante.

Riñon de Mieloma (Nefropatía de
cilindros de cadenas ligeras)
• Es el daño mas frecuente y el primero descubierto.
• Da diferentes tipos de falla renal.
• Se encuentra cilindros fracturados eosinofílicos y PAS
positivos en tubulos distales y colectores en BXP renal.
• Puede haber infiltrado celular inflamatorio peritubular
en la biopsia, y algunos cilindros pueden teñirse Rojo
congo.
• Con la inmunofluorescencia no se puede demostrar
monoclonalidad en general porque hay otras proteinas
que obstruyen el túbulo.

Riñon y Mieloma
• Existen otras dos lesiones que por mecanismos
tubulares hacen lesión renal.
• Una es la tubulopatía inflamatoria asociada al
depósito instersticial de cadenas ligreas, donde la
diferencia con la del riñon mieloma es la presencia
de infiltrado instersticila inflamatorio crónico.
• Otra es la tubulopatía aguda asociada a cadenas
ligeras, que es la necrosis tubular y lesion tubular
próximal con posibilidad de generar un sindrome
Fanconi.

Enfermedad de depósito de cadenas
ligeras.
• Afecta del 7-10% de los pacientes con discrasias y daño renal.
El 60% ya tiene diagnóstico de enfermedad linfoplasmocítica
maligna previo.
• Da proteinuria hasta rango nefrótico inclusive, hematuría y
falla renal.
• El patrón patológico es una glomeruloesclerosis nodular. Hay
depósito de matriz extracelular mesangial por proliferación
del factor crecimiento transformante Beta.
• El diagnóstico es con la demostración de CL en areas
subendoteliales y mesangiales.
• Lo mas frecuente es por cadenas Kappa, y con
Inmunofluorescencia se ven los depósitos monoclonales
lineales en capilares glomerulare, tubulos y paredes
vasculares.

Amiloidosis primaria de CL y CP.
• La cadena ligera mas asociada con amiloidosis es la
cadena Lamda, y la pesada mas asociada es la
gamma.
• Ultraestructuralmente es amiloide fibrilar.
• Inicialmente pueden ser lesiones de depósito
focales y restringidos, posteriormente avanza tanto
sobre el riñon como con otros órganos.

Glomerulopatía fibrilar
• Presentación heterogénea, pero lo mas común es con
proteinuria y síndrome nefrótico.
• Histológicamente puede dar engrosamiento
membranoso, y dar cierta proliferación con
nodularidad mesangial.
• DD: amiloidosis primaria/ Enf. cadenas ligeras.
• Los membranosos tienen predilección cadenas K.
• Rojo Congo NEGATIVO.
• Esta glomerulopatía asociada a cadenas ligeras, no
parece estar asociada a discrasias de células
plasmáticas.

Enfermedad de depósito de cadenas
pesadas
• Pocos casos asociados a cadenas pesadas G.
• Similar a la de cadenas ligeras.
• Coexisten en 10% casos.
• En anatomopatología y ultraestructuralmente son
iguales a las de CL.

Riñon y Mieloma
• En todos los casos la mejoría renal va a
acompañada de la reducción de la carga tumoral y
de secreción de CL, por QXT del Mieloma.
• El 50% de los casos mejora la FR luego de la terapía
del mieloma.
• Las lesiones tubulares responden mejor que las
glomerulopatías.
• El riñon de mieloma responde parcialmente, se
debe además sacar tóxicos (AINES, contraste,
hipercalcemia) y dar una buena hidratación para
mejorar la formación de cristales.

Amiloidosis
• La amiloidosis es un grupo heterogéneo de
enfermedades que tienen en común la acumulación de
deposito extracelular de proteínas fibrilares insolubles
que forman un material amiloide.
• Las fibrillas son de disposición rectilínea en
microscopía electrónica y se tiñe rojo congo en
histopatología.
• La amiloidosis se clasifican en primarias o de cadenas
ligeras (AL), familiar (AF), inflamatorio crónico (AA).
• La AL y la AA dan frecuentemente compromiso renal.

Amiloidosis
• La prevalencia es de 1 x un millon de personas por
año. Son el 6% de los sindromes nefróticos y el 19%
de los sindromes nefróticos mayores de 65 años.
• El 28% son AA y el 68% AL.
• El diagnóstico es con la demostración histológica
de los depositos fibrilares de sustancia amiloide en
tejidos como mucosa rectal, grasa subcutanea,
mucosa gástrica, glandulas salivales y renal.
• En histología en general afecta el glomerulo en su
región de mesangio, capilares y membrana basal.

Amiloidosis
• El rojo congo puede dar falsos positivos en casos de
ser inicio de enfermedad Y/o secciones finas.
• Tiñen debilmente con PAS.
• Inmunofluorescencia positiva para TIoflavina.
• Si se demuestra Rojo congo positivo se hace
inmunohistoquímica para ver la forma.
• Si son negativas hay descartar DBT,
Glomerulonefritis cicatrizal a GNF previas, GNF
fibrilar, glomerulopatia inmunotactoide,
glomerulopatia fibronectinica, glomerulopatia
colagenofibrótica.

Amiloidosis AL
• La forma AL es la mas frecuente y la cadena lamba
es la que tiene la variable fibrilar en el 75%.
• El 15% se asocia a Mieloma y el 70% a gammapatía
monoclonal de significado incierto.
• Mayores de 50 años, tienen perdida de peso, y el
diagnóstico se plantea con el 75% tiene afectación
renal,60% corazón, 10-20% tracto digestivo, 27%
higado, y sistema nervioso autónomo 18%.

Amiloidosis AL
• En la parte renal da generalmente S. Nefrótico sin hematuria y con falla
renal con progresión lenta.
• Cardíaco Insuficiencia cardiaca y arritmias con cambios ECG de bajo
voltaje, ecocardiográficos de engrosamiento del tabique interventricular
y valvular y lesiones características de moteado granular.
• En piel púrpura cutánea, equimosis periorbitaria
• Otros como Tunel carpiano (25%), neuropatía periférica o autonómica,
hepatomegalia, macroglosia (10%) y mas raramente sindrome
malabsorción.
• El tratamiento es del mieloma si lo hubiera, y sino se pueden hacer dosis
de Melfalan y/o Trasplante de celulas hemopoyeticas.
• Si no es candidato por edad, o comorbilidades o hipotension por
compromiso cardíaco, se hace corticoides dexametasona + - dosis bajas
de melfalan.

Amiloidosis AA
• Es la secundaria a enfermedades inflamatorias e
infecciones crónicas y neoplasias.
• Las fibrillas derivan de la proteina sérica A como
reactante de fase aguda.
• La AR constituye el 48-71% de los casos, especialmente
en la de larga duración mal control y tratamiento y
compromiso extrarticular.
• Otras inflamatorias: Espondilitis anquilosantes, AR
juvenil, psoríasica, Enf. Crohn.
• Infecciosas: TBC, osteomielitis, ulceras crónicas y
bronquiectasias.
• Neoplásicas: Ca.renal, Linfoma y hepatocarcinoma.

Amiloidosis AA
• Para producirse necesita mas de 15 años de depósito.
• El primer signo de la enfermedad es renal (90%).
• En general da Síndrome nefrótico con IRC, y puede llevar a
disfunción tubular con DBT insípida nefrogénica.
• Las manifestaciones digestivas son diarrea crónica y síndrome
de malabsorción.
• Puede dar mas tardíamente hepatomegalia con colestasis.
• Pueden dar infiltración glandular con hipotiroidismo y
insuficiencia suprarenal.
• El compromiso cardíaco es muy raro en esta forma.
• El tratamiento de la enfermedad de base es la única
alternativa a la fecha.

Gammapatía Monoclonal significado
renal.
• La gammapatia monoclonal de significado incierto
queda determinado por un componente monoclonal
en plasma menor a 30 g/l y menos de 10% de Celulas
plasmáticas en Medula osea, sin daño en órgano
atribuible a las cadenas.
• El MGUS puede desarrollar en la evolución a Mieloma,
Walderstorn, Amiloidosis, crioglobulinemia y LLC.
• El compromiso renal puede aparecer en pacientes sin
juntar criterios para otras enfermedades previamente
nombradas, solo la enfermedad por cilindros de
cadenas ligeras es un evento marcador de mieloma.

renal.
• Las enfermedades renales pueden aparecer en
ausencia de MM, Walderstorn, y otras enfermedades
sintomáticas, y con MGUS, que también incluye
lesiones en otros órganos como cardíacos, neurologico
periférico, disfunción hepática y dermopatía.
• Estas enfermedades monoclonales responden mal a
TXP renal e inmunodepresión.
• En la nueva definición el tratamiento de proliferación
linfoplasmocítica con la MGUS aislada no requiere
tratamiento, pero tener la lesión renal por el
componente monoclonal, requiere del tratamiento
primario de esta enfermedad para evitar una ERC
terminal.

renal.

renal.
• La amiloidosis primaria AL puede ser considerada
MGRS cuando hay afectación renal.
• En las condiciones donde se deposita el
componente entero de la inmunoglobulina pesada
y ligera, debe demostrarse el componente
monoclonal.
• Para la clasificación es necesario microscopía,
Inmunofluorescencia y anticuerpos.
• Se clasifican los depósitos renales en: organizado,
No-organizado y no inmunoglobulinas.

renal.
• Lesiones con depósitos organizados: fibrilar,
microtubular o cristalinos y/o formas inclusivas.
• La amiloidosis con depósito de CL y/o CP es la única
dentro de la categoría fibrilar. Sin embargo la GNF
fibrilar es ocasionalmente reportada y no se tiñe
ROJO CONGO, y las fibras son mas gruesas. La
Amiloidosis es Rojo congo +, y con organización
alternada.

renal.
• Depósito microtubular de inmunoglobulinas, tienen
las GNF inmunotactoide y la crioglobulinémica
(tipos 1 y 2).
• Depósitos huecos y largos.
• La GNF inmunotactoide es limitada de forma renal,
y tiene disposición de fibrillas en paralelo con
depósitos subepitelial y subendotelial.
• En general en la GNF crioglobulinémica puede
haber partes no organizadas de fibrillas.

renal.
• Las disposiciones cristalinas o por inclusión son la
tubulopatía proximal por cadenas ligeras, Cristal-
storyng histiocitos y GNF crioglobulinémica.
• La tubulopatía proximal puede ser variante cristalina,
asociada a cadena Kappa, y que puede dar sindrome
fanconi, y la no-cristalina con cadenas lambda y
raramente sindrome fanconi, similares a la NTA.
• En la cargadas de histiocitos aparecen gran cantidad de
estas celulas activadas en tubulos proximal asi como en
sitios extrarenales como MO, ganglios, pulmon,
tiroides, parótida, cornea, piel, sinovial.

renal.
• Lesiones NO organizadas: Enfermedada de
depósito de Inmunoglobulinas(EDI) y GNF
proliferativa y deposito de inmunoglobulinas.
• En la EDI pueden depositarse CL y/o CP. Son
depósitos lineales punteada, en membrana basal
glomerular y el tubulo basal.
• En la Proliferativa hay depositos principalmente en
glomerulo y mesangio, con inmunoglobulinas
completas con IgG3 como depósito.

renal.
• Lesiones sin depósitos: algunos no tienen depósito de
igg, y son la GNF C3 y la enfermedad de depósitos
densos.
• En la GNP C3 hay ausencia de Igg, y en mayores de 50
años hay asociado gamapatía monoclonal en un 30% y
por eso se la considera dentro de ella.
• La diferencia con la enf. Depósitos densos es por
microscopía electrónica. C3: depósitos mesangila,
subendotelial y epitelia, y EDD: intramembrana basal.
• La morfologia de ambas es membranoproliferativa, y
sus depósitos son ocultos por microscopía electrónica.

renal.
• Otras enfermedades renales que pueden estar
asociadas a componente monoclonal en sangre
son: Microangiopatia trombotica, sindrome
POEMS, sindrome AC anti-membrana basal.

renal.
• En pacientes donde se sospecha MGRS, el estudio
comienza con una BXP renal.
• No todo paciente con MGUS y falla renal es una
MGRS.
• MGUS puede aparecer en un 3% en mayores de 50,
5% en mayores de 70 y 8% en mayores de 80.
• La ERC y MGUS puede ser eventos independientes.
• Un 45% de los pacientes post-BXP renal, no tienen
una MGRS.
• El riesgo de la biopsia/beneficio debe ser evaluado.

renal.
• En la BXP debe hacerse la morfologia histologica, la inmunohistoquímica ,
inmunoFluorescencia), y lo posible la microscopia electrónica.
• Se debe buscar en sangre y orina el componente monoclonal e identificarlo
con inmunofijación en Orina de 24 horas o sérica para ver que componente
es.
• También se pueden pedir las cadenas libres en sangre y su relación
K/lamba.
• La función renal alterada, altera las concentraciones de CL hasta 0,34-3,1.
• El componente monoclonal de sangre y orina debería coincidir con el
depósito renal, sino se pensaria en un componente que no sea
monoclonal.
• En la mayoría de los pacientes se necesita una PAMO o BXP osea para
descartar MM, Walderstonr, infiltración linfocitaria, se puede ayudar de
CMF(citometría de flujo) para orientar también.
• Si la MO, no hay nada, se debe solicitar PANTAC C/S PET o RNM, para
buscar linfoma linfoplasmocítico o plasmocitoma.

MGRS
• La gamapatía monoclonal de significado renal,
tienen presentacion como Insuficiencia renal aguda,
subaguda y crónica, con proteinurua y/o sindrome
nefrótico con o sin hematuria.
• Algunas simulan enfermedades primarias renales
como un síndrome membranoso.
• Los pacientes con MM y riñon de mieloma con
tubulopatía tienen grandes perdidas de CL, sin
embargo la amiloidosis AL, GNF proliferativa tienen
mas perdida de albuminuria concomitante que
cadenas ligeras.

MGRS
• Se debe sospechar en componente monoclonal sin diagnótico
hematologico definido previo y falla renal.
• También en insuficiencia renal o proteinuria con componente
monoclonal sin diagnóstico para patología hematologica.
• Ante la sospecha se debe hacer BXP de riñon y demostrar los
depósitos de Igg monoclonal de CL o CP por
inmunofluorescencia en la BXP, para demostrar causalidad.
• La BXP renal se puede diferir en amiloidosis AL donde se
demostró el componente de CL en otras BXP, o en donde se
ve el S. Fanconi en contexto de GM.
• La inmunofluorescencia a veces puede ser negativa, y en esos
casos clasificar a la GNP como C3, sin embargo la digestion
con pronasa puede hacer demostrar la igg.
• Los pacientes con glomerulonefritis con monoclonal
depositos de igg no tiene componenete monoclonal en
sangre u orina.

MGRS
• En todos los pacientes que por BXP renal se confirma
MGRS se solicitan si no fue previamente pedido
proteinograma electroforetico con inmunofijación,
orina de 24 hs con proteinograma e inmunofijación y
CL libres en sangre. Este componente debe coincidir
con el del riñon, y ver si se encuentra este componente
sirve para monitorear respuesta posterior.
• Biopsia/aspirado de M.O
• Los pacientes que tengan componente M con IgM o
negativo la M.O se debe realizar TAC C/S PET buscando
procesos linfoproliferativos.

MGRS: Tratamiento
• Los pacientes con MGRS han demostrado tener
mejores resultados de función renal con QXT que
disminuya el rango de inmunoglobulinas clonal.
• Depende el tipo se puede usar
talidomida/lenalidomida, ciclofosfamida, rituximab,
Bortezomib.
• En amiloidosis y Enfermedad de deposito de Igg si es
candidato el TCHP.
• La respuesta no es inmediata y tarda mas de 5 meses
aproximadamente y no necesariamente la mejoría de la
FR va asociada a la desaparición total de la
paraproteina.

MGRS: Tratamiento
• Otras condiciones que no sean las ya
mencionadas no esta muy claro cual es el
mejor tratamiento o si el Riesgo/beneficio del
tratamiento activo vs conservador es
recomendable. EJ: enfermedad con carga de
histiocitosis, y la enfermedad proximal tubular.
• En los que se tratan activamente se monitorea
mensualmente el componente M en sangre y
orina, inmunofijación y clearence de
creatinina.

Causas de IRA en Mieloma y otras
gamapatías monoclonales.
• Riñon de mieloma: Cilindros por CL en tubulos distales
sobretodo. Se da con alta carga de CL en orina con
porcentajes arriba de 25% con valores de 4 g/g creatinina/igg.
Es un evento marcador de mieloma.
• Hipercalcemia: Mecanismo pre-renal por perdida de agua y
solutos.
• Toxicos: contraste EV, bifosfonatos(pueden dar NTA), AINES,
lenalidomida (puede dar NTI).
• Infiltración plasmática de riñon (infrecuente).
• Sindrome de lisis- hiperuricemia.
• Nefritis instersticial: por toxicidad de CL.
• Sindrome hiperviscocidad

Insuficiencia Renal en MM y otras
Gammapatia monoclonales.
• Los valores de CL en sangre menores a 500 mg/L son raros de
tubulopatías por CL en MM.
• Los valores con CL mayores a 1500 mg/L en sangre en contexto de
diagnóstico de MM con sedimento no patológico, alcanza para
hacer diagnóstico de tubulopatías por CL y riñón de mieloma, y no
sería necesario realizar BXP renal.
• Las causas de S. Nefrótico en pacientes con gamapatía monoclonal
con albuminuria deben hacer pensar en Enfermedad de deposito
de cadenas, Amiloidosis AL y otros con GNF
membranoproliferativa como la GNF proliferativa asociado a
gamapatia monoclonal y la GNP C3, y la inmunotactoide
Glomerulopatía.
• La BXP renal con inmunofluorescencia ayuda a descubrir el
depósito de inmunoglobulinas.
• Además de pensar en las Glomerulopatías primarias.

Insuficiencia Renal en MM y otras
Gammapatia monoclonales.
• Recordar que los pacientes con MM pueden
generar un sindrome nefrítico en contexto de una
Crioglobulinemia tipo 1 con un sedimento activo y
deposito de IgG en riñon dando una GNF
proliferativa en la histología.

Amiloidosis
• Es el término utilizado para el depósito extracelular de
fibrillas de bajo peso molecular de variedad de
proteinas algunas de las cuales circulan por el plasma.
• Este depóstio de diferentes manifestaciones clínicas de
acuerdo a que tipo sea y donde se acumulen en
diferentes organos.
• Hay multiples proteinas conocidas que se depositan.
• El amiloide se ve histopatologicamente con tinción
verde manzana con luz polarizada en microscopia o con
tinción rojo congo.

Amiloidosis: Epidemiología
• Es un trastorno infrecuente con frecuencia de 9-14
por millon de personas.
• Es un trastorno predominante en hombres con 70%
de los casos.
• Aparece luego de los 40 años en general y con un
pico alrededor de los 65 años.
• Puede aparecer en contexto de MM u otro
trastorno proliferativo plasmocitico o
linfoplasmocitico, pero el mas común es el MM, y
en general el diagnóstico de este es previo.

Amiloidosis
• Las proteinas se pliegan y dan polímeros
insolubles,y dan una configuración paralela.
• Hay amiloidosis sistémica donde se presume que la
proteinas o el defecto esta en plasma y se deposita
en diferentes tejidos, pero también hay amilodosis
organos específicos donde el depósito es donde se
forma o metabolizan las fibrillas.
• Algunos tipos de amiloidosis son puramente
genéticas y hereditarias.
• La AMILOIDOSIS MAS COMUN ES LA AA y LA AL es
la mas frecuente en general.

Amiloidosis
• Hay muchos tipos de amiloidosis y tienen que ver con la
proteína que se deposita, siendo algunas extremadamente
raras.
• De forma general se clasifican con la A y el tipo de proteína.
• AL: en general debida a discrasias sanguíneas y se debe al
depósito de cadenas ligeras.
• AA: es por deposito de proteína sérica A como reactante de
fase aguda, por inflamación crónica.
• AH: hereditaria
• AD: Relacionada a la dialisis con depósito de B2
microglobulina
• A Senil: por depósito de transtiretina. Generalmente cardíaca.

Amiloidosis: Manifestaciones Clínicas
• Piel cerosa, y moretones fáciles, nodulos subcutaneos.
Púrpura periorbital por valsalva. Infiltración de grasa
subcutanea pero esto es asintomático.
• Engrosamiento de músculos como deltoides y la lengua.
• Insuficiencia cardíaca infiltrativa con alteraciones eléctricas.
(Diastólica o sistólica)
• Proteinuria/ Síndrome nefrótico
• Hepatomegalia(70%)/Esplenomegalia
• Neuropatía periférica/autonómica. (gastroparesia,
constipación). Sensitivo-motora neuropatia. Tunel carpiano,
hipotensión ortostática.
• Alteración de la coagulación. (Inhibición de FX).
• Las afectaciones mas comunes de los tipos mas frecuentes
son riñon, cardiológico y hepatomegalia.

Amiloidosis: Manifestaciones Clínicas

Amiloidosis AL especial
• IgM-Asociado a Amiloidosis: infrecuentemente AL
amilodosis es complicación de MW.
• Clinicamente este tipo es distinto porque tiene menor
compromiso cardíaco, y compromiso de órganos
linfoproliferativo, higado, bazo infiltración y
componente neuropático.
• El riñon sigue siendo afectado predominantemente en
un 68%, lo segundo mas frecuente son las
adenomegalias, y hepatomegalia con aumento de TAA,
ademas de el compromiso neuropático periférico y
autonómico, y por ultimo compromiso GI.

Amiloidosis: Diagnóstico
• El diagnóstico definitivo es con Biopsia de tejidos.
• La grasa subcutánea se propone como el tejido inicial a
analizar, por ser poco invasiva, pero puede hacerse de
glándula salival, mucosa rectal u otros tejidos
involucrados como riñon y/o cardíaco.
• La grasa subcutánea con rojo congo y luz polarizada
tiene S%57-85 yE 92-100% para AL y AA, con valores
mas altos para compromiso multisistémico.
• La mucosa rectal alrededor de 87%S.
• Cuando el compromiso de un órgano se biopsia por
ejemplo renal, la S% es del 90% en reportes cohortes.

• El deposito de amiloide en histología se ve como
sustancia amorfa hialina.
• La inmunohistologia puede determinar el tipo de
proteina amilode para clasificar el tipo.
• La tinción de las CL puede verse alterada en algunos
tipos de depositos.
• En contexto de deposito de amiloide en la BXP y
ausencia de enfermedad cronica o ERC terminal o
antecedentes familiares, se debe estudiar para
discrasias plasmáticas al paciente.

• En la amiloidosis es generalmente negativo para
deposito de Inmunoglobulinas y complemento en la
AA, y en la AL tiene depósito de cadenas ligeras,
lambda y/o Kappa.
• Los falsos negativos con inmunofluorescencia son
de 25-35% de los casos.
• El componente monoclonal sanguíneo es en la
mayoria de las veces CL, pero también puede haber
ademas de CL libres, IgG en el 35%, IgA 10% y IgM
en 5%.

Amiloidosis Diagnóstico: AL
• La AL tiene depósitos leves de CL positivos y es una
proliferación clonal, sin criterios para otra discrasia.
• La CL lambda es mas amiloide, y en general la relación
esta elevada con ese predominio.
• EL DIAGNOSTICO CORRECTO ES CON LA TIPIFICACION
DE LA PROTEINA DEPOSITADA EN EL AMILOIDE.
• Sin embargo, los depósitos + de CL, y el componente
monoclonal de estas CL con proliferación de células
plasmáticas en PAMO sin otros criterios es muy
sugestivo.
• El componente monoclonal de CL es en el 70% de los
casos tipo LAMBDA.

Amiloidosis
• En el estudio genético de M.O, se pueden encontrar
cambios que aparecen en la mayoría de los pacientes
sin ser diagnósticos en absoluto de enfermedad.
• Se encuentra una monosomia del cromosoma 18 en el
72% de los pacientes.
• Cuando se aplica un FISH con panel de mieloma a un
paciente con AL amiloidosis se ve que tiene una
alteración con translocación T11-14 en el 50% de los
casos.
• La M.O demuestra proliferación clonal plasmática no
abundante sin criterios para discrasias, con células
plasmáticas que suelen ser morfológicamente
normales.

Amiloidosis: Tratamiento
• El objetivo del tratamiento es lograr disminuir la
mortalidad temprana y mejorar la supervivencia, y
lograr remisión de la enfermedad el mayor tiempo
posible, ya que las recaídas son frecuentes.
• Se trata de hacer tratamiento al crecimiento de
celulas plasmáticas para disminuir el depósito de
amiloide, sin embargo el daño hecho no es
reversible.
• Los pacientes con AL amiloidosis que se encuentran
con la enfermedad sintomáticos deben ser tratados
sistemicamente.

• TODOS los pacientes con AL amiloidosis deben ser
evaluados para TXP autólogo.
• En general deben reunir, menos de 65 años, TN T
baja, TAS mayor a 90mmHg, Clearence mayor a
30ml/min, ICC hasta 2 CF, buen perfomance status,
sin dependencia de Oxigenoterapia, no mas de dos
daño de órganos complicados.
• El TXP da respuestas mas profundas y remisiones
mas prolongadas, con disminución del depósito en
órganos y mejora la calidad de vida y el
perfomance.

• El TXP autólogo se hace con altas dosis previas de
melfalan 200mg/m2 como acondición, sin embargo la
inducción se puede hacer sin otras QXT.
• Se usa regímenes basados en Bortezomib, si el TXP se
atrasa mas de 2 meses, o hay un MM coexistente o
mas de 10% de CP en MO.
• SI el paciente NO es elegible para TXP los regimenes
son basados en Bortezomib, y las terapias son
Bortezomib + Dexametasona + Ciclofosfamida
(CyBORD) o B+ D + Melfalan.
• Los pacientes tratados con Bortezomib algunas
recomendaciones hacen profilaxis para infecciones
como PCP y VVZ. (TMS+ aciclovir).

• Los pacientes se monitorean para ver si hay respuesta
hematológica y cambiar el esquema si no es adecuada
y hay progresión hematológica o de daño de órgano.
• Falla de tto es cuando hay menor a 50% de reducción
de CL en sangres despues de dos ciclos de QXT.
• Si hay mas de 40 mg/L de CL libres en sangre luego de
4-6 ciclos de QXT o dia +100 del TXP autologo.
• Los controles son mensuales en el primer año.
• La respuesta orgánica se evalua con proteinograma
electroforetico y urinario, orina de 24 hs con clearence,
Tn T cardíaca, ECG, Ecocardiograma y función hepática.
Esto en general es cada 3 meses.

• Los pacientes que no llegan a remisión tras CYBORD
o TXP autologo (REFRACTARIOS) o que recaen en el
tiempo (RECAIDOS) se plantean tratamientos de
QXT basados en bortezomib o inmunomoduladores
como lenalidomida.
• No hay un tratamiento único que sea mejor, y de
acuerdo a que órgano y comorbilidades tenga se
elije uno u otro esquema.
• Hay alguna experiencia escasa con anticuerpos
monoclonales como Daratumumab (Anti-CD38).

Amiloidosis: Pronóstico
Response criteria
are CR
(immunofixation
negative and FLC
normal); very good
PR (very good
partial; reduction in
the dFLC to <40
mg/L); PR (partial;
reduction in the
dFLC by >50
percent); and NR
(no response; less
than PR)

• El pronóstico es muy heterogeneo y depende de que
tan avanzada este la enfermedad y el compromiso
orgánico afectado.
• Se han encontrado series con 4-6 meses de sobrevida
con muerte temprana por ICC descompensada y falla
hepática; mientras que otras series con supervivencia a
5 años con Falla Cardiaca e IRA e infecciones como
causas principales de muerte.
• La cantidad de cadenas libres en sangre con valor
50mg/L es un buen valor de corte promedio para
diferenciar la carga de la enfermedad y las
supervivencias.

• Otros Factores de riesgo pronósticos dependiendo
del compromiso cardíaco que en general es la
principal causa de muerte es determinado según el
valor de Pro-BNP y BNP.
• La presencia de MM o de IgM monoclonal también
son otros factores pronósticos que determinan la
supervivencia temprana de los pacientes con
amiloidosis AL.

Enfermedad de depósito de Cadenas
• Esta enfermedad cuando es de CL es similar a la
amiloidosis porque se produce deposición de CL por
proliferación clonal plasmática, sin embargo las CL no
son bioquimicamente iguales a la de amiloidosis, por lo
que son NO-AMILOIDE, y en general Kappa.(68%).
• Puede no tener componenete Monoclonal en orina y
sangre, pero siempre se encuentran CL en suero.
• Los depósitos se encuentran en sus órganos
comprometidos en las BXP que los mas frecuentes son
riñon, hepatomegalia (aumento TAA) y cardíaco (mas
raramente que en AL amiloidosis).
• Sus depósitos son granulares y no fibrilares y NO se
tiñen de rojo congo.

Enfermedad de depósito de Cadenas
• En general los depósitos de CL y CP son abundantes
y son granulares, no fibrilares, no se tiñen Rojo
congo ni tioflavina.
• Se depositan las cadenas en glomérulo basal y dan
mas características de S. Nefrótico o también en
túbulos y con eso mas falla renal.

Enfermedad de depósito de Cadenas:
Tratamiento
• El tratamiento es escaso, se trata de controlar la
proliferación clonal de celulas plasmáticas, la
mayoría con esquema de QXT y muy seleccionados
pacientes con TXP autólogos.
• Se hace tratamiento similar a MM, y se considera si
tiene coexistencia de este.
• La respuesta al tratamiento es con monitoreo de CL
libres en sangre.
• Otros tratamientos es con prednisona + melfalan en
pacientes que tienen menos de 4 mg/dl de
creatinina.

Enfermedades Glomerulares con
deposito fibrilar no amiloide
• Los depósitos se encuentran en mesangio o en MB
glomerular.
• Las fibrillas Rojo congo negativo son Glomerulonefritis
fibrilar y glomerulopatía inmunotactoide.
• Son enfermedades raras y por depósito de
Inmunoglobulinas.
• Las características típicas se ven en microscopia
electrónica.
• Son distintas de otras formas no amiloides donde el
depósito es de fibronectina (Glomerulopatía
fibronectinica) o de colegeno III atipico (glomerulopatía
colagenofibrótica).

• Son raras en 0,5-1% de las BXP renales.
• Algunos investigadores creen que la GNP
inmunotactoide y la GNF fibrilar son la misma
entidad y otros que no.
• En casi todos los casos reportados los depositos se
aislan a los renales, y no tienen otro compromiso
sistémico.

Glomerulonefritis Fibrilar
• La GNF fibrilar es patognomónica en la microscopia
electrónica.
• En MO se ven como mesangioproliferativo y/o
membranoproliferativo con algo esclerosis.
• La inmunofluorescencia da IgG, C3 y Kappa y lambda
positivos. Los depósitos de IgG son lineales.
• Los hallazgos histológicos patognomónicos se observan en
microscopía electrónica, que muestra depósitos fibrilares
aleatorios en el mesangio y en las paredes capilares
glomerulares que son claramente distintas de las observadas
en la amiloidosis. Las fibrillas son mas grandes.
• En general es idiopatica pero 1/3 tiene una malignidad
monoclonal u enfermedad autoinmune.

Glomerulopatía inmunotactoide
• En la microscopia electrónica hay formación de
fibrillas con microtúbulos.
• Las fibrillas son mas grandes de 30-40 nm.
• En la mayoría de los pacientes hay depositos con
inmunofluorescencia para componente monoclonal
de CL (kappa o lambda).
• Otros le dan el nombre de Depositos de
inmunoglobulina monoclonal organizados
microtubular.

• Las manifestaciones clínicas son las mismas de
ambas patologías, y en la mayoría lo mas frecuente
es la GNF fibrilar.
• Hay hematuría en 70%.
• Proteinuria en 100% y 70% Sindrome nefrótico.
• Insuficiencia renal en 50%.
• HTA (60% casos).

• La mayoría de estas patologías se asocia a malignidades
hematológicas, las mas frecuentes MM y leucemias.
• De las autoinmunes: Crohn, LES, Enf. Graves y PTI.
• La GNP inmunotactoide mas frecuentemente a
leucemia linfocítica crónica y Linfomas B.
• Ambas pueden estar asociadas también al VHC.
Se debe solicitar en presencia de ellas serologías para
VHC, proteinograma, uroproteinograma y CL en sangre.

• Los pacientes que desarrollan esta glomerulopatía
el 50% desarrollan ERC terminal entre 2 y 6 años
despues.
• Las biopsias por histología demuestran diferente
pronóstico,siendo las mas benignas la optica
membranosa, luego la mesangioproliferativa, la
membranoproliferativa y por ultimo la
glomerulonefritis proliferativa con pronostico a ERC
terminal a 20 meses.
• En general la inmunotactoide tiene mejor
pronóstico.

• El tratamiento de pacientes sin perdida de FG, y
rango no nefrótico se tratan con IECA/ARA2 para
controlar TA y proteinuria.
• El tratamiento inmunosupresor, no esta claro cual
debe ser y las respuestas en los estudios fueron
parciales, en general cuando el corticoide se asocio
a algun otro inmunosupresor (ciclofosfamida,
micofenolato, ciclosporina, melfalan, azatioprina,
Rituxumab).
• Cuando en BXP hay mediaslunas y/o IRA progresiva
se usan altas dosis de corticoides y ciclofosfamida.

• Se debe hacer tratamiento si hay causa secundaria.
• Por eso es importante hacer la búsqueda de causas
secundarias.
• Estos beneficios se compararon con QXT y hubo
mejor respuesta renal con los trastornos
linfoproliferativos.
• El tratamiento de soporte es la dialisis en la ERCT, y
el TXP renal en general no tiene recaidas , pero esto
esta relacionado al componente monoclonal que
presenten.

• Otras enfermedades glomerulares con deposito de
amiloide, negativo para rojo congo y para
inmunoglobulinas también son la Glomerulopatia
fibronectina, y la colagenofibrotica glomerulopatía.
• La GNP fibronectina en general es trastorno
autosomico, entre 30-40 años con proteinuria en
general en rango nefrótico con progresión lenta de
disminución de FG y que tiende a recurrir post-TXP.
• La GNP colagenofibrótica es por colageno III en
disposición fibras transversales de 60nm.
• La histopatología mas frecuente de esta ultima es la
membranoproliferativa.

Glomerulopatía Fibronectina
• Es una enfermedad rara familiar, que se depositan
fibronectina en glomérulo, y se ve
ultraestructuralmente con depósitos electrodensos,
homogeneos, finamente granulares.
• La fibronectina plasmática es la que esta alterada y
se deposita en Glomerulos, por eso en TXP renal,
hay recurrencias.
• Tiene un transmición autosomica dominante.
• Aparece sobretodo en hombres asiaticos
caucasicos.

• Las manifestaciones empiezan a los 20 años con
proteinuria, luego continua con HTA,
microhematuria, y progresa a rango nefrótico y
avanza ERC terminal de forma lenta y progresiva.
• No tiene disminución del complemento ni
progresión rápida.

• En la BXP renal los glomerulos pueden tener
minima proliferación mesangial y engrosamiento de
la pared capilar del glomerulo y mesangio con PAS +
homogeneo, con ROJO congo negativo. Similar a
una membrano o mesangioproliferativa.
• Se puede teñir inmunohistoquimicamente para
fibronectina en sospecha diagnóstica.
• La Microscopia electronica demuestra los depositos
electrodensos subendoteliales y mesangiales
irregulares.

Glomerulopatía Fibronectina:
Tratamiento
• No hay un tratamiento específico o estudiado para
este tipo glomerulopatía.
• El tratamiento es conservador y con IECA/ARA2
para manejar la proteinuria y control de TA.
• El tratamiento en ERC terminal es con sustitución
por dialisis, y de ser posible TXP renal.
• Existen reportes de caso de recurrencia post-
transplante.

Glomerulopatías C3
• Estas son glomomerulonefritis no frecuentes que
incluyen la GNF C3 y la enfermedad depósitos
densos que aparecen en niños y en adultos jóvenes
como resultado de alguna alteración de la via del
complemento.
• Se caracterizan por tener en la BXP renal, solamente
depositos aislados de C3 en inmunofluorescencia.
• En la EDD hay depositos electrodensos
intramembrana basal, mientras que en la GPC3
estan en subendotelio y mesangio.

Glomerulopatías C3
• El mayor defecto encontrado en estos pacientes es
la alteración en la vía alternativa del complemento
con depósito de este en los glomerulos y formación
de la capa electrodensa.
• Se cree que existe un autoanticuerpo contra C3
convertasa que lo activaría, esa es una alternativa.
• La otra opción es que existe alguna alteración
congénita o adquirida de la PROTEINA H que se
encarga de inhibir a la C3 convertasa.

Glomerulopatías C3
• Estas glomerulopatías son casi exclusiva de niños,
especialmente la EDD, pero la aparición de estas
patologías en adultos, SUGIEREN FUERTEMENTE la
busqueda de GAMAPATIA MONOCLONAL.
• En general la aparición de sintomas va precedido de
infección de VAS.
• Aparecen alteraciones de proteinuria/hematuría,
alteración del sedimento y en general S.nefrítico mas
que S. nefrótico.
• Disminución del C3 sanguíneo, en general en la GNF C3
y en adultos.
• Estos pacientes pueden desarrollar rapidamente
alteración de la FR, y tienen aparición de IRA
rapidamente progresiva con semilunas.

Glomerulopatías C3
• El diagnóstico es con la BXP renal en sospecha de
GNF.
• La MO tiene mesangio-membrano o endocapilar
proliferación, no característica. Lo mas comun
MEMBRANOPROLIFERATIVA.
• En Inmunofluorescencia marca C3 en glomerulo y
tubulos, sin complejos inmunoglobulinas.
• En la microscopía electronica, EDD hay depositos
electrodensos intramembrana basal, mientras que
en la GPC3 estan en subendotelio y mesangio.

Glomerulopatías C3: Tratamiento
• Por ser poco frecuentes hay pocos ensayos.
• Si tienen proteinuria + 500mg o Hta tratar con
IECA/ARA2.
• Tratar dislipemia si la hubiera.
• Cuando hay Sindrome nefrótico y falla renal pero no
progresiva, se recomienda buscar el mecanismo de
la patología y tratar según si hay AC C3nefrítico con
rituximab o Eculizumab, si hay deficiencia proteina
H con infusión de plasma fresco.
• Si hay IRA rapidamente progresiva, Corticoides en
pulsos + ciclofosfamida o micofenolato.

Glomerulopatías C3: Tratamiento
• SE DEBEN EVALUAR A LOS PACIENTES PARA VER SI
TIENEN COMPONENTE MONOCLONAL Y DESCARTAR
PATOLOGIA MALIGNA que haya que tratar en paralelo y
podría mejorar el pronóstico renal.
• La infusión de plasma fresco son de 10-15 mg/Kg cada
14 dias por 6-12 semanas con monitorización y
evaluación de la respuesta. (DEFICIENCIA PROTEINA H).
• Los esquemas de inmunosupresión no estan
estudiados en ensayos las opciones son: Rituximab-
Eculizumab- Ciclofosfamida – Micofenolato.

Glomerulopatías C3
• El pronóstico de la EDD es pobre, se cree que el
70% de los niños con este diagnóstico a 9 años
tienen ERC terminal.
• La GNF C3 tiene mejor pronóstico porque
evoluciona mas lento la falla renal, si bien existen
reportes de IRA rapidamente progresiva.
• En un estudio el 47% de EDD llego a ERC terminal
en 28 meses y solo 23% de GNF C3.

Gamapatias renales significado renal
• RECORDAR que las patologías
principales que dan compromiso
EXTRARENAL son:
• AMILOIDOSIS PRINCIPALMENTE.
• ENFERMEDAD DEPOSITO DE
INMUNOGLOBULINAS (CL, CP Y mixtas).
• CRIOGLOBULINEMIA TIPO 1

Gamapatias renales significado renal:
Diagnóstico
• EL DIAGNOSTICO ES CON LA INMUNOHISTOQUIMICA/
INMUNOFLUORESCENCIA DE INMUNOGLOBULINAS en la
biopsia renal.
• Una vez identificadas en riñon se hace uro y proteinograma
electroforetico con inmunofijación y dosaje de CL en sangre y
orina.
• Recordar la relación CL de 0,26-1,65 KAPPA/LAMBA y si hay falla
renal 0,37-3,17.
• Estas CL en suero son importantes para pronóstico y evaluación
de tratamiento.
• DESCARTAR en M.O y otros sitios extramedulares los trastornos
plasmociticos o linfoplasmociticos primarios.

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Notas del editor