salud

1. E – 36-369-B-10
Farmacología
de las benzodiazepinas utilizadas
en anestesia-reanimación
M. Boussofara, M. Raucoules-Aimé
Debido a sus propiedades ansiolíticas, amnesiantes, sedantes, miorrelajantes y antico-
miciales, las benzodiazepinas suelen prescribirse en la práctica anestésica y en cuidados
intensivos. Las benzodiazepinas son moléculas de bajo peso molecular, caracterizadas
por su liposolubilidad, que permite un paso rápido al tejido cerebral. La mayoría de
las benzodiazepinas favorecen la abertura del canal de cloro por el ácido gamma-
aminobutírico (GABA), por lo que tienen un efecto inhibidor sobre la transmisión del
impulso nervioso en algunas partes del cerebro. La intensidad de su efecto clínico depende
del grado de afinidad por los receptores benzodiazepínicos en el complejo receptor
GABAA-canal de cloro, así como de la dosis administrada. Las benzodiazepinas se carac-
terizan por una absorción digestiva excelente. Su biodisponibilidad en los sitios de acción,
así como sus efectos farmacodinámicos se relacionan en parte con la albuminemia (la
albúmina se une a las moléculas ligeramente ácidas como el midazolam). Las benzo-
diazepinas se metabolizan en los microsomas hepáticos y después se eliminan por vía
renal como metabolitos conjugados. El midazolam, debido a sus propiedades fisicoquí-
micas y farmacocinéticas, es la benzodiazepina de elección en la práctica anestésica y en
reanimación. El principal inconveniente de estas moléculas es su gran variabilidad inter-
individual, que requiere un ajuste de dosis, monitorización cardiorrespiratoria, e incluso
asistencia respiratoria cuando se administran por vía intravenosa, en particular en las
edades extremas, o en los pacientes con alteración del estado general o con insuficien-
cias viscerales (renal o hepática). La sedación prolongada que causa el midazolam en
un medio de reanimación obliga a una monitorización mediante una escala de sedación
con el fin de adaptar lo mejor posible las dosis administradas y acortar así el plazo de
extubación. El remimazolam es la benzodiazepina más reciente. Su duración de acción
es muy corta, debido a su eliminación rápida por las esterasas plasmáticas.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Benzodiazepinas; Receptor GABAA; Canal de cloro; Farmacocinética;
Midazolam; Remimazolam
Plan
■ Introducción 2
■ Estructura, actividad y mecanismos de acción 2
Estructura química 2
Relación estructura-actividad 2
Mecanismos de acción 2
■ Propiedades fisicoquímicas 5
■ Farmacocinética 5
Absorción 5
Distribución 6
Metabolismo 6
Relación concentración-efecto 7
Factores que modifican la farmacocinética 7
■ Indicaciones 8
Premedicación 8
En el período pre y peroperatorio 8
En reanimación 9
■ Principales efectos secundarios 9
Sistema respiratorio 9
Sistema cardiovascular 9
Reacciones paradójicas 9
Amnesia anterógrada 9
Sobredosis 9
■ Contraindicaciones 10
■ Conclusión 10
EMC - Anestesia-Reanimación 1
Volume 42 n◦4 noviembre 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1280-4703(16)80722-7

2. E – 36-369-B-10 Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación
Introducción
El clordiazepóxido fue la primera benzodiazepina sinte-
tizada e introducida en terapéutica y marcó el nacimiento
de una nueva clase farmacológica con actividad sobre
el sistema nervioso central. La inestabilidad relativa de
este producto motivó enseguida la síntesis de un pro-
ducto similar, el diazepam, más estable y sin modificación
del espectro de actividad. Esto permitió la aparición de
una clase química relativamente homogénea [1]
. Entre las
3.000 benzodiazepinas sintetizadas entre 1950 y 1960, se
han comercializado unas 50, principalmente como ansio-
líticos. También se han sintetizado muchos derivados
pertenecientes a esta familia, dotados de propiedades hip-
nosedantes o anticomiciales. Aunque las benzodiazepinas
se utilizan principalmente en el tratamiento de la ansie-
dad, también se proponen en otras indicaciones, debido a
sus efectos hipnóticos o sedantes. En Francia, por ejemplo,
se comercializan unas 20 benzodiazepinas y productos
relacionados.
En anestesia-reanimación, las benzodiazepinas se pres-
criben en premedicación, para la sedación prolongada en
el medio de reanimación y en el tratamiento del esta-
tus epiléptico. El midazolam es la benzodiazepina más
utilizada. Sus especificidades fisicoquímicas le confieren
propiedades farmacológicas adecuadas para las exigencias
anestésicas, incluso para la práctica ambulatoria.
Estructura, actividad
y mecanismos de acción
Estructura química
El término «azepina» designa un heterociclo insatu-
rado de siete átomos, siendo uno de ellos un átomo de
nitrógeno. El término «di» significa que dos átomos de
carbono se han sustituido, en este caso particular por dos
átomos de nitrógeno en posición 1,4, 1,5 o 2,3. El tér-
mino «benzo» designa la adición de un anillo benceno
al heterociclo diazepina. La estructura general de las ben-
zodiazepinas consta también de la adición de un anillo
benceno suplementario (Fig. 1). Existen varias modula-
ciones estructurales. La mayoría de las benzodiazepinas
que se usan en terapéutica son 1,4 benzodiazepinas (sufijo
«pam»). Existen derivados tricíclicos (sufijo azolam), que
se caracterizan por la presencia de dos anillos de la estruc-
tura básica, a la que se fija un tercer anillo. Dependiendo
del tipo del tercer anillo, se distinguen las triazolo-1,4
benzodiazepinas (estazolam, triazolam) y las imidazo-
1,4 benzodiazepinas (loprazolam). El midazolam es una
imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina (Fig. 2) [3]
.
Relación estructura-actividad
Las cadenas laterales proporcionan sus propiedades a
las diferentes benzodiazepinas. Todas las benzodiazepi-
nas presentan una sustitución en posición 7, que es la
posición más favorable para aumentar la actividad. La
potencia y la naturaleza de la actividad de la molécula
dependen de la electronegatividad del sustituyente: efecto
hipnótico con la sustitución por cloro, efecto ansiolítico
por la sustitución con NO2
[1]
.
Mecanismos de acción
Sistema GABAérgico
El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el neu-
rotransmisor inhibidor más extendido en el sistema
nervioso central. Se sintetiza a partir del ácido glutá-
mico por las neuronas del sistema nervioso central [4]
. El
GABA se almacena en las vesículas presinápticas y después
se libera por exocitosis. Cuando se libera en la hendi-
dura sináptica, se fija, entre otros, a los receptores GABAA
postsinápticos. El GABA es el principal neurotransmisor
inhibidor y es reconocido por dos familias de receptores,
el receptor inótropo (canal de cloro) GABAA y el receptor
metabótropo GABAB
[5]
. Cuando dos moléculas de GABA
se fijan en el receptor GABAA, se produce la abertura del
canal de cloro, lo que provoca una hiperpolarización de
la célula postsináptica responsable de la inhibición de la
neurotransmisión y clínicamente de la sedación (Fig. 3).
El receptor GABAA es un complejo macromolecular
pentamérico (glucoproteínas transmembrana) que consta
R1
R7
R2’
R2
N
N
Figura 1. Estructura química de las benzodiazepinas. Las ben-
zodiazepinas tienen una estructura básica común. Se componen
de un anillo benceno y de un heterociclo nitrogenado de siete
átomos con dos heteroátomos de nitrógeno (diazepina). A partir
de esto, existen varias modulaciones estructurales. Entre los hip-
nóticos, se distinguen: las 1,4 benzodiazepinas (sufijo «pam»),
con los átomos de nitrógeno en posición 1 y 4; los derivados
tricíclicos (sufijo «azolam»), con los dos anillos de la estructura
básica a la que se fija un tercer anillo. Dependiendo del tipo del
tercer anillo, se distinguen: las triazolo-1,4 benzodiazepinas y las
imidazo-1,4 benzodiazepinas [2].
CH3
COOC2H3
O
N
N
N
F
CH3
H3C
N
O
O
Br
N
N
CI
CI
OH
O
N
N
a
e f
b c d
CI
CH3
O
N
N N
CI
CH3
O
OH
N
CI
F
CH3
C
C
N
N
N
N
Figura 2. Estructura química de varias
benzodiazepinas utilizadas en anestesia-
reanimación [3]. a. Diazepam; b. loraze-
pam; c. midazolam; d. temazepam; e.
remimazolam; f. flumazenil.
2 EMC - Anestesia-Reanimación

3. Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación E – 36-369-B-10
de cinco subunidades alrededor de un canal de cloro. Estas
subunidades forman una roseta constituida por dos subu-
nidades ␣, dos subunidades ␤ y una subunidad ␥ (Fig. 4A).
El GABA se fija en dos sitios comprendidos entre una
subunidad ␣ y una subunidad ␤. Existen varios tipos de
subunidades: ␣, de 1 a 6, ␤, de 1 a 3, ␥ de 1 a 2, ∂, ␲, ␪, que
dan lugar a múltiples posibilidades de ensamblajes penta-
méricos en el sistema nervioso relacionados con funciones
fisiológicas o farmacológicas diferentes. La combinación
que se observa con más frecuencia es ␣1:␤2:␥2 (2:2:1)
(cerca de la mitad de los receptores en el cerebro, en par-
ticular en la corteza, el cerebelo, el bulbo olfativo y el
hipocampo). Otros receptores con una densidad menor
están constituidos por subunidades ␣ 2, 3 y 5 y se concen-
tran en el hipocampo, el estriado y en la médula espinal [3]
.
α
β γ2
1
-
6
5
CI-
4
Ca2+
4
3
2
Figura 3. Sinapsis GABAérgica. El ácido gamma-aminobutírico
(GABA) se almacena en las vesículas presinápticas y después se
libera por exocitosis. Cuando se libera en la hendidura sináp-
tica, se fija, entre otros, a los receptores GABAA postsinápticos.
El receptor GABAA es un complejo macromolecular pentamérico
que consta de 5 subunidades alrededor de un canal de cloro.
En la cara citoplásmica, los receptores GABAA están anclados a
una proteína denominada gefirina. 1. GABA; 2. transportador
de GABA; 3. receptor GABAA; 4. gefirina; 5. benzodiazepina;
6. receptor GABAB.
Modulación alostérica de la respuesta
GABAérgica
El receptor GABAA presenta, aparte de sus sitios de
unión del GABA, una variedad de sitios receptores adi-
cionales extramembrana topográficamente distintos y
capaces de reconocer las sustancias activas, como las ben-
zodiazepinas, pero también los hipnóticos (zolpidem o
zopiclona) u otros efectores (esteroides, alcohol, barbitúri-
cos, anestésicos, convulsivantes). Estas sustancias actúan
de forma alostérica con los receptores GABAA y modulan
la respuesta GABAérgica (Fig. 5) [6]
. Las benzodiazepinas
potencian la acción del GABA al fijarse a un sitio dife-
rente al del ligando natural y situado en la interfase ␣-␥
(Fig. 4B) [2]
. Las benzodiazepinas tienen una afinidad ele-
vada por el sitio de fijación, en particular en el caso del
midazolam. Esta fijación es estereoespecífica y saturable.
Las benzodiazepinas aumentan la frecuencia de abertura
del canal de cloro, lo que incrementa la actividad inhibi-
dora del GABA cuando se fija a sus receptores.
De forma más amplia, distintas moléculas pueden
modular el efecto GABAérgico de las benzodiazepinas.
Estas moléculas pueden causar una modulación alosté-
rica positiva (por agonistas como el diazepam) o negativa
(efecto agonista inverso) como el metil-6,7-dimetoxi-4-
etil-beta-carbolina-3-carboxilato (DMCM) de la familia de
los betacarbolinas y que se encuentra, por ejemplo, en la
pasiflora [7]
. Existe un continuum en la actividad intrín-
seca de estas moléculas (capacidad de la molécula de
activar un receptor después de su unión), teóricamente
con un punto cero para el cuál la actividad intrínseca
sobre todos los subtipos de GABAA sensibles a las ben-
zodiazepinas sería nula (Fig. 6) [8]
. En la actualidad, no
existe ningún compuesto que presente una eficacia nula
1
2
3
4
5
6
Figura 5. Representación esquemática de los diferentes
sitios de unión en el receptor GABAA, según: ipubli.inserm.fr,
Médicaments psychotropes: Consommations et pharmacodé-
pendances. 1. Sitio del GABA: agonistas, antagonistas; sitio de los
barbitúricos: sedante (¿también etanol?), ¿estimulantes?; 3. sitio
de las benzodiazepinas: agonistas, antagonistas, agonistas inver-
sos; 4. sitio de los esteroides: ¿anestésicos, estimulantes?; 5. canal
de cloro; 6. sitio de la picrotoxina: ¿convulsivantes, sedantes?
GABA
GABA
CI-
CI-
BZD
α
α
β
β
γ2
A
1
2
γ
β
β
α
α
B
Figura 4. Estructura del receptor GABAA.
A. El receptor GABAA es un complejo macromolecular pentamérico
que consta de cinco subunidades alrededor de un canal de cloro [2].
Estas subunidades forman una roseta constituida por dos subuni-
dades ␣, dos subunidades ␤ y una subunidad ␥. Cuando el ácido
gamma-aminobutírico (GABA) se fija a este receptor (dos molécu-
las en las interfases ␣-␤), se produce la abertura del canal de cloro,
lo que provoca una hiperpolarización de la célula postsináptica res-
ponsable de la inhibición de la neurotransmisión y clínicamente de
la sedación.
B. Las benzodiazepinas potencian la acción del GABA al fijarse a
un sitio alostérico del GABA (en la interfase ␣-␥). Aumentan la fre-
cuencia de abertura del canal de cloro y, de este modo, la actividad
inhibidora del GABA cuando éste se fija a su receptor [3]. 1. Sitios
GABA; sitio benzodiazepina His 101.
EMC - Anestesia-Reanimación 3

4. E – 36-369-B-10 Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación
Nulo
Nulo
Intermedio
Intermedio
Elevado
Elevado
Agonista
total
Diazepam
Alprazolam
Brotazenil
SEP-174559
Flumazenil
βCCT
Ansiólisis,
anticomicial
Efecto antagonista
Ningún efecto
Ansiogénesis,
accesos comiciales
βCCE
Ro-154513
DMCM
Agonista inverso
total
Agonista
parcial
Agonista inverso
parcial
Antagonista
A
B
Figura 6. Actividad intrínseca de las
moléculas de tipo benzodiazepinas [8].
A. Continuum de la actividad intrínseca
para las moléculas de tipo benzodiazepi-
nas con los compuestos representativos
de la categoría. La actividad intrínseca
se basa en estudios que han evaluado
la capacidad del compuesto de modular
positiva o negativamente el complejo
receptor de GABA-canal de cloro.
B. Consecuencias clínicas de las variaciones
de la actividad intrínseca de los diferen-
tes compuestos. ␤CCT: ␤-carbolina-3-
carboxilato-t-butil éster; ␤CCE: etil ␤-
carbolina-3-carboxilato; DMCM: metil-6,
7-dimetoxil-4-etil-␤-carbolina-3-carboxil-
ato; GABA: ácido ␥-aminobutírico.
Tipo de subunidades
α1 α2 α3 α5 βx γx
Efectos clínicos significativos Efectos secundarios
Amnesia Adicción
Anticomicial
Sedación Ansiólisis Relajación
muscular
Figura 7. Farmacología de las benzodia-
zepinas en función de la composición en
subunidades ␣, ␤, ␥ de los receptores
GABAA
[10].
sobre estos subtipos. El único compuesto «prototípico»
que se comercializa en la actualidad es el flumazenil (imi-
dazobenzodiazepina), que posee una actividad intrínseca
relativamente escasa, lo que explica que pueda presen-
tar, dependiendo de las circunstancias, una actividad
funcional (p. ej., en la encefalopatía hepática o activi-
dad anticomicial). En cambio, el flumazenil presenta una
afinidad por los receptores muy superior a la de las distin-
tas benzodiazepinas y moléculas relacionadas (zolpidem,
zopiclona). Este antagonismo competitivo reduce la tasa
de ocupación de los receptores por las benzodiazepinas,
lo que permite eliminar los efectos clínicos provocados.
Los efectos hipnótico y sedante de las benzodiazepinas se
neutralizan rápidamente por el flumazenil inyectado por
vía intravenosa (1-2 minutos, en dosis equimolares) y pue-
den reaparecer progresivamente en las horas posteriores,
dependiendo de la semivida de los productos y de la rela-
ción existente entre las dosis de agonista y de antagonista
administradas.
Factores de heterogeneidad de la respuesta
farmacológica a las benzodiazepinas
Las subunidades ␣ desempeñan un papel importante
en la acción de las benzodiazepinas y, además, la compo-
sición de subunidades ␣ de los receptores GABAA modifica
las características farmacológicas de la benzodiazepina en
términos de efectos clínicos y de efectos secundarios [9]
. La
sedación, la amnesia anterógrada y las propiedades anti-
comiciales están mediadas sobre todo por las subunidades
␣1 del receptor GABA. La ansiólisis y la relajación mus-
cular están mediadas sobre todo por las subunidades ␣2
(Fig. 7) [10]
. Aunque las benzodiazepinas poseen propie-
dades comunes, debido a la abertura del canal de cloro,
algunas de ellas pueden tener un efecto predominante
(p. ej., efecto anticomicial). La intensidad del efecto clí-
nico no sólo se correlaciona con el grado de afinidad
de la molécula por los receptores, sino también con la
dosis administrada. Un efecto ansiolítico y anticomicial
se obtiene por un porcentaje de fijación a los receptores
menor al 20%. Una tasa de ocupación del 30-50% pro-
voca un efecto sedante y amnesiante. El efecto hipnótico
se obtiene con valores superiores al 60%. Esto subraya
la importancia de administrar las benzodiazepinas con
ajuste de dosis para obtener el efecto deseado a la vez que
se limita el riesgo de sobredosis.
Moléculas relacionadas
Para obtener una actividad farmacológica más especí-
fica, es decir, sobre todo sedante, se han comercializado
sustancias (zolpidem y zopiclona) que tienen estructu-
ras químicas diferentes a las de las benzodiazepinas, pero
que presentan el mismo modo de acción [11]
. Estos nuevos
compuestos heterocíclicos actúan sobre los mismos recep-
tores que las benzodiazepinas [12]
, pero con una mayor
4 EMC - Anestesia-Reanimación

5. Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación E – 36-369-B-10
Cuadro 1.
Características fisicoquímicas de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación (según Saari et al [2]).
Peso molecular (Da) pKa Solubilidad en el agua (g/l) Solubilidad en el aceite (log P)
Diazepam 284,7 3,4 0,051 2,801
Lorazepam 321,2 1,3 0,12 2,382
Temazepam 300,7 1,6–11,7 0,28 2,188
Midazolam 325,8 (hidrocloruro 362,2) 6 0,004 (2, pH1) 3,798
Remimazolam 439,3 (besilato 597,5) 5,3 0,008 (7,5, pH1) 3,724
Flumazenil 303,3 0,86 0,042 2,151
pKa: constante de disociación.
Cuadro 2.
Parámetros farmacocinéticos de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación (según Saari et al [2]).
Semivida plasmática
(horas)
Aclaramiento
(ml/kg/min)
Volumen de
distribución (l/kg)
Fijación a las proteínas
plasmáticas (%)
Diazepam 1,7-3,5 5,8-9,0 1,1-1,7 94-98
Lorazepam 20-50 0,2-0,5 0,7-1,7 98-99
Temazepam 11-22 0,8-1,5 0,8-1,3 88-92
Midazolam 6-8 1-1,2 1,3-1,5 96-98
Remimazolam 0,4 4,521 ml/min 36,4 l –
Flumazenil 0,7-1,3 13-17 0,9-1,9 40-50
afinidad por algunos subtipos de receptores. Esto da lugar
a diferencias en sus perfiles de actividad y a modificacio-
nes electroencefalográficas del sueño. Aunque el zolpidem
tiene una actividad farmacodinámica cualitativamente
parecida a la de las benzodiazepinas, los estudios expe-
rimentales han demostrado un efecto sedante con dosis
menores a las de las dosis necesarias para obtener efectos
anticomiciales, miorrelajantes o ansiolíticos. En cambio,
estos efectos sedantes en dosis bajas no se observan con la
zopiclona, que se une a todos los tipos de subunidades ␣.
Sitios de fijación extracerebrales
Los receptores de benzodiazepinas de tipo GABA en
la médula espinal podrían desempeñar un papel impor-
tante en la analgesia [13]
; los mecanismos de acción no se
conocen en detalle (disminución de la transmisión sináp-
tica excitadora, acción directa sobre el asta dorsal con un
efecto agonista de los receptores opioides kappa y delta).
Desde el punto de vista clínico, un metaanálisis ha demos-
trado que el midazolam intratecal mejora la analgesia
perioperatoria y disminuiría igualmente las náuseas y los
vómitos [14]
.
También se han descrito sitios de fijación periférica
de las benzodiazepinas distintos a los de los receptores
GABA [15]
. Estos sitios están presentes en muchos teji-
dos, en particular en el sistema cardiovascular, las células
inmunitarias periféricas y el tubo digestivo. Sus funciones
precisas no se conocen con detalle, pero parecen asociarse
al metabolismo mitocondrial (cf infra) con efectos inhi-
bidores sobre los mediadores de la inflamación (óxido
nítrico [NO], factor de necrosis tumoral ␣ [TNF-␣], espe-
cies reactivas de oxígeno [ROS]) [16]
.
Propiedades fisicoquímicas
Las benzodiazepinas son fármacos liposolubles a pH
fisiológico y de bajo peso molecular, lo que explica su gran
volumen de distribución y el paso rápido al tejido cere-
bral [3]
. Las principales benzodiazepinas son compuestos
básicos (Cuadro 1). Las más antiguas son el diazepam, que
se presenta en ampollas (10 mg/2 ml), en comprimidos o
en jarabe, y el flunitrazepam, que no se comercializa en
todos los países. Las formas intravenosas se diluyen en
propilenglicol, que es irritante para el endotelio venoso.
Este excipiente provoca dolor durante la inyección, pero
también trombosis venosas en cerca del 40% de los casos
en los 10 días posteriores a la inyección del diazepam.
El midazolam es la benzodiazepina más utilizada en
anestesia-reanimación. Se trata de una imidazobenzodia-
zepina sintetizada en 1976. A pH inferior o igual a 4, el
anillo diazepina se abre de forma reversible a nivel de las
posiciones 4 y 5, lo que induce la formación de un deri-
vado estable hidrosoluble. A pH fisiológico, el anillo se
cierra de nuevo y la molécula se vuelve liposoluble. Esto
explica la rapidez de absorción por la mucosa digestiva y
el paso rápido al tejido cerebral [3, 5]
. El carácter básico de
la molécula (pKa = 6,0) da lugar en un medio ácido a la
formación de sales como los clorhidratos hidrosolubles,
lo que explica la buena tolerabilidad intravenosa o intra-
muscular, la estabilidad en un medio acuoso y la duración
de acción corta. El anillo imidazol contribuye a reforzar la
actividad del midazolam, al aumentar la afinidad por los
receptores benzodiazepínicos.
Farmacocinética
Las benzodiazepinas utilizadas en anestesia pueden
clasificarse en agentes de duración de acción corta (mida-
zolam), de duración intermedia (lorazepam, temazepam)
y de duración de acción larga (diazepam) en función de su
metabolismo y de su aclaramiento plasmático (Cuadro 2).
La eliminación de las benzodiazepinas se describe mejor
mediante modelos de dos o tres compartimentos. La fija-
ción proteica y los volúmenes de distribución no son
muy diferentes para las benzodiazepinas utilizadas en
anestesia, pero sus aclaramientos son significativamente
diferentes.
Absorción
Después de la administración por vía oral, el midazolam
se absorbe totalmente y el efecto sedante puede observarse
a los 15 minutos, con un máximo a los 30 minutos. El pico
de concentración plasmática se alcanza en 30-80 minutos.
La biodisponibilidad, que varía en función de la importan-
cia del efecto de primer paso hepático, sólo es del 40-50%
para el midazolam y es cercana al 80% para el diazepam y
el flunitrazepam. Para el diazepam, existe un ciclo entero-
hepático que puede contribuir a un aumento secundario
de las concentraciones plasmáticas y a la aparición retar-
dada de sedación.
EMC - Anestesia-Reanimación 5

6. E – 36-369-B-10 Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación
La biodisponibilidad del midazolam aumenta tras la
administración transmucosa nasal (55%) o sublingual [17]
.
En cambio, por vía rectal, la biodisponibilidad es menor
y el pico de acción aparece de forma retardada (tras una
dosis de 0,3 mg/kg, la concentración plasmática que pro-
duce una sedación eficaz se alcanza en 20 minutos). A
diferencia de las otras benzodiazepinas, el midazolam se
absorbe con rapidez por vía intramuscular, con una bio-
disponibilidad mayor del 90%. El efecto sedante aparece
a los 5 minutos con un efecto «pico» a los 15-20 minu-
tos. El pico de concentración plasmática se alcanza dos
veces más rápido con el midazolam (17,5 ± 6,5 minutos)
que con el diazepam (33,8 ± 7,5 minutos). La reabsorción
muscular del midazolam es casi completa al cabo de una
hora. La vía intramuscular es una alternativa para la pre-
medicación en anestesia cuando la administración por vía
oral es imposible.
En resumen, la absorción digestiva de las benzodiazepi-
nas es excelente y se distribuyen con rapidez en el sistema
nervioso central. Salvo casos particulares, la vía intramus-
cular ya no se utiliza, porque es dolorosa, lo que va en
contra de los objetivos de la premedicación. La vía oral o
sublingual se usa preferentemente en adultos.
Distribución
Debido a su liposolubilidad a pH fisiológico, las benzo-
diazepinas se caracterizan por una distribución rápida y
un volumen de distribución (Vd) amplio en equilibrio.
Las benzodiazepinas se unen en gran medida a las
proteínas plasmáticas, particularmente a la albúmina. La
fracción libre es la que presenta actividad y es del 10%
para el lorazepam, del 2-6% para el midazolam y menor
del 2% para el diazepam [18]
. Una disminución de la albu-
minemia asociada a un mal estado nutricional o a una
insuficiencia hepática o renal provoca un aumento de la
fracción libre de las benzodiazepinas y una potenciación
de los efectos clínicos. Esto obliga a reducir las dosis en
estos pacientes.
En individuos sanos, la semivida de distribución del
midazolam tras la administración intravenosa es de 6-
15 minutos, lo que es 2 veces más corta que la del
diazepam. Su volumen de distribución en equilibrio es
de 1-2,5 l/kg. En los pacientes de reanimación es de 0,4-
4,6 l/kg [19]
. En modelos experimentales, se ha demostrado
una difusión rápida del midazolam en el líquido cefalorra-
quídeo (LCR), seguida unos minutos después de la inyec-
ción intravenosa de un estado de equilibrio de las concen-
traciones entre el plasma y el LCR. El paso de la barrera
hematoencefálica es un proceso pasivo que depende,
entre otras cosas, de la liposolubilidad intrínseca de las
moléculas consideradas a pH fisiológico. Una fijación tisu-
lar cerebral rápida (3 minutos cuando el midazolam se
administra por vía intravenosa, 5 minutos por vía intra-
muscular y 15 minutos por vía oral, nasal o rectal) explica
la corta latencia de acción que caracteriza al midazolam.
En las mujeres embarazadas, el paso placentario es
rápido después de la inyección intravenosa de diazepam
y el umbral de concentración máxima medido en san-
gre umbilical se alcanza en 5 minutos. Los parámetros
farmacocinéticos en el feto, después de la administra-
ción intravenosa, serían comparables a los observados en
la madre. Su administración intravenosa en las cesáreas
antes del pinzamiento del cordón umbilical puede causar
una impregnación fetal de duración prolongada (más de
12 horas), con una puntuación de Apgar normal a los 1
y 5 minutos. En la actualidad, no se ha atribuido ningún
efecto malformativo a la exposición a las benzodiazepinas
durante el primer trimestre de la gestación.
Un tratamiento al final de la gestación con benzodia-
zepinas, incluso en dosis bajas, puede causar en el recién
nacido signos de impregnación como hipotonía axial
y trastornos de la succión responsables de una escasa
ganancia de peso. Estos signos son reversibles, pero pue-
den durar 1-3 semanas, dependiendo de la semivida de la
benzodiazepina prescrita. En dosis elevadas, puede apare-
cer una depresión respiratoria o apneas y una hipotermia
reversibles en el recién nacido. Por otra parte, puede
observarse un síndrome de abstinencia neonatal, incluso
en ausencia de signos de impregnación. Se caracteriza
sobre todo por hiperexcitabilidad, agitación y temblor
del recién nacido que se producen un período después
del parto. El plazo de aparición depende de la semivida de
eliminación del fármaco y puede ser prolongado cuando
ésta es larga. Las benzodiazepinas pasan a la leche materna
y su utilización durante la lactancia se desaconseja.
Metabolismo
Las benzodiazepinas se metabolizan en los microsomas
hepáticos. La alteración de la función hepática (flujo o
actividad enzimática) provoca un aumento de su semivida
de eliminación por disminución del aclaramiento hepá-
tico. La biotransformación hepática del diazepam provoca
sobre todo la producción de un metabolito activo, el des-
metildiazepam, cuya semivida es más larga que la de la
molécula original (entre 30 y 150 horas). La hidroxila-
ción de esta molécula da origen a otro metabolito activo,
el oxazepam.
El midazolam experimenta en un primer tiempo una
hidroxilación por los citocromos hepáticos P450 3A4 y
3A5 [3]
. Esta hidroxilación produce varios metabolitos, de
los que el principal es el 1-hidroximidazolam, metabolito
activo cuya acción sedante representa alrededor del 60-
80% de la de la molécula original. En los individuos sanos,
su eliminación es al menos igual de rápida que la del mida-
zolam, por lo que no prolongaría su duración de acción.
El 4-OH midazolam y el 1,4-dihidroxi-midazolam son
cuantitativamente poco importantes y no contribuyen
al efecto farmacológico del midazolam. En una segunda
etapa, estos metabolitos experimentan una glucurono-
conjugación y se eliminan con rapidez en los riñones por
filtración glomerular y secreción tubular. La eliminación
de estos metabolitos es más rápida que la del midazolam,
lo que explica su bajo impacto en los pacientes con nor-
malidad de las funciones hepática y renal. El coeficiente
de extracción hepática del midazolam es de 0,3-0,6. Por
tanto, es una molécula con dependencia enzimática y del
flujo. Es la benzodiazepina cuyo metabolismo hepático es
el más importante, lo que explica su duración de acción
corta (2-3 horas) respecto al diazepam (12-20 horas) y al
lorazepam (16 horas).
La semivida de eliminación del midazolam es de 1,7-
3,5 horas. Su aclaramiento plasmático es más rápido que
el de otras benzodiazepinas, con unos valores de 5,8-
9,0 ml/kg/min. Esto se relaciona con la presencia del
anillo imidazólico que se oxida rápidamente in vivo. En
los pacientes con insuficiencia hepática o renal, la semi-
vida de eliminación puede estar muy aumentada [20]
.
También se han descrito semividas de eliminación
mayores de 12 horas en pacientes de reanimación sin
insuficiencia renal, pero que habían recibido una sedación
prolongada con midazolam ( 72 horas). La variabilidad
interindividual de las concentraciones plasmáticas del
midazolam y la acumulación del OH-midazolam conju-
gado se consideran responsables de retrasos del despertar
y de duraciones prolongadas de ventilación mecánica.
Esta variabilidad interindividual también se ha descrito
en pediatría [21]
. La hemodiafiltración continua permitiría
reducir de forma significativa el OH-midazolam implicado
en parte en la prolongación de la duración del despertar
de los pacientes con falla multivisceral.
El remimazolam (CNS 7056) está en fase de des-
arrollo [22]
. Esta nueva benzodiazepina, cuya estructura
química se ha modificado (incorporación de un frag-
mento de éster carboxílico en el núcleo benzodiazepina)
6 EMC - Anestesia-Reanimación

7. Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación E – 36-369-B-10
se metaboliza por las esterasas tisulares no específicas [23]
.
Esto le confiere un perfil farmacocinético particular con
un aclaramiento metabólico rápido (multiplicado por 3)
e independiente de las funciones hepática y renal. La
semivida terminal es de unos 45 minutos en los prime-
ros estudios publicados. Desde el punto de vista clínico,
la latencia de acción es más rápida, la sedación más
profunda y el despertar más rápido que para el mida-
zolam [2, 24]
. En animales, no parece existir una relación
dosis/profundidad de la sedación. En el ser humano, el
aclaramiento del remimazolam es rápido (70,3 ± 13,9 l/h
en promedio) y el volumen de distribución está modera-
damente aumentado (Vd en estado estable: 34,8 ± 9,4 l).
No existe una relación evidente entre el peso y el aclara-
miento plasmático. El nivel y la duración de sedación son
dependientes de la dosis en el ser humano.
Relación concentración-efecto
La cinética clásica plasmática no basta para explicar
toda la cinética de acción de las benzodiazepinas. Más
parecida a la realidad, pero de más difícil acceso, es la
cinética a nivel de los sitios efectores, que integra la trans-
ferencia del agente al sistema nervioso central y después
hasta los propios receptores. Es posible medir simultánea-
mente la concentración plasmática del agente y el efecto
obtenido (PK/PD). De este modo, se ha demostrado que
el plazo de recuperación tras una dosis única de midazo-
lam es proporcional a la dosis administrada, pero que la
velocidad de recuperación es constante e independiente
de la dosis [3]
. El efecto máximo es proporcional a la dosis
administrada, hasta una meseta (Fig. 8). Se han descrito
Diazepam
150
100
50
Semivida
contextual
(minutos)
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tiopental
Midazolam
Ketamina
Propofol
Duración de administración (horas)
Etomidato
Figura 8. Semivida contextual de diferentes agentes anestési-
cos intravenosos, como el midazolam, en función de su duración
de administración (según [2]).
accidentes por sobredosis cuando se ha utilizado el mida-
zolam en lugar del diazepam para la sedación. Al principio
de su comercialización, el midazolam se consideraba el
doble de potente que el diazepam. La modelización PK/PD
ha permitido demostrar que el midazolam es en realidad
5 veces más potente que el diazepam.
Factores que modifican
la farmacocinética
Distintos factores pueden modificar la farmacocinética
de las benzodiazepinas, como la edad, el sexo, el origen
étnico, la existencia de una inducción enzimática y una
enfermedad hepática y/o renal. La farmacocinética de las
benzodiazepinas también se modifica por la obesidad.
Edad
Las modificaciones observadas en función de la edad
(en particular, en varones ancianos) se relacionan en parte
con una disminución de la oxidación microsómica hepá-
tica [25]
. La edad avanzada también se asocia a un aumento
del volumen de distribución, de la semivida de elimina-
ción y a una disminución de la fijación a las proteínas
plasmáticas. Algunos autores describen un aumento de
la sensibilidad del sistema nervioso central a las ben-
zodiazepinas en los ancianos. El mecanismo aún no se
ha determinado. Por otra parte, la curva concentración-
efecto está claramente desviada a la izquierda en los
ancianos (Fig. 9) [2]
. En estos pacientes, se recomienda dis-
minuir las dosis a la mitad, o incluso realizar un ajuste
de dosis prudente durante la administración intravenosa.
La autorización de comercialización del midazolam prevé
una reducción de las dosis en un factor de 2-4 en los indi-
viduos mayores de 60 años. En los prematuros y los recién
nacidos, se ha descrito una disminución del aclaramiento
metabólico y un aumento de la semivida. Estas modifica-
ciones estarían relacionadas con la inmadurez hepática y
renal al nacer, que depende a su vez de la edad gestacio-
nal [26]
.
Sexo
El volumen de distribución y el aclaramiento de las
benzodiazepinas serían más elevados en la mujer. Sin
embargo, la influencia del sexo sobre los parámetros far-
macológicos es controvertida [25]
.
Obesidad
La farmacocinética de las benzodiazepinas se modifica
significativamente en la obesidad mórbida, debido a su
difusión y a su acumulación en el tejido adiposo. Aunque
el aclaramiento de las benzodiazepinas no se modifica, la
0
Ancianos Jóvenes
Inicio del sueño
100
80
60
40
Efecto
(%)
20
0
100 200 300 400
Concentración en el compartimento de efecto (ng/ml)
500 600 700 800
Fin del sueño
Desaparición de la
respuesta
Desaparición del
reflejo corneal
Reaparición de la
respuesta
Reaparición del
reflejo corneal
Figura 9. Curvas de concentraciones-respuestas y
los efectos clínicos medidos (sueño, respuesta a un
estímulo, reflejo corneal) para individuos jóvenes y per-
sonas ancianas con buena salud. El efecto se expresa
en porcentaje del efecto máximo (mediana de la
frecuencia en electroencefalografía) respecto a la con-
centración en el compartimento de efecto (según [2]).
EMC - Anestesia-Reanimación 7

8. E – 36-369-B-10 Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación
semivida de eliminación está muy prolongada respecto a
los pacientes de peso normal (95 frente a 40 horas), con
un volumen aparente de distribución también aumentado
(292 frente a 91 l) [27]
.
Interacciones farmacológicas
Muchos fármacos administrados antes o a la vez que
las benzodiazepinas pueden inhibir su biotransforma-
ción in vitro. Se trata, en particular, de la cimetidina, la
amiodarona, los antifúngicos de tipo imidazol, la ciclos-
porina, el nifedipino o la eritromicina. Algunos actúan
sobre el CYP3A (midazolam) y otros sobre el CYP2C19
(diazepam) [2, 3]
. La coadministración por vía oral se ve
particularmente afectada debido al efecto de primer paso
hepático. Estos fármacos coadministrados incrementan la
semivida de eliminación (25 horas en algunas observacio-
nes) y causan una sedación prolongada. En la mayoría de
los casos, se trata de un efecto competitivo de la biotrans-
formación hepática de las benzodiazepinas por fármacos
(sobre todo la ciclosporina y el nifedipino) metabolizados
por la misma isoenzima del citocromo P450. Las solucio-
nes de recubrimiento gástrico basadas en hidróxido de
magnesio o de aluminio, o la imipramina, pueden inhibir
la absorción de las benzodiazepinas y retrasar la aparición
del pico plasmático.
Tipo de intervención quirúrgica
Durante las intervenciones mayores abdominales, torá-
cicas o cardíacas, las modificaciones de tipo reducción de
las perfusiones tisulares esplácnicas, disminución de la
actividad enzimática y reducción de la filtración glomeru-
lar pueden retrasar la eliminación de las benzodiazepinas.
La semivida de eliminación del midazolam es de un pro-
medio de 10,3 horas en cirugía cardíaca frente a 2-5 horas
en las intervenciones menores [28]
.
Indicaciones
Premedicación
En este apartado sólo se expondrán los datos far-
macológicos. Todas las informaciones prácticas sobre la
utilización de las benzodiazepinas en premedicación pue-
den consultarse en otro artículo de la EMC (36-375-A-20).
Además de los efectos ansiolíticos, amnesiantes (ante-
rógrados) y sedantes buscados en el preoperatorio, las
benzodiazepinas atenúan la acción simpática central, así
como la respuesta simpaticoadrenérgica y vagal secunda-
ria a los diferentes estímulos anestésicos y quirúrgicos. De
este modo, contribuyen a mejorar la estabilidad hemodi-
námica perioperatoria. La premedicación con midazolam
se asocia a una disminución de la secreción de cortisol,
del consumo de oxígeno, de la producción de dióxido
de carbono (CO2) y del gasto energético. Se observa una
reducción significativa de la puntuación en la escala de
ansiedad preoperatoria tras la administración oral de ben-
zodiazepina, tanto si la cirugía se realiza bajo anestesia
general como local. Antes de una intervención progra-
mada, la administración de midazolam en los niños (0,5
o 0,75 mg, o 1 mg/kg) por vía oral facilita su manejo, tanto
en lo que respecta a la separación de los progenitores,
como al grado de ansiedad en el quirófano, a la colocación
de la vía venosa periférica o a la colocación de la mascarilla
para la inducción de la anestesia. Los plazos de despertar
o de extubación se prolongan poco (0,75 y 1 mg/kg) o
nada (0,5 mg/kg). La tos y la agitación tras la extubación,
así como la frecuencia de las náuseas y vómitos postope-
ratorios (NVPO) se reducen significativamente. Según la
mayoría de los autores, una dosis de midazolam de 0,25-
0,5 mg/kg sería suficiente, a la vez que evitaría la aparición
de efectos secundarios.
Se describen con frecuencia retrasos del despertar tras
la administración de benzodiazepinas, en particular des-
pués de intervenciones breves. Se relacionarían con una
interacción sinérgica sobre los receptores centrales GABAA
entre la benzodiazepina administrada y el agente anes-
tésico (modulación alostérica) [1, 4, 29]
. Un retraso del
despertar también puede explicarse por una dosis impor-
tante o por la elección de una benzodiazepina de semivida
larga.
Aunque se han descrito varias vías de administración de
las benzodiazepinas, la mayoría de los autores recomien-
dan la premedicación oral. Esta última es eficaz y se tolera
bien con independencia de la edad del paciente, a pesar
de un lapso hasta la aparición del efecto clínico máximo
de al menos 30 minutos. La vía oral no genera ansiedad,
al contrario que la vía intramuscular. Se ha observado un
efecto preventivo de las benzodiazepinas sobre las NVPO,
inicialmente en cirugía tiroidea. El mecanismo de acción
se desconoce con precisión, pero se ha sugerido un efecto
directo sobre los quimiorreceptores de la zona gatillo o
sobre el centro del vómito. Este efecto sobre las NVPO
se ha confirmado en cirugía pediátrica [30]
, así como en
cirugía programada abdominal, ginecológica o del oído
medio [31]
. Estos datos se han observado además en un
metaanálisis de 2016 [32]
.
En la práctica, las benzodiazepinas más prescritas
en premedicación son el bromazepam, que requiere
0,5-4 horas para alcanzar la concentración plasmática
máxima (Tmáx), el lorazepam (Tmáx de 0,5-4 h), el alpra-
zolam (Tmáx de 0,5-2 h) y el midazolam, que es en
principio la benzodiazepina más adecuada en esta situa-
ción, con un Tmáx por vía oral de 30 minutos, pero cuya
forma oral no está disponible en todos los países. Sin
embargo, puede administrarse por vía oral en un azu-
carillo y permite una premedicación eficaz, rápida y sin
sedación prolongada.
En el período pre y peroperatorio
La administración intravenosa de una benzodiazepina
permite disminuir las dosis de los hipnóticos administra-
dos, cuando estos últimos se utilizan para la inducción o
para el mantenimiento [33]
. La duración de acción de las
benzodiazepinas depende de la dosis. Aunque la latencia
de acción del midazolam es más corta que la del dia-
zepam, los períodos de recuperación son comparables,
porque ambas moléculas presentan una disminución de
su concentración plasmática similar. La sinergia de acción
observada entre el midazolam y los hipnóticos proba-
blemente corresponda a la modulación alostérica antes
descrita [1, 4]
(Fig. 5). También existe una sinergia de acción
entre el midazolam y los analgésicos centrales en lo refe-
rente al efecto hipnótico.
El midazolam se recomienda en dosis de 0,02-
0,03 mg/kg en bolo intravenoso, que debe repetirse cada
3 minutos, con una evaluación repetida del nivel de seda-
ción (efecto pico para la sedación en 3-5 minutos). Sin
embargo, esta administración sistemática se ha puesto en
entredicho en procedimientos o intervenciones cortas. La
dosis total de midazolam administrada por vía intrave-
nosa pocas veces es mayor de 5 mg.
En cirugía ambulatoria, el efecto amnesiante residual
observado tras el midazolam obliga a explicar las ins-
trucciones postoperatorias a la persona que acompaña y
ayuda al paciente en su domicilio. Una sedación intrave-
nosa complementaria con benzodiazepinas en anestesia
locorregional permite mejorar la comodidad del paciente,
en particular si la intervención quirúrgica se prolonga. En
cirugía oftalmológica, el midazolam administrado por vía
intravenosa en dosis de 0,025 mg/kg antes de la realiza-
ción de una anestesia peribulbar permite la relajación de
los músculos oculares y la disminución de la presión intra-
ocular. Las benzodiazepinas elevan el umbral comicial de
8 EMC - Anestesia-Reanimación

9. Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación E – 36-369-B-10
los anestésicos tópicos, lo que garantiza una protección de
los pacientes frente a una posible toxicidad neurológica de
origen accidental.
En el período pre y peroperatorio, las benzodiazepinas
exponen a incidentes en la mayoría de los casos leves, pero
que contribuyen a limitar sus indicaciones. Sus duraciones
de acción son más largas que las de la mayoría de los agen-
tes hipnóticos intravenosos utilizados. En los ancianos, las
benzodiazepinas pueden contribuir en el postoperatorio
a la aparición de confusión mental o de disfunción cog-
nitiva [34]
. Nunca se debe olvidar que las benzodiazepinas
son sedantes de acción lenta y prolongada debido a una
afinidad elevada por sus receptores.
En reanimación
El midazolam (en la mayoría de los casos asociado a
los morfínicos) se utiliza ampliamente para la sedación de
los pacientes que reciben ventilación asistida. Las dosis de
mantenimiento recomendadas para el midazolam son de
0,003-0,17 mg/kg/hora. Sin embargo, se requiere un ajuste
de dosis en función del nivel de sedación deseado para
limitar el tiempo de despertar. Para duraciones cortas (12-
72 horas), la sedación es eficaz, con una puntuación en la
escala de Ramsay modificada de 3-4 en más del 70% de los
casos. El plazo de despertar, al interrumpir el midazolam,
es de un promedio de 3,6 horas si la puntuación de Ramsay
es cercana a 3, y de 15 horas si la puntuación es de 5. Las
benzodiazepinas están indicadas además en otras patolo-
gías, como el estatus epiléptico, con una eficacia variable
según el tipo de benzodiazepina [35]
y permiten preve-
nir un posible delirium tremens. Por el contrario, se ha
descrito la aparición paradójica de accesos comiciales en
caso de interrupción súbita después de una impregnación
crónica en dosis altas.
Principales efectos
secundarios
Sistema respiratorio
Las benzodiazepinas inducen una depresión respirato-
ria de origen central dependiente de la dosis, con una
disminución del volumen corriente y un aumento de la
frecuencia respiratoria. La depresión respiratoria inducida
por el midazolam aparece más tarde, pero es más pro-
longada que la observada después de la administración
intravenosa de propofol. Las benzodiazepinas disminu-
yen significativamente y de forma transitoria la respuesta
ventilatoria al CO2. Esta disminución se obtiene más
rápido en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica
y el efecto sobre la respuesta al CO2 es dos veces más
prolongado en pacientes con enfermedad pulmonar obs-
tructiva crónica. En cambio, cuando se administra por vía
intravenosa, en dosis bajas (0,075 mg/kg) y en individuos
sanos, el midazolam no parece afectar a la respuesta ven-
tilatoria al CO2. La incidencia de apneas secundarias a la
administración de midazolam varía del 18 al 78%, según
los estudios. Su frecuencia de aparición sería dependiente
de la dosis y de la velocidad de inyección. El efecto sobre
el tono muscular aumenta el riesgo de obstrucción de
las vías aéreas superiores. En cambio, la duración de la
apnea no tendría una relación significativa con la dosis
administrada. La mayoría de los fallecimientos descritos
se produjeron después de una administración asociada de
midazolam y de morfínicos.
Sistema cardiovascular
El midazolam provoca una disminución más impor-
tante de la presión arterial respecto al diazepam, asociada
a un aumento de la capacitancia venosa y a una dismi-
nución de las resistencias vasculares sistémicas de menor
importancia que la inducida por el diazepam. El índice
cardíaco puede disminuir si la venodilatación provoca
una disminución significativa de la precarga [1, 5]
. En indi-
viduos sanos, después de una inyección intravenosa lenta
de 0,15 mg/kg de midazolam, se observa una disminución
significativa, aunque modesta, de las presiones sistólica
(5%) y diastólica (10%) asociada a un aumento de la fre-
cuencia cardíaca (18%). La respuesta hemodinámica a la
intubación y a la cirugía no se bloquea por el midazolam
cuando se usa solo. En cambio, una hipovolemia aguda
puede alterar la respuesta hemodinámica compensadora
secundaria a la administración del midazolam (alteración
del barorreflejo). Por consiguiente, es importante subra-
yar la necesidad de una reposición vascular, en particular
en individuos hipertensos o hipovolémicos, antes de la
administración de una benzodiazepina.
Reacciones paradójicas
Las reacciones de tipo agitación, irritabilidad, agresi-
vidad, confusión o trastornos del comportamiento se
observan con más frecuencia en niños hiperactivos y
en los pacientes ancianos que reciben benzodiazepi-
nas a largo plazo. Según algunos autores, el grado de
hiperactividad debe evaluarse en el preoperatorio. La pre-
medicación con midazolam no sería necesaria en caso de
bajo nivel de ansiedad preoperatoria y estaría contrain-
dicada en los niños hiperactivos [36]
. En los ancianos, la
premedicación con benzodiazepinas puede favorecer la
aparición de disfunciones cognitivas postoperatorias [37]
.
La elección de la premedicación debe tener en cuenta un
tratamiento crónico con benzodiazepinas o fármacos rela-
cionados cuya continuación se recomienda para evitar un
aumento de la ansiedad preoperatoria y el síndrome de
abstinencia postoperatorio. También puede observarse un
síndrome de abstinencia a las benzodiazepinas tras una
perfusión prolongada de midazolam durante varios días
o durante una interrupción súbita en un paciente que
consuma benzodiazepinas de forma crónica [38]
.
Amnesia anterógrada
La amnesia anterógrada, que corresponde a la elimina-
ción del recuerdo de los acontecimientos que tienen lugar
después de la administración de la benzodiazepina, es
sistemática, mientras que la amnesia retrógrada, caracte-
rizada por la ausencia de recuerdo de los acontecimientos
previos a la administración, es menos constante. La dura-
ción de la amnesia anterógrada varía según la molécula,
la dosis y la vía de administración. Es de 50 minutos para
el midazolam y de 5-8 horas para el lorazepam. En ciru-
gía ambulatoria, la amnesia puede ser un inconveniente
debido a la ausencia de memorización de los aconteci-
mientos y de las consignas terapéuticas postoperatorias,
aunque este aspecto se ha puesto en entredicho [39]
.
En comparación con el midazolam en premedicación,
la zopiclona tiene efectos superponibles en términos de
amnesia anterógrada [40]
.
Sobredosis
La semiología varía según la dosis administrada o los
fármacos y las posibles sustancias tóxicas asociadas. Los
signos de sobredosis pueden manifestarse como una seda-
ción profunda que puede llegar al coma, una hipotonía
muscular o una apnea. El tratamiento es sintomático y
puede emplearse el único antagonista competitivo de las
benzodiazepinas, el flumazenil. Este último se administra
mediante ajuste de dosis intravenosa, en dosis de 0,2 mg
repetida tras 1-2 minutos, seguida de una perfusión con-
tinua debido a una semivida corta respecto a la de las
benzodiazepinas. Provoca una reversibilidad transitoria
de la respuesta en unos minutos, con un riesgo de rebote
de la ansiedad, e incluso de convulsiones.
EMC - Anestesia-Reanimación 9

10. E – 36-369-B-10 Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación
“ Puntos esenciales
• Las benzodiazepinas, sobre todo el midazolam,
se prescriben en premedicación en adultos y para
la sedación en un medio de reanimación.
• Las benzodiazepinas son moléculas de bajo peso
molecular que se caracterizan por su liposolubili-
dad, lo que explica su paso rápido al cerebro.
• Todas las benzodiazepinas poseen, en grados
diversos, propiedades ansiolíticas, amnesiantes,
sedantes, miorrelajantes y anticomiciales.
• La mayoría de las benzodiazepinas son agonis-
tas que favorecen la abertura del canal de cloro
por el GABA, por lo que tienen un efecto inhibi-
dor sobre la transmisión del impulso nervioso en
algunas partes del cerebro.
• Los receptores GABAA presentan una gran
heterogeneidad estructural, así como una hete-
rogeneidad de respuesta farmacológica, cuyas
consecuencias aún no se conocen con detalle.
• La intensidad del efecto clínico correlaciona con
el grado de afinidad de la molécula con sus recep-
tores sobre el complejo receptor GABAA-canal de
cloro y con la dosis administrada.
• La modelización farmacocinética/farmaco-
dinámica (PK/PD) ha permitido demostrar que
el midazolam es 5 veces más potente que el
diazepam.
• La administración de benzodiazepinas mediante
un método de ajuste de dosis permite obtener el
efecto sedante deseado a la vez que se limita el
riesgo de sobredosis.
• Después de la administración por vía oral, el
efecto sedante del midazolam puede observarse
a los 15 minutos, con un efecto máximo a los
30 minutos. El pico de concentración plasmática
se alcanza 60 minutos tras la ingestión.
• La biodisponibilidad es del 80% para el diaze-
pam y sólo del 40-50% para el midazolam. Para
el diazepam, la existencia de un ciclo enterohepá-
tico puede contribuir a la aparición secundaria de
sedación.
• Las benzodiazepinas se metabolizan en los
microsomas hepáticos. Debido a su coeficiente
de extracción intermedia, cualquier disminución
del flujo sanguíneo y/o de la actividad enzimática
hepática modifica su aclaramiento metabólico.
Asimismo, y mediante un mecanismo competi-
tivo, muchos fármacos administrados antes o a
la vez que las benzodiazepinas pueden inhibir su
biotransformación.
• El midazolam es objeto en un primer tiempo de
una hidroxilación por el citocromo P450 hepático.
Esta hidroxilación produce varios metabolitos,
como el 1-hidroximidazolam, metabolito activo
cuya acción sedante representa alrededor del 60-
80% de la de la molécula original.
• El remimazolam es la benzodiazepina más
reciente. Su duración de acción es muy corta
debido a su eliminación rápida por las esterasas
plasmáticas.
Contraindicaciones
Son infrecuentes y se relacionan principalmente con
las características del paciente. Las benzodiazepinas están
contraindicadas en caso de miastenia debido a su acción
miorrelajante central (inhibición de los reflejos polisináp-
ticos a nivel supraespinal e inhibición medular). Están
contraindicadas en caso de insuficiencia respiratoria avan-
zada (cf supra). Se han descrito varios casos raros de
reacciones alérgicas graves en la literatura, relacionados
esencialmente con la administración nasal o intravenosa
de midazolam. Las benzodiazepinas tienen una capaci-
dad baja de liberación de histamina. Las benzodiazepinas
están contraindicadas en caso de intolerancia o de hiper-
sensibilidad demostrada a estos fármacos [41]
. Por último,
deben evitarse en el primer trimestre de la gestación y
durante la lactancia.
Conclusión
Debido a sus propiedades ansiolíticas, amnesiantes,
sedantes, miorrelajantes y anticomiciales, las benzodia-
zepinas suelen prescribirse en la práctica anestésica y en
cuidados intensivos. Las benzodiazepinas son moléculas
de bajo peso molecular, caracterizadas por su liposolu-
bilidad, que permite un paso rápido al tejido cerebral.
La mayoría de las benzodiazepinas favorecen la aber-
tura del canal de cloro por el GABA, por lo que tienen
un efecto inhibidor sobre la transmisión del impulso
nervioso en algunas partes del cerebro. La intensidad
de su efecto clínico depende del grado de afinidad por
los receptores benzodiazepínicos en el complejo receptor
GABA-canal de cloro, así como de la dosis administrada.
El midazolam, debido a sus propiedades fisicoquímicas y
farmacológicas, es la benzodiazepina de elección en anes-
tesia y en cuidados intensivos. El principal inconveniente
es la variabilidad interindividual, que obliga a realizar un
ajuste de la dosis intravenosa y una monitorización car-
diorrespiratoria. Esto debe efectuarse particularmente en
los pacientes de edades extremas, o cuyo estado general
esté muy alterado, asociado o no a insuficiencias viscera-
les. El midazolam es 5 veces más potente que el diazepam
y el efecto pico de la sedación por vía intravenosa se
obtiene en 3-5 minutos. La sedación por el midazolam
debe evaluarse con regularidad mediante escalas de seda-
ción para adaptar las dosis administradas y disminuir los
plazos de despertar y de extubación. La utilización con
objetivo de concentración empleando modelos farmaco-
cinéticos podría permitir optimizar la manejabilidad del
midazolam.
Bibliografía
[1] Traité de chimie thérapeutique. Volume 7 : Médicaments actifs
sur le système nerveux central. Paris: Tec Doc Lavoisier
Éditeurs; 2011. 903p.
[2] Saari TI, Uusi-Oukari M, Ahonen J, Olkkola KT. Enhancement
of GABAergic activity: neuropharmacological effects of ben-
zodiazepines and therapeutic use in anesthesiology. Pharmacol
Rev 2011;63:243–67.
[3] VuykJ,SitsenE,ReekersM.Intravenousanesthetics.En:Miller
RD, Eriksson LI, Fleisher LA, editores. Miller’s anesthesia.
Philadelphia: Elsevier; 2015. p. 821–63.
[4] Trudell JR, Bertaccini E, Maciver MB. Teaching an old GABA
receptor new tricks. Anesth Analg 2012;115:270–3.
[5] Rudolph U, Davies MF, Barr J. Essential drugs in anesthetic
practice. Benzodiazepines. En: Evers AS, Maze M, Kharasch
ED, editores. Anesthetic pharmacology. Cambridge: Cam-
bridge University Press; 2011.
[6] MacIver MB. Anesthetic agent-specific effects on synaptic inhi-
bition. Anesth Analg 2014;119:558–69.
10 EMC - Anestesia-Reanimación

11. Farmacología de las benzodiazepinas utilizadas en anestesia-reanimación E – 36-369-B-10
[7] Evans AK, Lowry CA. Pharmacology of the beta-carboline
FG-7.142, a partial inverse agonist at the benzodiazepine
allosteric site of the GABA A receptor: neurochemical, neu-
rophysiological,andbehavioraleffects.CNSDrugRev2007;13:
475–501.
[8] Rowlett JK, Cook JM, Duke AN, Platt DM. Selective anta-
gonism of GABAA receptor subtypes: an in vivo approach to
exploring the therapeutic and side effects of benzodiazepine-
type drugs. CNS Spectr 2005;10:40–8.
[9] Li P, Eaton MM, Steinbach JH, Akk G. The benzodiazepine
diazepam potentiates responses of ␣1␤2␥2L ␥-aminobutyric
acid type A receptors activated by either ␥-aminobutyric acid
or allosteric agonists. Anesthesiology 2013;118:1417–25.
[10] Tan KR, Rudolph U, Lüscher C. Hooked on benzodiazepi-
nes: GABAA receptor subtypes and addiction. Trends Neurosci
2011;34:188–97.
[11] Fitzgerald AC, Wright BT, Heldt SA. The behavioral pharma-
cology of zolpidem: evidence for the functional significance
of ␣1-containing GABA(A) receptors. Psychopharmacology
2014;231:1865–96.
[12] Cardinali DP, Golombek DA, Rosenstein RE, Brusco LI, Vigo
DE. Assessing the efficacy of melatonin to curtail benzodiaze-
pine/Z drug abuse. Pharmacol Res 2015 [Epub ahead of print].
[13] Kohno T, Wakai A, Ataka T, Ikoma M, Yamakura T, Baba
H. Actions of midazolam on excitatory transmission in dor-
sal horn neurons of adult rat spinal cord. Anesthesiology
2006;104:338–43.
[14] Ho KM, Ismail H. Use of intrathecal midazolam to improve
perioperative analgesia: a meta-analysis. Anaesth Intensive
Care 2008;36:365–73.
[15] Veenman L, Gavish M. The peripheral-type benzodiazepine
receptor and the cardiovascular system. Implications for drug
development. Pharmacol Ther 2006;110:503–24.
[16] Joo HK, Oh SC, Cho EJ, Park KS, Lee JY, Lee EJ, et al. Mida-
zolam inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced endothelial
activation: involvement of the peripheral benzodiazepine recep-
tor. Anesthesiology 2009;110:106–12.
[17] Walbergh EJ, Wills RJ, Eckhert J. Plasma concentrations of
midazolam in children following intranasal administration.
Anesthesiology 1991;74:233–5.
[18] Moschitto LJ, Greenblatt DJ. Concentration- independent
plasma protein binding of benzodiazepines. J Pharm Pharma-
col 1983;35:179–80.
[19] Bolon M, Boulieu R, Flamens C, Paulus S, Bastien O. Sédation
par le midazolam en réanimation : aspects pharmacologi-
ques et pharmacocinétiques. Ann Fr Anesth Reanim 2002;21:
478–92.
[20] Spina SP, Ensom MH. Clinical pharmacokinetic monito-
ring of midazolam in critically ill patients. Pharmacotherapy
2007;27:389–98.
[21] Altamimi MI, Sammons H, Choonara I. Inter-individual varia-
tion in midazolam clearance in children. Arch Dis Child
2015;100:95–100.
[22] Antonik LJ, Goldwater DR, Kilpatrick GJ, Tilbrook GS, Bor-
kett KM. A placebo- and midazolam-controlled phase I single
ascending-dose study evaluating the safety, pharmacokinetics,
and pharmacodynamics of remimazolam (CNS 7056): Part
I. Safety, efficacy, and basic pharmacokinetics. Anesth Analg
2012;115:274–83.
[23] Rogers WK, McDowell TS. Remimazolam, a short-acting
GABA(A) receptor agonist for intravenous sedation and/or
anesthesia in day-case surgical and non-surgical procedures.
IDrugs 2010;13:929–37.
[24] Borkett KM, Riff DS, Schwartz HI, Winkle PJ, Pambianco
DJ, Lees JP, et al. A Phase IIa, randomized, double-blind
study of remimazolam (CNS 7056) versus midazolam for
sedation in upper gastrointestinal endoscopy. Anesth Analg
2015;120:771–80.
[25] Cotreau MM, von Moltke LL, Greenblatt DJ. The influence of
age and sex on the clearance of cytochrome P450 3A substrates.
Clin Pharmacokinet 2005;44:33–60.
[26] Pacifici GM. Clinical pharmacology of midazolam in neo-
nates and children: effect of disease-a review. Int J Pediatr
2014;201:309342.
[27] Abernethy DR, Greenblatt DJ, Divoli M, Harmatz JS, Shader
RI. Alterations in drug distribution and clearance due to obesity.
J Pharmacol Exp Ther 1981;217:681–5.
[28] Maitre PO. Postoperative sedation with midazolam in heart
surgery patients: pharmacokinetic considerations. Acta Anaest-
hesiol Scand 1990;34:103–6.
[29] Hong DM, Kim CS, Eom W, Choi K, Oh YJ, Jung SJ, et al. Inte-
ractions of midazolam and propofol on ␣1␤2␥2L and ␣1␤2␥2S
gamma aminobutyric acid type A receptors expressed in human
embryonic kidney cells. Anesth Analg 2011;112:1096–102.
[30] Mishra LD, Sinha GK, Bhaskar Rao P, Sharma V, Satya K, Gai-
rola R. Injectable midazolam as oral premedicant in pediatric
neurosurgery. J Neurosurg Anesthesiol 2005;17:193–8.
[31] Jung JS, Park JS, Kim SO, Lim DG, Park SS, Kwak KH, et al.
Prophylactic antiemetic effect of midazolam after middle ear
surgery. Otolaryngol Head Neck Surg 2007;137:753–6.
[32] Ahn EJ, Kang H, Choi GJ, Baek CW, Jung YH, Woo YC. The
effectiveness of midazolam for preventing postoperative nausea
and vomiting: a systematic review and meta-analysis. Anesth
Analg 2016;122:664–76.
[33] Paspatis GA, Manolaraki MM, Vardas E, Theodoropoulou
A, Chlouverakis G. Deep sedation for endoscopic retrograde
cholangiopancreatography: intravenous propofol alone ver-
sus intravenous propofol with oral midazolam premedication.
Endoscopy 2008;40:308–13.
[34] Kudoh A, Takase H, Takahira Y, Takazawa T. Postoperative
confusion increases in elderly long-term benzodiazepine users.
Anesth Analg 2004;99:1674–8.
[35] Prasad M, Krishnan PR, Sequeira R, Al-Roomi K. Anticonvul-
sant therapy for status epilepticus. Cochrane Database Syst Rev
2014;(9):CD003723.
[36] IstaE,vanDijkM,GamelC,TibboelD,deHoogM.Withdrawal
symptoms in critically ill children after long-term administra-
tion of sedatives and/or analgesics: a first evaluation. Crit Care
Med 2008;36:2427–32.
[37] Moller JT, Cluismans P, Rasmussen LS, Houx P, Rasmussen H,
Canet J, et al. Long-term postoperative cognitive dysfunction
in the elderly ISPOCD1 study. International Study of Post-
Operative Cognitive Dysfunction. Lancet 1998;351:857–61.
[38] Hood SD, Norman A, Hince DA, Melichar JK, Hulse GK.
Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose
flumazenil. Br J Clin Pharmacol 2014;77:285–94.
[39] Walker KJ, Smith AF. Premedication for anxiety in
adult day surgery (review). Cochrane Database Syst Rev
2009;(4):CD002192.
[40] Whitehead C, Sanders L, Appadurai I, Power I, Rosen M,
Robinson J. Zopiclone as a preoperative night hypnotic: a
double- blind comparison with temazepam and placebo. Br J
Anaesth 1994;72:443–6.
[41] Uchimura A, Yogo H, Kudoh I, Ohmura A. Facial oedema
and pruritus after intravenous injection of midazolam. Masui
2006;55:76–8.
M. Boussofara.
Service d’anesthésie-réanimation, Centre de traumatologie et des grands brûlés, Ben Arous, Tunis, Tunisie.
Faculté de médecine de Tunis, 6, rue Omar Ibn El Ass, Khaznadar, Bardo 2017, Tunisie.
M. Raucoules-Aimé (raucoules.m@chu-nice.fr).
Pôle d’anesthésie réanimations, Hôpital Pasteur – Pavillon M 0, 30, avenue de la voie romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 1, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Boussofara M, Raucoules-Aimé M. Farmacología de las benzodia-
zepinas utilizadas en anestesia-reanimación. EMC - Anestesia-Reanimación 2016;42(4):1-11 [Artículo E – 36-369-B-10].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones
complementarias
Videos/
Animaciones
Aspectos
legales
Información
al paciente
Informaciones
complementarias
Auto-
evaluación
Caso
clinico
EMC - Anestesia-Reanimación 11