Descripción del desarrollo de la inmunidad y la suceptibilidad a la infección, especialmente durante el período neonatal.

1. HERBERTH MALDONADO
INFECTOLOGIA PEDIÁTRICA
DESARROLLO DE INMUNIDAD Y
SUSCEPTIBILIDAD A LA INFECCIÓN

2. Sistema Inmune: respuesta a antígenos propios
y extraños
Immunis
“exempt” estado de protección a la
enfermedad
ΛΝΩΘΙ ΕαΓΤΟΝ (“Know thyself”)
Words originally inscribed in gold on
the pronaus of the Temple of Apollo
at Delphi
Lippincott's Illustrated
Reviews - Immunology
(Lippincott, 2007)

3. Magnitud y tiempo de respuesta
Minutos a horas vs.
Días
Inespecífica vs.
Específica
Memoria inmunológica
Lippincott's Illustrated
Reviews - Immunology
(Lippincott, 2007)

4. Principales Componentes de la
Inmunidad
Inmunidad Humoral
Inmunidad Celular
Innata
Complemento
Neutrófilos
Macrófagos
Celulas NK
Adquirida
Celulas B
Celulas plasmáticas
Celulas auxiliares
Células T citotóxicas
Levinson. Microbiología e
Inmunologia médicas 8a. Ed.
2006

5. RESPUESTA INMUNE INNATA
•
•
•
•
•
•
•
•
Barreras (mucosas y epitelio)
Productos antimicrobianos (defensinas y catelicidinas)
Enzimas: lisozima, lactoferrina y fosfolipasa A
Complemento
Opsoninas
Bazo
Fagocitos (macrófagos y neutrófilos)
Celulas NK

6. Mucosas y Epitelio
Piel, respiratorio, gastrointestinal, urogenital
• Especializadas (epitelio respiratorio)
• Barreras químicas (ácido gastrico, bilis, moco)
• Ácidos grasos y cerumen
• MALT (placas de Peyer en los intestinos)
Muestreo de antígenos y secreción IgA específica

8. Enzimas digestivas
Lisozima, lactoferrina, fosfolipasa (lágrimas y saliva)
Histatinas (saliva)
Gastrointestinal: Enzimas digestivas, sales biliares,
ácidos grasos y lisolípidos
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.

9. Péptidos antimicrobianos
Defensinas
α-defensinas
(HNP) 1 through 4 (Neutrófilos)
(HD) 5 and 6 (Células Paneth)
β-defensinas (células epiteliales)
(hBD-1 through hBD-6)
Catelicidinas LL-37 y Proteínas del surfactante
Remington. Infectious Diseases of the
Fetus and Newborn Infant. Elsevier 2011

10. Piel
• Uniones estrechas entre
células epiteliales
• Grosor de la piel
• Ambiente « seco »
• Ph 3-5
• Sebo: ácido láctico y
ácidos grasos
Goldsby et al. / Immunology 5e

11. Susceptibilidad a la infección
• Epidermis
« delgada »
• Deficiencia
cuantitativa o
cualitativa de SP-A o
SP-D
• Ruptura de barrera: traumática,
iatrogénica
• Pérdida de la acidez fisiológica y
de la flora bacteriana normal de
la piel
• Disminución de la secreción
gástrica ácida
• Cilios respiratorios inefectivos
Remington. Infectious Diseases of the
Fetus and Newborn Infant. Elsevier 2011

12. Receptores de Patógenos
Patrones moleculares asociados a patógenos
Lectinas de union a manosa MBL
Bacterias y levaduras tienen polisacárido Manano en su superficie
Activa el complemento
Potencia la fagocitosis
• Prematuros con bajas concentraciones de MBL parecen tener un
mayor riesgo de sepsis o neumonía
Remington. Infectious Diseases of the
Fetus and Newborn Infant. Elsevier 2011

13. Receptores tipo TOLL (1 a 10)
• Reconocen todas las bacterias o sus productos (LPS) y virus,
protozoos
• Habilidad de unir las funciones innata y adaptativa
• Presentes en células epiteliales respiratorias y
gastrointestinales, APC: linfocitos B, macrófagos, dendríticas,
monocitos), celulas NK, Linfocitos T reguladores.
TLR4
IL1-IL6-IL8-TNF-α y B7
A-LPS + Proteína
unión a LPS
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.

14. Fagocitos: Neutrófilos
• Precursores mieloides a los 19 días en el saco
de yolk
• Hematopoyesis en hígado y finalmente a la
médula
• Estímulos: IL-3, GM-CSF, G-CSF, M-CSF
• Pool de neutrófilos: 20 veces del circulante
• Circulan por horas, en tejidos 2 a 6 días
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.

15. Susceptibilidad a la infección
• Término: Recuento
elevado periférico:
pobre reserva para
respuesta, pues son
inmaduros
• Pretérmino: en
septicemia
depleción de pool de
neutrófilos, asociado
a alta mortalidad
• Susceptibilidad a neumonía e
infecciones en piel, múltiples
sitios de infección luego de
infección hematógena por
bacterias y hongos
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.

16. Monocitos Macrófagos
• Se mueven de la circulación a los tejidos, residen por 2 a
3 meses
• Tienen actividad quimiotáctica y fagocítica y receptores
para IgG, receptores Fc y complemento iC3b
• Importantes en defensa de bacterias y hongos
• Acción: estallido respiratorio o degranulación
• Quimiotaxis: selectinas(adhesion) e integrinas, ICAM
• Fagocitosis: ON, superóxido, peróxido de hidrógeno
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.

17. Susceptibilidad a la infección
• SGB mimetiza el
antígeno Syalil-Lewis X
• Defectos en la
adhesión: LAD1, LAD2,
LAD3
• Pocos Macrófagos
alveolares disminuyen
la defensa innata en
recién nacidos
pretérmino
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.
• Fagocitosis: anormal en
sepsis neonatal.
• Infección crónica por
P.aeuruginosa y FQ
• Administración de sulfato
de magnesio disminuye
motilidad y fagocitosis de
neutrófilos

18. Células Dendríticas - APC
• Capturan antígenos y lo presentan a los linfocitos
• Se derivan de precursores linfoides o mieloides, desde
las 20 semanas
• Mieloide – promueven respuesta TH1
• a. Células Langerhans – activan CD4+
• b. Células dendríticas mieloides (instersticiales o
dérmicas)
• Linfoide – promueven respuesta TH2
• a. Plasmocitoides – promueven respuesta TH2
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.

20. Complemento
• Grupo de proteínas que funcionan como una cascada
enzimática formando el complejo de ataque a
membrana
• Tres vías para su activación: clásica, alterna y MBL
• Hasta los 18 meses su concentración es mas baja que en
adultos, excepto C7
• C8 y C9 disminuidos en todas las edades gestacionales
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.

21. Susceptibilidad a la infección
• Niveles bajos C9:
ineficiente ataque a
E.Coli
• Alteración moderada
vía alterna
• Alteración Leve vía
clásica
• MBL
• Disminución de
opsonización por falta
de Acs específicos
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.
• Proteínas reguladoras del
complemento proteasa I y
factor H asociadas con
SHU atípico
• Deficiencias de
complemento tempranas
y tardías

22. Susceptibilidad a la infección
• La vía alterna esta moderadamente disminuida.
• La via clásica esta levemente disminuida
Esto:
 Disminuye la habilidad del neonato a opsonizar
 Retraza la respuesta inflamatoria
 Incapacidad de ¨clearence¨ bacteriano
Remington. Infectious Diseases of the
Fetus and Newborn Infant. Elsevier 2011

23. Células NK
• Linfocitos especializados en reconocimiento de
proteínas no propias y en respuesta temprana a
infecciones virales o células tumorales
• 10% de linfocitos circulantes en adultos
• Actuan mediante citotoxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpos
• Lisis de células mediante granzymas
• Importancia en infección neonatal por VHS
• Niños infectados perinatalmente por VIH incapaces de
reducir carga viral tras infección.
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.

25. RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
• Linfocitos B
– Anticuerpos
• Linfocitos T
– CD4
– CD8
• Citoquinas
Goldsby et al. / Immunology 5e

26. LINFOCITOS B
Goldsby et al. / Immunology 5e

27. Linfocitos B
• Desarrollado al nacimiento
• proB→preB →LBinmaduro →LBmaduro →C.plasmática
• Los polisacáridos bacterianos pueden estimular
directamente a los Linfocitos B (sólo IgM)
• IgG e IgA empiezan a sintetizarse después del
nacimiento
• Respuesta a antígenos proteicos es buena
• Niños pequeños responden mal a antígenos
polisacáridos, a menos que esten conjugados a una
proteína transportadora
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.

28. Anticuerpos: adquisición pasiva
• La Ig G es inmunoglobulina predominante a toda edad
• 4 subclases (1-4), la IgG-1 es la mas abundante.
• Unica Ig que cruza la barrera placentaria:
Las Ig se unen de la FC a neutrofilos, monocitos y cel
trofoblasticas placenta.
• transporte pasivo Inicia tan temprano como 8va sem
vida embrionaria
• trasporte activo a las 32 sem de gestación alcanzando
niveles iguales maternos a 34 sem, hasta 5 a
10% mas
• Importantes: IgG contra SGB, HSV, VVZ
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.

29. Anticuerpos: desarrollo
Evento
Edad
Linfocitos B superficie+ en hígado
16 semanas
Linfocitos B superficie+ en médula
22 semanas
Linfocitos B estimulados prod. IgM
Feto-RN
Respuesta de Acs. En respuesta a antígenos proteicos
Feto-RN
IgG alcanza niveles 60% de adulto
1 año
Respuesta de Acs. En respuesta a polisacáridos
2 a 3 años
Linfocitos B secretan todos tipos IG
2 a 5 años
IgA alcanza 60% niveles adulto
6 a 8 años
Long. Principles and Practices of Pediatric
Infectious Disease. 3ª. Ed.

30. Linfocitos T
• Rol en la respuesta inmune específica a antígenos
• Modulan la función de APC, Linfocitos B y otros
Linfocitos T
• Son células efectoras o citocidas
• Reconocen los antígenos a través de los receptores TCR,
que deben ser expresados en las superficies celulares a
través del HCM
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.

31. M.TB
Leishmania
P.Carinii
Influenza
Listeria
Virus

32. Desarrollo de Linfocitos T
• 7 sem vida embrionaria: se pueden evidenciar en el
saco embrionario e higado: PROTIMOCITOS
• 14 sem vida embrionaria: migración del linaje maduro
de cel T al timo.(donde continuan aumentando en
número hasta alcanzar su max a 10 años)
• Su nùmero en la circulación aumentan gradualmente
apartir del 2º. trimestre gestación.
• Radio CD4 – CD8 = 3.5 (nl adulto es 2)
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.

33. Susceptibilidad a la infección
• Producción de citocinas disminuida: IFN-у, IL-4, G-CSF, GMCSF, IL-3, TNF-α
• Disminuida cantidad de quimiocinas RANTES: (conocido
ligando de CCR5)
• Susceptibilidad a infecciones virales y de patógenos
intracelulares (Toxoplasma gondii y Listeria)
• Clave junto a la deficiencia de citotoxicidad de cel NK y ADCC
en la infección perinatal por VIH
Long. Principles and Practices of
Pediatric Infectious Disease. 3ª. Ed.