La Biopatología Estructural General abarca el conjunto de alteraciones estructurales que subyacen el el proceso de enfermedad y que pueden demostrarse mediante métodos de análisis estructural diseñados para el estudio secuencial de los niveles orgánico, tisular, subcelular y molecular.

1. BBIIOOPPAATTOOLLOOGGÍÍAA
EESSTTRRUUCCTTUURRAALL
GGEENNEERRAALL
Mª Esther Sagredo García
Departamento de Biología Celular e Histología
Facultad de Farmacia de Vitoria

2. 2
La vida es breve,
la ciencia extensa,
la ocasión fugaz,
la experiencia insegura y
el juicio difícil.
Hipócrates de Cos

3. 3
LECCIÓN 1
DELIMITACIÓN CONCEPTUAL. APROXIMACIÓN HISTÓRICA. ORGANIZACIÓN
DE LOS CONTENIDOS. OBJETIVOS Y MÉTODOS DIDÁCTICOS. CONCEPTOS
GENERALES
DELIMITACIÓN CONCEPTUAL (o el arte de tener claro el punto de partida)
 La BIOLOGÍA CELULAR es la ciencia que estudia las células como unidades morfofunciona-
les de la materia viva:
- su estructura, composición y funciones: CITOLOGÍA
- su origen, división y desarrollo: EMBRIOLOGÍA
- sus relaciones, asociaciones e interacciones: HISTOLOGÍA
- sus alteraciones: BIOPATOLOGÍA
• La BIOPATOLOGÍA, en sentido amplio, estudia las enfermedades y los trastornos que se pro-
ducen en el organismo de los seres vivos. Con la apostilla de ESTRUCTURAL se orienta su
contenido hacia el campo de la clásicamente conocida como anatomía patológica (Gr.: anatomos
= disecar; pathos = enfermedad; logos = tratado), cuerpo de doctrina que, desde finales del siglo XIX y
de la mano de Rudolf Virchow, asume la Teoría Celular, postulando que la base de todas las
enfermedades radica en la lesión de la unidad viviente más pequeña del organismo, es decir, de
la célula.
• Ciñéndonos al ámbito en el que se impartirá la asignatura, resulta imperativo restringir los con-
tenidos al estudio GENERAL o de las alteraciones de las actividades básicas de las células
animales, como son el metabolismo, el crecimiento y la capacidad de respuesta ante la agre-
sión. Estas alteraciones las originan agentes causales nocivos, provenientes del propio organis-
mo o del exterior, incluidos los medicamentos (iatrogenia farmacéutica). Obviamente, el sesgo
de las explicaciones se orientará hacia lo que debiera saber el futuro graduado para el desempe-
ño de su profesión. Subrayamos la importancia de esta asignatura para la correcta formación de
“expertos en medicamentos” conocedores de los fundamentos científicos de las enfermedades
para cuya profilaxis, diagnóstico o tratamiento esos se utilizan, así como de sus posibles efectos
adversos.
Como la comprensión de la BIOPATOLOGÍA ESTRUCTURAL GENERAL supone un compen-
dio de conocimientos anatómicos, histológicos, citológicos, genéticos, bioquímicos, fisiológicos y
fisiopatológicos, vinculados con la etiopatogenia de las enfermedades, es recomendable que el
alumno haya cursado previamente estas disciplinas; así, será capaz de reconocer el carácter verte-
brador de aquella y de establecer las conexiones oportunas.
 La BIOPATOLOGÍA ESTRUCTURAL ESPECIAL es una ciencia clínica y aplicada que hace
el patólogo, no como biólogo, sino como médico clínico, a partir de una muestra (obtenida por
biopsia, punción, intervención quirúrgica, autopsia, etc.) que analiza en cualquiera de sus nive-
les de organización (anatómico, microscópico, subcelular, molecular). En el mundo anglosajón,
el Departamento de Patología de los hospitales incluye, además de la anatomía patológica, las
disciplinas de hematología, microbiología y bioquímica.
 En síntesis, la BIOPATOLOGÍA ESTRUCTURAL GENERAL abarca el conjunto de altera-
ciones estructurales que subyacen en el proceso de enfermedad y que pueden demostrarse me-
diante métodos de análisis estructural diseñados para el estudio secuencial de los niveles orgá-
nico, tisular, subcelular y molecular.

4. 4
APROXIMACIÓN HISTÓRICA
Léase: “Importancia histórica de la anatomía patológica en el desarrollo de la medicina moderna”
En: “Anatomía Patológica” F. Pardo. (2ª ed.) Ed. Harcourt/Brace-Elsevier Madrid, 2000. pp. 4-11
En la presente tabla se resumen los hitos más importantes en el desarrollo de esta disciplina.
AUTOR AÑO APORTACIÓN BÁSICA
HIPÓCRATES III-IV aC ETIOLOGÍA
GALENO 131-203 PATOGÉNESIS
BENIVIENI 1440-1502 CORRELACIÓN CLÍNICO - FUNCIONAL
FERNEL 1479-1558 PATOLOGÍA ORGÁNICA
MORGAGNI 1682-1771 CORRELACIÓN CLÍNICO - PATOLÓGICA
BICHAT 1771-1802 PATOLOGÍA TISULAR
VIRCHOW 1821-1902 PATOLOGÍA CELULAR
MILSTEIN 1975 HIBRIDOMAS - ANTICUERPOS MONOCLONALES
MÜLLIS 1986 PATOLOGÍA MOLECULAR
ORGANIZACIÓN DE LOS CONTENIDOS
El PROGRAMA TEÓRICO se estructura en 8 bloques temáticos:
• En el tema 1 o de INTRODUCCIÓN, tras la delimitación conceptual de la materia y una
brevísima aproximación histórica, se plantean los contenidos a desarrollar en los temas suce-
sivos y los métodos didácticos para su enseñanza y aprendizaje. A continuación, se exponen
CONCEPTOS GENERALES acerca de los niveles de estudio en biopatología, de la termino-
logía comúnmente utilizada y de los agentes etiológicos de la enfermedad.
• En el tema 2 se abordan las más significativas de las ALTERACIONES DE LOS
COMPONENTES DE LA CÉLULA Y DE LA MATRIZ EXTRACELULAR, con especial
referencia a los receptores de la membrana plasmática y al retículo endoplásmico liso, en con-
creto al sistema de monoxigenasas dependiente del citocromo p450, esencial para la biotrans-
formación de numerosos sustratos endógenos y exógenos, incluyendo los medicamentos.
• En los temas 3 y 4 se considera la ADAPTACIÓN CELULAR a los diversos estímulos y agre-
siones mediante cambios como la atrofia, la hipertrofia, la hiperplasia, la metaplasia y la
displasia. Cuando la adaptación no es posible, las células sufren una lesión, reversible o irre-
versible. Las LESIONES CELULARES REVERSIBLES incluyen la tumefacción turbia,
hidrópica o vacuolar, y la esteatosis o metamorfosis grasa. Si el daño, sostenido o inicial-
mente letal, excede a la capacidad de adaptación y de autorreparación de las células, sobreviene
la MUERTE CELULAR accidental (oncosis) o activa (apoptosis). En el apartado de la muerte
celular accidental se explican la etiopatogenia (importancia de la hipoxia, de los radicales libres
y del Ca++); los cambios bioquímicos y ultraestructurales; los patrones morfológicos más ca-
racterísticos, y sus consecuencias. Con respecto a la apoptosis, se resalta su importancia en nu-
merosas reacciones fisiológicas y procesos patológicos, así como el creciente interés por la in-
vestigación de agentes terapéuticos inductores e inhibidores de este fenómeno biológico fun-
damental. Con el fin de facilitar la comprensión del mecanismo de acción del inmediato arsenal
terapéutico, se profundiza en la regulación molecular de la apoptosis y en los eventos celulares
que acontecen durante su transcurso.

5. 5
• El tema 5 está dedicado al ALMACENAMIENTO INTRACELULAR Y EXTRACELULAR
DE SUBSTANCIAS normales o anormales, exógenas o endógenas, peligrosas o inocuas. Tras
clasificar los materiales que pueden acumularse en el interior de las células o en el medio extra-
celular, y explicar brevemente su origen y consecuencias, se desarrollan los apartados referidos
a los depósitos de colesterol en relación con la aterosclerosis; los de triglicéridos en el hígado
(obesidad, diabetes y alcoholismo), y los de amiloide en enfermedades como el alzhéimer, el
párkinson, las encefalopatías espongiformes y otras fibrilosis .
• Una vez conocidas las alteraciones subcelulares y las respuestas celulares a la agresión median-
te la adaptación, la lesión reversible o irreversible, y el almacenamiento de substancias, el te-
mario avanza en su capítulo 6 por los niveles de organización supracelulares, como es el caso
del tejido conjuntivo-vascular, donde se reacciona frente a los mismos estímulos exógenos y
endógenos que determinan las respuestas celulares básicas mediante unas respuestas tisulares
del huésped, conocidas en su conjunto como INFLAMACIÓN, que constituyen una exaltación
de los mecanismos inespecíficos de defensa del individuo. Se aborda la inflamación desde un
punto de vista fenomenológico y evolutivo, resaltando el papel de los mediadores químicos,
puesto que su entendimiento permite una correcta comprensión de los mecanismos de acción y
efectos secundarios de los agentes terapéuticos antinflamatorios. El tema se culmina con unas
sucintas referencias a los complejos procesos de REPARACIÓN Y REGENERACIÓN
TISULARES y culmina considerando LAS INTERRELACIONES DEL SISTEMA
INMUNITARIO dentro de los aspectos generales de la inflamación aguda y crónica, la lesión y
la muerte celulares.
• Obviando las enfermedades genéticas y del desarrollo, las enfermedades infecciosas y parasita-
rias, la inmunopatología, y la patología ambiental y nutricional, por ser objeto de otras asigna-
turas o desbordar los objetivos de esta, se pasa a la lección 7 del programa que se ocupa de
aquellos TRASTORNOS HEMODINÁMICOS caracterizados por un riego sanguíneo alterado
y que pueden ocasionar lesiones orgánicas, y, por ende, tisulares y celulares. En concreto, se es-
tudian las generalidades, etiopatogenia, morfología, evolución y consecuencias de la hipere-
mia, el edema, la deshidratación e hiperhidratación, la hemorragia, la trombosis, la embo-
lia, el infarto y el choque. El conocimiento de este amplio grupo de procesos patológicos enla-
za con la farmacología de los diuréticos, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, fibrinolí-
ticos, antifibrinolíticos y hemostásicos.
• Resta para completar el programa teórico explicar en el tema 8 que, en ocasiones, las células
escapan de los controles normales de proliferación dando origen a las NEOPLASIAS, que sur-
gen por mutaciones en genes que regulan el crecimiento celular, la apoptosis o la reparación del
ADN. Aquí se profundiza, no solo en la biología tumoral y en la carcinogénesis, sino también
en las bases moleculares de la transformación cancerosa, remarcando el interés creciente de
la epigenética. Además, se proporcionan nociones sobre la nomenclatura, la clasificación his-
togénica y la importancia de los marcadores tumorales, sin perder nunca de vista las diversas
dianas terapéuticas.
 Concluidas las explicaciones de cada tema, el alumno deberá resolver un CUESTIONARIO
DE REPASO Y AUTOEVALUACIÓN con ayuda de los apuntes, del material audiovisual
complementario y de la bibliografía recomendada.
 El PROGRAMA PRÁCTICO discurre paralelo al teórico, examinándose con el microscopio
preparaciones escogidas, en las que se pueden constatar las alteraciones más comunes de los

6. 6
componentes celulares y de la matriz extracelular; fenómenos de adaptación celular
(hiperplasia, metaplasia, displasia); lesiones celulares reversibles (metamorfosis grasa) e irre-
versibles (oncosis y apoptosis); depósitos intra y extracelulares (colesterol, calcio, hialina);
inflamación aguda, crónica y granulomatosa; hiperemia, edema, hemorragia, trombosis, in-
farto, y neoplasias benignas y malignas.
 El trabajo realizado por el alumno durante las prácticas de laboratorio, se reflejará en el corres-
pondiente INFORME DE PRÁCTICAS.
 Como complemento de la enseñanza teórica y de las prácticas de laboratorio, se refuerzan los
conocimientos adquiridos durante las PRÁCTICAS DE AULA, planteadas como sesiones au-
diovisuales, tipo seminario, que versan sobre:
- BIOPATOLOGÍA ESTRUCTURAL DE LA IATROGENIA FARMACÉUTICA, es decir,
de las lesiones producidas por fármacos y medicamentos utilizados a dosis establecidas como
normales para la profilaxis, el diagnóstico, el tratamiento o el alivio de enfermedades, o para
la restauración, corrección o modificación de las funciones fisiológicas, constatando cómo en
los diversos órganos y sistemas se reproducen los patrones de respuesta ya aprendidos: adap-
tación, lesión reversible e irreversible, cúmulos de substancias, inflamación y reparación, alte-
ración del riego sanguíneo o neoplasia. Se inicia esta materia con la clasificación de las reac-
ciones adversas a los medicamentos (RAM), para luego ir desgranando las lesiones –y princi-
pales fármacos relacionados con ellas– cutáneas, hepáticas, renales, del tubo digestivo,
pancreáticas, del sistema nervioso y órganos de los sentidos, óseas y musculares, en
hematología, pulmonares, cardiovasculares y endocrinas y del metabolismo.
- CASOS CLÍNICOS: reacciones adversas a medicamentos (RAM).
- PATOBIOGRAFÍA: Ludwig van Beethoven.
- ICONODIAGNÓSTICO: La Gioconda.
- REPASO interactivo de la iconografía más relevante utilizada en las clases teóricas, y
- RESOLUCIÓN DE DUDAS sobre la materia correspondiente a las lecciones del primer (lec-
ciones 1 a 5) y segundo (lecciones 6 a 8) parcial.
• BIOFARMACINEMA. Se propone la visualización e interpretación biopatológica de una serie
de películas seleccionadas en razón de su contenido, relacionado con la materia programada y
el mundo de la farmacia: Medidas extraordinarias (lección 2); El Luchador (lección 3); El
nombre de la rosa (lección 4); Amor y otras drogas (lección 5); El jardinero fiel (lección 6);
All that jazz (lección 7) y Prueba de vida (lección 8). Véase apartado de evaluación.
• Todas las actividades programadas aparecen salpicadas por múltiples referentes culturales (“La
rebotica de biopato”), con la intención de integrar las HUMANIDADES en el cuerpo de doc-
trina de la asignatura, y así conseguir una mejor comprensión del ser humano, sano y enfermo,
y de la sociedad.

7. 7
OBJETIVOS Y MÉTODOS DIDÁCTICOS
A tenor de lo expuesto, los OBJETIVOS perseguidos no pueden ser otros que el alumno adquiera
un nivel adecuado acerca del estado actual del conocimiento, y su implicación en el ámbito farmac-
éutico, de los temas referidos en el apartado precedente.
METODOLOGÍA*
• Clases teóricas con soporte audiovisual.
• Clases prácticas y seminarios con soporte audiovisual y preparaciones microscópicas.
• Autoevaluaciones, informes de prácticas, casos clínicos, repasos, trabajos, etc.
• Tutorías.
* Se facilitan apuntes de la asignatura, archivos PowerPoint de los distintos temas con iconografía, y otros ma-
teriales de trabajo (cuestionarios de repaso, cuaderno de prácticas, casos clínicos, bibliografía, películas, etc.).
EVALUACIÓN
 Examen final teórico-práctico* (70 %):
- 2 fotografías, una macro- y otra microscópica (1 punto).
- 4 preguntas de respuesta abierta corta (4 x 1 puntos).
- 1 pregunta de desarrollo, a elegir entre 2 propuestas (5 puntos).
* Se convocarán dos exámenes parciales, cuya superación exime al alumno de presentarse al final, con el
mismo formato que este y en los que la pregunta de desarrollo puede sustituirse por un trabajo (véase “Biofar-
macinema”: ficha técnica; sinopsis argumental y aspectos más relevantes relacionados con la Biopatología Es-
tructural General, guiándose el alumno por las palabras clave propuestas con cada título).
 Se valorarán* (30 %):
- La asistencia, receptividad y participación del estudiante en las clases, teóricas y prácticas,
en las sesiones audiovisuales y seminarios y en las tutorías (8 %).
- El informe (cuaderno) realizado en el transcurso de las prácticas de laboratorio (10 %).
- La resolución de los cuestionarios de repaso y de los casos clínicos (10 %).
- Otros méritos (2 %).
* Quienes por causa justificada no pudieran ser sometidos a evaluación continuada, serán calificados según el
100 % de la nota obtenida en el examen final teórico-práctico.
RECURSOS BIBLIOGRÁFICOS
LIBROS Y ATLAS:
- KUMAR, V.; ABBAS, A. y FAUSTO, N. (2005). Robbin & Cotran: Patología Estructural y Funcional. (7ª ed). Hartcour/Brace-Elsevier.
- PARDO, F. (2000). Anatomía Patológica. (2ª ed.). Harcourt/Brace-Elsevier.
- RUBIN, E.; GORSTEIN, F.; RUBIN, R.; SCHWARTING, R. y STRAYER,D. (2006). Patología Estructural. (4ª ed.). McGraw-
Hill/Interamericana.
- STEVENS, A.; LOWE, J. y YOUNG, B. (2003). Wheater: Histopatología Básica. (4ª ed.) Brace-Elsevier.
DICCIONARIOS:
- DORLAND. (2005). Diccionario enciclopédico ilustrado de Medicina. (30ª ed.). Elsevier.
- REAL ACADEMIA DE CIENCIAS EXACTAS, FÍSICAS Y NATURALES (2003) Vocabulario Científico y Técnico. Espasa.
- SEGURA MUNGUÍA (2004) Diccionario etimológico de Medicina. Universidad de Deusto.
DIRECCIONES DE INTERNET:
- WEBPATH http://library.med.utah.edu/WebPath/GENERAL.html
- UNIVERSIDAD PONTIFICIA DE CHILE http://escuela.med.puc.cl/publ/AnatomiaPatologica/indice.html
- PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE http://pathcuric1.swmed.edu/PathDemo/MainTofC.htm
- DICCIONARIO ILUSTRADO DE TÉRMINOS MÉDICOS: http://www.iqb.es/diccio/a.htm
- DICCIONARIO MÉDICO BIOLÓGICO, HISTÓRICO Y ETIMOLÓGICO: http://dicciomed.eusal.es/
- INFORMACIÓN Y NOTICIAS DE MEDICINA Y MEDICAMENTOS: http://www.medizzine.com/index.php
- GUÍA DE PRESCRIPCIÓN TERAPÉUTICA: http://www.imedicinas.com/GPTage/Open.php?cDAw

8. 8
CONCEPTOS GENERALES
NIVELES DE ESTUDIO
 Cada nivel de organización tiene sus propias características de reacción ante la enfermedad, de
manera que el estudio de la patología en un determinado nivel nos proporciona datos que no
podrían obtenerse ni ser remplazados por la información derivada de niveles superiores o infe-
riores. De menor a mayor, estos niveles de estudio son: molecular, subcelular, celular, tisu-
lar, orgánico y sistémico.
 Prácticamente, todas las formas de lesión orgánica comienzan con alteraciones moleculares y/o
estructurales en las células. Las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular contri-
buyen significativamente a la respuesta frente a la lesión, dando lugar, colectivamente, a las le-
siones tisular, orgánica y sistémica, que son tan importantes como la lesión celular para definir
la morfología y las características clínicas de la enfermedad.
TERMINOLOGÍA
1. Existen dos tipos generales de factores etiológicos: intrínsecos o genéticos y extrínsecos o
adquiridos (por ejemplo: infeccioso, nutricional, físico, químico, etc.); sin embargo, los fac-
tores genéticos están claramente implicados en algunas enfermedades habituales inducidas
por el ambiente, tales como la aterosclerosis o el cáncer, y el ambiente también puede ejer-
cer influencias profundas sobre ciertas enfermedades genéticas. El descubrimiento de la cau-
sa primaria de la enfermedad sigue siendo el eje sobre el que puede hacerse el diagnóstico,
entenderse la enfermedad o desarrollarse un tratamiento.
2. La patogenia se refiere a la secuencia de acontecimientos en la respuesta de células y teji-
dos frente al agente etiológico, desde el estímulo inicial a la expresión última de la enferme-
dad.
3. La patología estructural estudia aquellos cambios morfológicos de células, tejidos, órganos
y sistemas que son característicos de la enfermedad o diagnósticos del agente etiológico. Las
limitaciones de la morfología en el diagnóstico encuentran su campo de expansión en el aná-
lisis molecular, especialmente útil en el caso de los tumores.
4. La fisiopatología contempla cómo la naturaleza de los cambios morfológicos y su distribu-
ción en los diferentes niveles, influye sobre la función normal en el curso de la enfermedad.
5. Clínica: la patología estructural y la fisiopatología determinan los síntomas y signos, el cur-
so y el pronóstico de la enfermedad.
AGENTES ETIOLÓGICOS DE LA ENFERMEDAD
• Enfermedades genéticas
• Agentes físicos (radiaciones, traumatismos...)
• Agentes químicos (ácidos, álcalis, venenos, acumulación de substancias, fármacos, drogas...)
• Agentes biológicos (parásitos, bacterias virus...)
• Desequilibrio nutricional
• Envejecimiento
• Hipoxia
• Alteraciones psicosomáticas
• Otros y asociaciones.
Para más información véase:
Sisinio de Castro “Manual de Patología General”
7ª ed. Elsevier-Masson 2013

9. 9
LECCIÓN 2
ALTERACIONES DE LOS COMPONENTES DE LA CÉLULA Y DE LA MATRIZ
EXTRACELULAR
I. ALTERACIONES DE LA SUPERFICIE CELULAR
1. MICROVELLOSIDADES
2. CILIOS Y FLAGELOS
3. DESMOSOMAS
4. MEMBRANA PLASMÁTICA Y RECEPTORES
II. ALTERACIONES DEL CITOESQUELETO
1. MIOFILAMENTOS
2. FILAMENTOS INTERMEDIOS
3. MICROTÚBULOS
III. ALTERACIONES DE LOS ORGÁNULOS
1. MITOCONDRIAS
2. RETÍCULO ENDOPLÁSMICO Y RIBOSOMAS
3. COMPLEJO DE GOLGI
4. LISOSOMAS
IV. ALTERACIONES DEL NÚCLEO
1. NÚMERO
2. PERSISTENCIA
3. DISPOSICIÓN
4. VOLUMEN
5. FORMA
6. INCLUSIONES Y PSEUDOINCLUSIONES
7. RELACIONADAS CON LA MUERTE CELULAR
8. ENVOLTURA NUCLEAR
9. NUCLEOLO
V. ALTERACIONES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
1. COLÁGENO
2. FIBRILINA Y ELASTINA
3. LÁMINA BASAL
I. ALTERACIONES DE LA SUPERFICIE CELULAR
1. MICROVELLOSIDADES
• Su alteración más común es la disminución del número y tamaño que acontece en los síndromes
de malabsorción intestinal, causados por fármacos (neomicina, antineoplásicos), infecciones
(salmonelosis), alcohol, trastornos autoinmunes (enfermedad de Crohn) o enfermedades alérgi-
cas como la celiaquía* (esprúe no tropical) o intolerancia al gluten de los cereales (por hiper-
sensibilidad frente a la gliadina: proteína del trigo, la cebada y el centeno, pero no del maíz o
del arroz). * Celíaco = relativo al vientre; Gr.: koil = hueco, vientre.
2. CILIOS Y FLAGELOS
• En las vías respiratorias, los cilios impulsan hacia la cavidad oral la mucosidad bronquial, célu-
las muertas, polvo, etc. La ausencia de uno o de los dos microtúbulos centrales, o la carencia
del brazo interno de dineína, provoca el síndrome de los cilios inmóviles o discinesia ciliar pri-
maria (enfermedad de Kartagener) que cursa con infecciones respiratorias graves de repetición,
por formación de tapones mucosos.
• En el oviducto, los cilios contribuyen al avance del óvulo, por lo que su parálisis conlleva este-
rilidad y favorece los embarazos ectópicos.
• La única célula flagelada en el ser humano es el espermatozoide. Algunos casos de esterilidad
masculina se relacionan con un alto porcentaje de espermatozoides inmóviles por disfunción del
flagelo.

10. 10
QUERATOACANTOMA: tumor benigno de crecimiento rápido que se manifiesta como protuberancias eritema-
tosas de la piel con un cráter central queratinizado (úlcera crateriforme). Gr.: akantha = espina
PSORIASIS (Gr.: psor = comezón; iasis = enfermedad): inflamación cutánea, de origen autoinmune, carac-
terizada por prurito, enrojecimiento y descamación. Los -bloqueantes y las sales de litio pueden precipitar
los brotes.
PÉNFIGO (Gr.: penphigo = pústula): enfermedad autoinmune (anticuerpos antidesmogenina-1) que cursa
con lesiones ampollosas en la piel y las mucosas. Puede tener carácter iatrogénico (inhibidores de la ECA;
quelantes de metales pesados tipo penicilamina).
3. DESMOSOMAS
Las alteraciones que afectan a los desmosomas pueden ser numéricas o de localización.
• El número de desmosomas aparece incrementado en algunas neoplasias cutáneas como el que-
ratoacantoma o el basalioma (epitelioma basocelular / carcinoma basocelular).
• Por el contrario, en las neoplasias epiteliales más agresivas (epitelioma espinocelular / carcinoma
espinocelular o epidermoide) los queratinocitos que las componen no presentan desmosomas o su
número es muy escaso, facilitando con ello su capacidad de infiltración y metástasis.
• Otros ejemplos de disminución del número de desmosomas los encontramos en enfermedades
descamativas de la piel como la psoriasis, o ampollosas, como el pénfigo, donde la lesión de los
desmosomas conlleva la dehiscencia de las células epidérmicas (acantolilis).
• En el queratoacantoma, no es infrecuente encontrar desmosomas localizados en el citoplasma
celular, donde se han incorporado por endocitosis.
• En el infarto de miocardio se observan roturas de los discos intercalares de los cardiomiocitos.
4. MEMBRANA PLASMÁTICA Y RECEPTORES DE MEMBRANA
Las alteraciones de la membrana plasmática consisten, principalmente, en modificaciones de
la permeabilidad o en la degradación de sus componentes estructurales.
• Las modificaciones de la permeabilidad responden, la mayor parte de las veces, a un problema
energético mitocondrial, con disminución de la síntesis de ATP, fallo de la bomba de Na+/K+ y
penetración de agua en exceso (véase: edema celular, tumefacción turbia). Se conocen casos en
los que el fallo radica en las proteínas transportadoras, como en el síndrome de Fanconi que
cursa con aminoaciduria, glucosuria, bicarbonaturia (causa de acidosis) y fosfaturia, debido a
dificultades para la reabsorción de estas substancias por parte de las membranas de los túbulos
renales. Síntomas similares al Fanconi se observan en el mieloma múltiple (por depósito de la
proteína de Bence-Jones) y en tratamientos con azatioprina.
• La degradación de los componentes estructurales de la membrana celular puede obedecer a cau-
sas muy variadas:
 Penetración en la célula de substancias capaces de convertirse en radicales libres que
provocan la peroxidación de los ácidos grasos polinsaturados de la bicapa lipídica.
Ejemplo: Cl4C + e- = Cl3C. + Cl-
 Activación de las fosfolipasas de la membrana con penetración de Ca++ que activa
otras enzimas dañinas para las células (véase papel del Ca++ en la muerte celular).
Ejemplo: acción de los linfocitos T-citotóxicos sobre las células diana induciendo
canales de calcio.
 Acción directa de substancias farmacológicas (antipalúdicos tipo quinina), biológicas
(toxinas bacterianas) o tóxicas (veneno de serpientes –contiene fosfolipasas–), que
alteren la permeabilidad o produzcan discontinuidad de la membrana plasmática.

11. 11
RADICALES LIBRES
 Son moléculas reactivas que tienen un número impar de electrones en las órbitas periféricas. Ejemplos:
iones metálicos, átomo de hidrógeno, algunos compuestos inorgánicos comunes (óxido nítrico y dióxido
de nitrógeno), etc.
 La presencia de un electrón desemparejado en una órbita periférica se representa con un punto (.)
 Su importancia estriba en que la mayoría de las causas de lesión celular actúan mediante la génesis de
radicales libres.
 Se forman por:
- reacciones oxidativas intracelulares (citosol, mitocondrias, peroxisomas)
- acción de las radiaciones, sobre todo UV
- actividad enzimática sobre elementos de origen exógeno.
 Son muy inestables y actúan reaccionando con cualquier elemento orgánico o inorgánico de la célula;
la reacción se extiende en cadena, molécula a molécula (es autocatalítica).
 Los radicales libres más frecuentes en patología son:
Superóxido: O2 + e- oxidasa O2.
Peróxido: O2. + O2. + 2H. superóxido dismutasa H2O2. + O2.
Hidroxilo: H2O RUV H. + OH.
Triclorometilo: Cl4C + e- Cl3C. + Cl-
 Los radicales libres aumentan en: inflamación, reacciones inmunes, intoxicaciones, radiaciones,
carcinogénesis, O2 terapéutico, etc.
 La peroxidación de los ácidos grasos polinsaturados de las membranas daña severamente las células.
FOSFOLIPASAS
 Enzimas hidrosolubles que se asocian a las cabezas polares de los fosfolípidos de membrana para reali-
zar sus funciones catalíticas: hidrólisis de enlaces fosfodiéster.
 Cuatro tipos: A,B,C y D.
 Importante papel en la degradación de membranas dañadas o envejecidas.
 Cuando las fosfolipasas se encuentran en solución acuosa, su sitio activo, que contiene Ca++, se su-
merge en un canal revestido con aminoácidos hidrófobos (se abren canales de calcio e ingresa Ca++
en el interior de la célula). Véase papel del Ca++ en la degeneración y muerte celulares.
 La fosfolipasa A2 da lugar al ácido araquidónico, precursor de los eicosoanoides (leucotrienos y prosta-
glandinas). Véanse mediadores químicos de la inflamación.
Los receptores de membrana están constituidos por proteínas integrales insolubles. Su modifica-
ción numérica o funcional se traduce en graves alteraciones del metabolismo.
• Así, por ejemplo, las células musculares, hepáticas y adiposas presentan receptores específicos
para la insulina. Esta hormona regula la tasa de glucosa en sangre facilitando la utilización de
carbohidratos: en las células musculares y en los hepatocitos promueve la conversión de gluco-
sa en glucógeno y reduce la conversión de glucosa a piruvato; en los hepatocitos, además, in-
hibe la síntesis de glucosa a partir de moléculas más pequeñas, como lactato y acetato (neoglu-
cogénesis), y en los adipocitos facilita la entrada de glucosa que sufre glucolisis en su interior,
generando -glicerofosfato, reutilizado para la síntesis de triglicéridos. La unión de la insulina a
su receptor (una cinasa de tirosina) induce la síntesis y exposición (translocación) de proteínas
transportadoras de glucosa (GLUT4), y va seguida de la interiorización de ambos, degradándose
los receptores en los lisosomas o reciclándose por tráfico vesicular. De esta manera, la concen-
tración de insulina plasmática regula el número de receptores, y estos la tasa de glucemia a
través del tráfico vesicular. Algunos tipos de diabetes mellitus (Gr.: diá = a través de; be = discurrir;
tes = que hace) (Lat.: mellitus = con sabor a miel) no se deben a niveles bajos de insulina, sino a ano-
malías cualitativas (disminución de la sensibilidad) y/o cuantitativas de los receptores (hiperin-
sulinemia o resistencia a la insulina). Ciertas diabetes resistentes a la insulina, obedecen a la
génesis de anticuerpos antirreceptor de la insulina. Véase lección 5.
p450

12. 12
LIPOPROTEÍNAS
 Son partículas grandes, con centros de lípidos neutros (ésteres de colesterol, triglicéridos) y cubiertas
anfipáticas compuestas de apolipoproteínas, una monocapa de fosfolípidos y colesterol no esterificado.
 Cada clase de lipopoproteína tiene una composición característica.
 La endocitosis de lipoproteínas mediada por receptor es un mecanismo para distribuir colesterol a las
células. En las LDL, la apoB-100 es la lipoproteína que se acopla a los receptores del colesterol.
 La LDL lleva colesterol desde el hígado a las células, incluyendo las de las arterias.
 La HDL lleva colesterol desde las células al hígado (depura colesterol y contrarresta a la LDL).
 El hígado contiene el 70 % de los receptores HDL del organismo, por lo que es el principal depurador de
colesterol. Además, en el hígado, el colesterol no esterificado y sus derivados de los ácidos biliares son
excretados con la bilis.
 El riesgo de aterosclerosis es directamente proporcional a los niveles plasmáticos de colesterol-LDL
("colesterol malo") e inversamente proporcional a los de colesterol HDL ("colesterol bueno").
 Cifras recomendadas: colesterol total <190 mg/dl; colesterol LDL<115 mg/dl; colesterol HDL>60 mg/dl
• Otros receptores importantes son los del colesterol. Cuando las células necesitan colesterol para
la síntesis de sus membranas, tienen dos caminos para obtenerlo: a) síntesis intracelular a partir
de ácido acético y b) síntesis de receptores de membrana específicos para las LDL (lipoproteí-
nas de baja densidad) del plasma, a las que va unida la mayor parte del colesterol circulante. El
comportamiento de las células en un sentido o en otro depende de la oferta plasmática de coles-
terol: si esta es escasa, sintetizan colesterol a partir del ácido acético, y si es apropiada, lo obtie-
nen de las LDL unidas con los receptores. Las estatinas inhiben la síntesis de colesterol intrace-
lular mediante la inhibición de la enzima HMG-CoA (Hidroxi-3-Methyl Glutaryl- Coenzyme A)
reductasa; esto permite una mayor síntesis de receptores LDL.
- En ciertos tipos de aterosclerosis (Gr.: ather- = papilla; skler-osis = endurecimiento patológico), el
cúmulo excesivo de colesterol en las células de la pared arterial, obedece a una alteración de
la conformación química de la apolipoproteína B-100, que se une sin límite a receptores dife-
rentes de los de colesterol, denominados receptores "basurero" (scavenger).
- Los individuos con hipercolesterolemia familiar son incapaces de sintetizar los receptores de
colesterol o sus proteínas asociadas. El colesterol acumulado no puede ingresar en las células
hepáticas y es degradado por fagocitosis; los numerosos macrófagos cargados de colesterol
(células espumosas) provocan en la piel lesiones conocidas como xantelasmas (xantomas en
los párpados) (Gr.: xantós = amarillo).
• La miastenia (Gr.: mio = músculo; a = sin; sthen = vigor, fuerza) gravis que cursa con pérdida de fuerza
muscular, es otro ejemplo de disfunción de receptores, en este caso para la acetilcolina. En las
placas motoras, la membrana de las células musculares presenta receptores para el neurotrans-
misor acetilcolina; los sujetos afectos de miastenia gravis producen anticuerpos contra dichos
receptores, por lo que el neurotransmisor no puede acoplarse.
• Algunos receptores intervienen en la diferenciación terminal de ciertas líneas celulares; es el
caso de los receptores para la eritropoyetina (EPO) de los normoblastos. La unión ligando-
receptor induce apoptosis en el normoblasto, que expulsa el núcleo convirtiéndose en eritrocito.
El fallo de este mecanismo es responsable de ciertos tipos de anemia.
• Las células fagocíticas poseen receptores que reconocen antígenos unidos a anticuerpos y antí-
genos aislados, induciéndose entonces la fagocitosis. Existen síndromes hereditarios de disfa-
gocitosis (Gr.: dys = dificultad; phagia = comer) que cursan con infecciones de repetición, abscesos,
granulomas, etc., y obedecen a un fallo de estos receptores.
• Los receptores pueden participar en procesos patológicos aun siendo normales. Por ejemplo, en
el SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana)
se interioriza en los linfocitos T-auxiliares mediante el acoplamiento a receptores normales, lo
que provoca la ulterior destrucción de aquellos y el correspondiente déficit inmunitario.

13. 13
DISTROFIAS MUSCULARES
• El citoesqueleto de las células musculares se une a la lámina externa (matriz extracelular especializada
sobre la que se insertan fibras reticulares del endomisio) mediante un complejo de glucoproteínas que
en su conjunto reciben el nombre de distrofinas y que hacen de puente entre la MEC y los filamentos
de actina.
• La ausencia genética de alguna de estas proteínas puente, convierte e a las células musculares en más
proclives a sufrir desgarros durante la contracción. La persona afectada desarrolla una de las múltiples
formas de distrofia muscular.
II. ALTERACIONES DEL CITOESQUELETO
1. MIOFILAMENTOS
• Las alteraciones más frecuentes de los miofilamentos consisten en cambios de su orientación o
disposición y número. Por ejemplo, en la distrofia muscular de Duchénne (enfermedad ligada al
cromosoma X) aparecen miofibrillas fragmentadas con pérdida de estriación, y en la distrofia
miotónica son diagnósticas las denominadas “células en diana”.
• Drogas de origen fúngico, como las citocalasinas y la faloidina (tóxico de la Amanita phalloi-
des), se unen a los filamentos de actina impidiendo su polimerización y despolimerización, res-
pectivamente, por lo que afectarán la movilidad celular.
2. FILAMENTOS INTERMEDIOS
• Una de las alteraciones más frecuente de los filamentos intermedios es su desplazamiento y
conglomeración, debido al depósito intracelular excesivo de algún tipo de substancia. Al mi-
croscopio óptico, aparecen como masas irregulares de material eosinófilo en el interior del cito-
plasma; por ejemplo, la denominada hialina alcohólica de Mallory que se observa en los hepa-
tocitos en ciertas cirrosis que cursan con depósito excesivo de triglicéridos. En el síndrome de
Reye (daño cerebral súbito y alteraciones de la función hepática), vacuolas lipídicas desplazan y
remplazan los elementos del citoesqueleto de los hepatocitos; este síndrome aparece principal-
mente en niños con enfermedades víricas como varicela, influenza y rubéola, tratados con ácido
acetil salicílico. El disulfiram (Antabus®) y la griseofulvina, provocan aglomeración de neuro-
filamentos.
• En algunos procesos hematológicos, la distorsión morfológica de los hematíes se debe a una
disposición anómala de los filamentos intermedios. En el caso de la esferocitosis hereditaria, la
forma anormal del hematíe radica en la alteración de la proteína de membrana llamada espectri-
na, lugar de anclaje de ciertos elementos del citoesqueleto. Los hematíes malformados son se-
cuestrados por el bazo y lisados (eritrocateresis).
3. MICROTÚBULOS
 Las alteraciones más comunes se relacionan con fenómenos de inhibición o de incremento de la
polimerización de la tubulina, que provocan la desestructuración del huso mitótico y la parali-
zación de la mitosis. Entre las drogas que causan este efecto, destacan la colchicina, los alcaloi-
des de la vinca, los taxanos y la eribulina.
 En la enfermedad de Alzheimer, la desintegración de los microtúbulos se pone de relieve por
la aparición de “ovillos neurofibrilares” compuestos por proteínas tau y que se tiñen con el rojo
Congo. Véase lección 5.

14. 14
III. ALTERACIONES DE LOS ORGÁNULOS
1. MITOCONDRIAS
• El número de mitocondrias se encuentra incrementado en la hipertrofia cardíaca y en algunas
neoplasias denominadas oncocitomas (véase lección 8). Al microscopio óptico, dicho incre-
mento se detecta como un punteado eosinófilo en el citoplasma de las células afectadas. La
disminución del número de mitocondrias se relaciona con la senescencia celular, diversos tipos
de degeneración celular y algunas neoplasias. En las miopatías mitocondriales aparecen incre-
mentadas en número, formando cúmulos subsarcolemales, y con inclusiones cristaloides.
• El tamaño de las mitocondrias aumenta (megamitocondrias) en todas las células sometidas a
hipoxia; en las intoxicaciones por antirretrovíricos –antirretrovirales–; en la hepatopatía al-
cohólica y en ciertas neoplasias.
• De entre las anomalías estructurales, destaca la balonización, con desaparición de las crestas y
depósitos de calcio en la matriz mitocondrial, signos inequívocos de muerte celular.
2. RETÍCULO ENDOPLÁSMICO
• El RER se incrementa en todos aquellos procesos que cursan con aumento de la síntesis protei-
ca, como es el caso de las neoplasias; este aumento de RER es responsable de la basofilia ci-
toplásmica en las células neoformadas. Por el contrario, disminuye en la degeneración y la se-
nescencia celulares. La disociación de los ribosomas con respecto a las membranas es un signo
de muerte celular.
• En ocasiones, las cisternas del RER aparecen dilatadas por la presencia de material no segrega-
do; por ejemplo, las células plasmáticas, encargadas de la síntesis de anticuerpos, una vez que
estos ya no son necesarios, se observan al MO (microscopio óptico) repletas de un material eo-
sinófilo homogéneo (cuerpos de Russell). En sujetos con déficit de -1 antitripsina, esta se
acumula en el RER de los hepatocitos, pues no puede ser transportada fuera de la célula.
• La modificación más común en el REL consiste en una inducción o hipertrofia de sus membra-
nas y de su capacidad enzimática, a modo de mecanismo adaptativo, siempre que una célula se
vea obligada a catabolizar y eliminar una substancia tóxica. La inducción del REL y de sus en-
zimas sucede principalmente en los hepatocitos por causa de productos tales como barbitúricos,
hidantoínas, alcohol, insecticidas organofosforados, tetracloruro de carbono, metilcolantreno
(procarcinógeno) etc., que experimentan una biotransformación catalizada en su primera fase
por el sistema de monoxigenasas dependiente del citocromo p450.
 La inducción enzimática incrementa la tasa de biotransformación y disminuye la disponibi-
lidad y la actividad del fármaco original. También hay que considerar el incremento de la
toxicidad del fármaco en el caso de que su biotransformación dé lugar a metabolitos acti-
vos. Es así como se desarrolla la tolerancia frente a los barbitúricos. Si un fármaco induc-
tor reduce los efectos de otro fármaco, será necesario aumentar la dosis de este último: in-
teracción farmacológica por inducción. Por el contrario, la inhibición enzimática consiste en una re-
ducción de la actividad de las enzimas microsómicas tras administrar un agente inhibidor (fármaco u otra
substancia). Las consecuencias de la inhibición son: mayores concentraciones plasmáticas del fármaco origi-
nal, prolongación de su efecto y mayor incidencia de toxicidad por sobredosificación. La importancia clínica
de las interacciones por inhibición enzimática dependerá en gran medida del margen terapéutico del fármaco
inhibido: si los niveles alcanzados están dentro del intervalo terapéutico, las consecuencias pueden ser venta-
josas; si no es así, podrá dar lugar a efectos tóxicos. Véase Iatrogenia farmacéutica.

15. 15
 La inducción de las enzimas de biotransformación puede ser interesante en ciertos casos,
como la hiperbilirrubinemia del recién nacido, en los que la administración de barbitúricos
induce la síntesis de glucuroniltransferasa, enzima que transforma la bilirrubina indirecta
en directa o soluble. En el tratamiento del SIDA, se suelen recetar combinaciones de dos
inhibidores de la proteasa del VIH para que el paciente pueda tomar menor dosis de cada
uno.
 Cuando el tetracloruro de carbono afecta de forma crónica al hígado, induce las enzimas
del REL que metabolizan este compuesto liberando radicales libres (Cl3C.).
 El metilcolantreno y otros procarcinógenos, al sufrir biotransformación hepática, se con-
vierten en compuestos electrófilos reactivos (mutagénicos). Véase “Carcinogénesis quími-
ca” en la lección 8.
EL SISTEMA DE MONOXIGENASAS DEPENDIENTES DEL p450
• Complejo multienzimático cuya oxidasa final es una hemoproteína denominada citocromo p450 (CYP)
(máximo de absorbancia a los 450 nm).
• Cataliza reacciones en las que intervienen el O2 molecular y el NADPH:
RH + NADPH + H+ + O2 → R-OH + NADPH+ + H2O
• Se encuentra en diferentes órganos, siendo particularmente activo en el hígado. El CYP, aunque asienta
en diversos tipos de membranas celulares, abunda especialmente en el REL.
• Además de participar en la biotransformación de drogas, pesticidas, procarcinógenos, solventes orgá-
nicos, etc., el CYP interviene en el metabolismo de sustratos endógenos de importancia biológica como
colesterol, ácidos biliares, hormonas esteroideas, eicosanoides y ácidos grasos.
• Existe un número importante de isoformas o isoenzimas de p450, cada una de las cuales actúa sobre
su propio sustrato. Las isoformas se denominan CYP más un número para las familias, una letra para las
subfamilias y otro número para identificarlas individualmente. Más del 90 % de las oxidaciones de
fármacos y medicamentos en humanos es debido a 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4.
- CYP-1A2: especialmente relevante en el metabolismo de los fármacos que actúan a nivel del SNC.
- CYP-2A6: tiene como sustrato a la nicotina. Se ha sugerido que su pleomorfismo es un factor de-
terminante en el tabaquismo. Incluso, se ha propuesto el uso de inhibidores de CYP-2A6 para tratar
la dependencia del tabaco.
- CYP-2C8: implicado en el metabolismo de la cerivastatina. Esta estatina fue retirada del mercado en
2001 por registrarse varios casos de rabdomiolisis, especialmente cuando se asociaba con otro
hipocolesterolemiante: el gemfibrocilo.
- CYP-2D6: su importancia radica en su polimorfismo genético, responsable de la variabilidad de res-
puesta que para un mismo fármaco pueden experimentar individuos distintos. Su impacto clínico se
hace patente al observar la larga lista de agentes terapéuticos sustrato de esta enzima.
- CYP-2E1: implicado en la activación de numerosos procarcinógenos y protoxinas. Metaboliza tam-
bién gran número de xenobióticos (Gr.: xeno = extraño, forastero), como el etanol, así como fármacos
de uso tan frecuente como el paracetamol.
- CYP-3A4: es el citocromo más abundante en el hígado humano (40 % del total), expresándose
también en la mucosa intestinal.
• La existencia de genes polimórficos de la familia del p450, que codifican enzimas con una eficacia
metabólica diferente frente a los sustratos, explica las diferencias en los niveles plasmáticos de los
fármacos tras administrar la misma dosis en distintos individuos.
• Los individuos que heredan formas muy inductibles de las enzimas de p450 incurren en un mayor riesgo
de cáncer de pulmón atribuible al tabaco. Varios factores (edad, sexo, hormonas…) modulan la actividad
de las enzimas microsómicas y, por tanto, el potencial de los procarcinógenos.
• Los compuestos que comparten una misma ruta de biotransformación (son sustrato de un mismo CYP)
son candidatos a presentar interacción entre ellos. (Inducción e inhibición enzimática).
• El alcohol puede actuar como un inductor o como un inhibidor de p450 según se considere su consumo
crónico o agudo. En alcohólicos crónicos, se eleva la tasa de biotransformación y por ello disminuye el
efecto terapéutico de la warfarina, antidiabéticos orales y rifampicina. El consumo agudo de alcohol in-
hibe las enzimas microsómicas hepáticas y da lugar a un aumento de la concentración de benzodiacepi-
nas, clorpromazina, ciclosporina, barbitúricos, hidantoínas, clometiazol, etc., pudiendo prolongarse su
actividad farmacológica e incrementarse sus efectos adversos.

16. 16
3. COMPLEJO DE GOLGI
• La alteración más frecuentemente observada de este orgánulo es su pérdida de polaridad en las
células neoplásicas secretoras.
• Más rara es la ausencia de acrosoma (formado a partir del Golgi) en un número importante de
espermatozoides, lo que implica esterilidad.
4. LISOSOMAS
Los lisosomas, por un lado, contienen enzimas antibacterianas específicas, fundamentales para
la respuesta defensiva, y, por otro, enzimas esenciales en el catabolismo y la eliminación fi-
siológica de diversas substancias.
• La ausencia congénita de alguna de las enzimas hidrolíticas que intervienen en la eliminación
de agentes bacterianos o de substancias extrañas para el organismo, conlleva una defensa inefi-
caz. Ejemplos: síndrome de disfagocitosis; enfermedad de Whipple.
• Cuando la enzima deficitaria interviene en el catabolismo normal de una substancia orgánica,
como pueden ser los lípidos complejos, el glucógeno o los mucopolisacáridos (glucosamino-
glucanos), aquella se acumula en los lisosomas y en el citoplasma, originando una serie de pro-
cesos conocidos como tesaurismosis (Lat.: thesaurus = almacén, depósito) o enfermedades por ateso-
ramiento (véase lección 5). Las tesaurismosis se clasifican según la macromolécula que queda
almacenada:
- glucolípidos: enfermedades de Gaucher, Tay-Sachs y Fabry
- esfingomielina: enfermedad de Niemann-Pick
- triglicéridos: enfermedad de Wolman
- glucosaminoglucanos: enfermedades de Hurler y Hunter (mucopolisacaridosis)
- glucógeno: enfermedad de Pompe
- etc.
• También hay enfermedades lisosómicas producidas por defectos en los transportadores localiza-
dos en la membrana del lisosoma, como la cistinosis y la enfermedad de Salla, en las que se acu-
mulan cistina y ácido siálico, respectivamente.
• En los fenómenos de muerte celular (véase lección 4), las membranas lisosómicas se inestabili-
zan, vertiéndose el contenido enzimático al citoplasma, lo que provoca la lisis de los compo-
nentes celulares (autolisis).
• El exceso de oferta (colesterol –aterosclerosis–, hierro –hemocromatosis–, cobre –enfermedad
de Wilson–) o la ingestión de material indigerible (sílice, asbesto, carbón, etc.) da lugar la
acumulación de estas substancias en los lisosomas. Véase lección 5.
• Diversos fármacos, como los corticoides, la fenotiazina y las sales de oro, estabilizan la mem-
brana de los lisosomas. Otros, como la bacitracina, la cloroquina o la amiodarona, estimulan la
formación de autofagosomas (autofagocitosis iatrogénica, forma de muerte celular).

17. 17
IV. ALTERACIONES DEL NÚCLEO
1. NUMÉRICAS
• Se producen en el sentido de incremento en el número de núcleos, pudiendo obedecer a un au-
mento de la demanda funcional; anomalías del proceso mitótico; inflamación, o transformación
maligna. Tienen como consecuencia la formación de células gigantes multinucleadas. Son po-
sibles dos mecanismos de formación: 1) divisiones sucesivas del núcleo que no van seguidas
de división citoplásmica (plasmodios), y 2) fusión de varias células mononucleadas (sincitios).
2. PERSISTENCIA
• Algunos elementos celulares pierden su núcleo de forma fisiológica en el curso de su madura-
ción terminal, como es el caso de los normoblastos al transformarse en hematíes, o de los que-
ratinocitos del estrato granuloso de la epidermis cuando se convierten en escamas córneas. Si la
pérdida fisiológica del núcleo no acontece, se habla de persistencia del núcleo. Son ejemplos la
anemia perniciosa o megaloblástica (por déficit de B12) y la eritroblastosis fetal (enfermedad
hemolítica del recién nacido por incompatibilidad ABO/Rh), donde se pueden observar nor-
moblastos en sangre periférica; así mismo, muchas enfermedades de la piel, como la psoriasis,
cursan con persistencia del núcleo en los elementos del estrato córneo (paraqueratosis).
3. DISPOSICIÓN
• Normalmente, el núcleo muestra una posición característica en las células de los diferentes te-
jidos; bajo circunstancias patológicas esta posición varía.
 Las células musculares estriadas esqueléticas contienen múltiples núcleos dispuestos en la
periferia; en ciertas miopatías, los núcleos se sitúan en el centro, agrupados o formando ca-
denetas.
 En la colitis ulcerosa, los núcleos de las células epiteliales se desplazan desde el tercio ba-
sal al apical.
 En el adenocarcinoma gástrico, el cúmulo de mucina en las células neoplásicas desplaza al
núcleo hacia la periferia y lo comprime (células en anillo de sello).
 En otros casos, la anomalía nuclear consiste, justamente, en que el núcleo no cambia de
posición. Esto es lo que sucede en las células de las glándulas endometriales cuando la in-
fluencia hormonal es deficitaria.
4. VOLUMEN
• El incremento del volumen nuclear puede suceder tanto en situaciones fisiológicas como en pa-
tológicas. Son ejemplos: la hipertrofia cardíaca de los deportistas (se conserva la relación
núcleo/citoplasma) y los fenómenos de discariosis que acontecen en las células cancerosas
(aumento del volumen del núcleo con desproporción núcleo/citoplasma).
5. FORMA
• La presencia de núcleos de morfología irregular o con múltiples escotaduras es común en los
procesos neoplásicos malignos. En la hipertensión maligna, los núcleos de las células miocár-
dicas pueden mostrar contornos en "dientes de sierra".

18. 18
6. INCLUSIONES Y PSEUDOINCLUSIONES
• En condiciones normales, en el núcleo solo se encuentran la cromatina (eu- y heterocromatina),
el nucleolo y el nucleoplasma; cualquier otro componente debe ser considerado como una in-
clusión. La imagen de MO de este fenómeno, sin embargo, no se corresponde siempre con la
realidad, pudiéndose tratar de un artefacto, en cuyo caso se habla de falsa inclusión o pseu-
doinclusión. El ME (microscopio electrónico) permite diferenciar ambas, pues la pseudoinclu-
sión aparecerá rodeada por envoltura nuclear. Las inclusiones verdaderas pueden corresponder
a glucógeno (hepatocitos de sujetos diabéticos; enfermedad de Pompe), metales pesados (plo-
mo en el saturnismo), proteínas (miopatía nemalínica –Gr.: nema = hebra–) o partículas víricas.
7. RELACIONADAS CON LA MUERTE CELULAR
• Picnosis (Gr.: pykno = denso, espeso; osis = proceso): condensación de la cromatina por disminución
de agua y despolimerización del ADN; el núcleo aparece pequeño, puntiforme. No siempre
significa muerte celular.
• Cariorrexis (Gr.: cario = núcleo; rhexis = rotura violenta): fragmentación irregular de la cromatina por
efecto de ADN-asas lisosómicas.
• Cariolisis: pérdida de la apetencia tintorial de la cromatina para la hematoxilina. Obedece a la
digestión avanzada del ADN por enzimas lisosómicas. La envoltura nuclear está rota.
• Fragmentación internucleosómica de la cromatina. Los fragmentos pueden ser de tamaño dife-
rente, pero adoptan formas esféricas regulares o en semiluna. Este tipo de fragmentación suce-
de en la apoptosis, siendo el resultado de la acción de una endonucleasa específica que corta la
hebra del ADN cada 200 pares de bases, o múltiplo de 200.
8. ENVOLTURA NUCLEAR
• Se pueden detectar a este nivel alteraciones como: engrosamiento, duplicación o vesiculaciones
múltiples en los procesos víricos; rotura al final de la cariolisis, y disminución del número de
poros en el envejecimiento y en ciertos trastornos metabólicos.
9. NUCLEOLO
• La anomalía más frecuente es el aumento numérico y de volumen en las neoplasias malignas,
donde, además, se exhiben formas abigarradas. En el curso de fenómenos regenerativos, el nu-
cleolo puede hacerse visible e incrementar su tamaño.
• El nucleolo es sensible a numerosos agentes, como fármacos del grupo de los antimetabolitos
(ejemplos: metotrexato y azatioprina), luz ultravioleta y radiaciones ionizantes. La lesión más
común en estas situaciones es la disgregación de sus componentes granular y fibrilar.

19. 19
V. ALTERACIONES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
1. COLÁGENO
• Alteraciones congénitas:
 En la osteogénesis imperfecta o enfermedad de los huesos de cristal, se encuentran
defectos genéticos para la síntesis del colágeno tipo I.
 En el síndrome de Ehlers-Danlos (trastorno en la síntesis de colágeno tipo III) la pro-
teína anómala suele ser más elástica, por lo que los sujetos afectados muestran hiper-
elasticidad cutánea e hipermovilidad articulares.
• Alteraciones adquiridas:
 Incremento de la colagenogénesis. Por ejemplo, en la esclerodermia (esclerosis
sistémica progresiva = síndrome CREST: calcinosis + Raynaud + reflujo esofágico +
esclerodactilia + telangiectasias) y en la artritis reumatoide.
 Disminución de la colagenogénesis: escorbuto; déficit de cobre.
 Procesos degenerativos: radiación ultravioleta (degeneración basófila del colágeno);
envejecimiento (síntesis de colágeno tipo I en lugar del tipo III).
2. FIBRILINA Y ELASTINA
• Durante la elastogénesis, la organización de las fibras elásticas sucede por interacción de la
elastina con la fibrilina. En el síndrome de Marfan, se detecta ausencia de fibrilina.
• La elastina es el componente principal de las fibras elásticas que entran a formar parte de la es-
tructura de los vasos sanguíneos. Con la edad, en las arterias elásticas, como la aorta, se com-
promete la oxigenación de la pared vascular, apreciándose degeneración de las fibras elásticas
y adelgazamiento de la pared, lo que favorece la formación de aneurismas.
• En la panarteritis o poliarteritis nodosa (enfermedad autoinmune) puede observarse fragmenta-
ción de las fibras elásticas de las láminas limitantes de los vasos.
• Ciertos enfisemas pulmonares resultan de la destrucción de las fibras elásticas de los alvéolos.
3. LÁMINA BASAL
• Engrosamiento (diabetes mellitus).
• Destrucción por células neoplásicas.
• Anticuerpos contra la lámina basal (glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico).
• Depósito de inmunocomplejos (glomerulonefritis, nefropatía membranosa).
• Degradación por enzimas leucocíticas (inflamación).

20. 20
ANEURISMA DE AORTA
• Es una dilatación o ensanchamiento anormal de una porción de la arteria por debilidad de su pared.
• La causa más frecuente de aneurisma de la aorta torácica, es la aterosclerosis. La afección es más
común en personas con colesterol alto, hipertensión arterial prolongada o que fuman.
• Otros factores de riesgo para un aneurisma torácico son:
 cambios causados por la edad
 trastornos del tejido conjuntivo
 inflamación de la aorta
 lesión por caídas o accidentes automovilísticos
 sífilis (aortitis sifilítica).
SÍNDROME DE MARFAN
• Personas inusualmente altas,
• con envergadura de brazos muy amplia,
• que tienen gran facilidad para sufrir subluxaciones del cristalino y roturas de aorta.
• Esta enfermedad se debe a la ausencia de fibrilina:
 proteína fibrilar que interacciona con la elastina durante la formación de fibras elásticas
 que también se encuentra libre en el ligamento suspensorio del cristalino,
 e interviene frenando el crecimiento óseo.
• El pianista y compositor Sergei Rachmaninov padeció este proceso.
ALTERACIONES DE LA LÁMINA BASAL EN LAS GLOMERULOPATÍAS
• Las alteraciones estructurales y/o funcionales de la lámina basal glomerular son responsables de algu-
nas glomerulopatías importantes, caracterizadas por la pérdida excesiva de proteínas con la orina.
Cuando la capacidad del hígado para sintetizar nuevas proteínas, especialmente albúmina, se ve supe-
rada, el paciente desarrolla un síndrome nefrótico (hipoalbuminemia y edemas por la baja presión
oncótica del plasma).
• Entre las enfermedades que provocan alteraciones estructurales de la lámina basal, destacan la diabetes
mellitus y la nefropatía membranosa.
• En el síndrome nefrótico asociado con la diabetes mellitus, la lámina basal glomerular aparece unifor-
memente engrosada hasta 3–5 veces su grosor normal.
• En la nefropatía membranosa, el engrosamiento de la lámina basal puede estar causado por:
 medicamentos (sales de oro, penicilamina, trimetadiona) y cremas para aclarar la piel
 tóxicos (mercurio)
 infecciones (estreptococias, sífilis, hepatitis B, malaria)
 enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico)
 tumores (linfomas, cáncer de colon, cáncer de pulmón).
ENFISEMA (Gr.: “inflamación por aire” phys = soplar)
• Agrandamiento de los espacios aéreos situados más allá del bronquiolo terminal, es decir, de las zonas
de intercambio gaseoso, que se acompaña de destrucción de las paredes alveolares.
• Estas lesiones originan importantes trastornos funcionales: pérdida de retracción elástica, colapso respi-
ratorio y obstrucción bronquial crónica.
• Los alvéolos no pueden vaciarse por completo durante la espiración, por lo que son incapaces de llenar-
se con aire nuevo.
• La principal causa de enfisema es el tabaquismo. También se relaciona con el déficit de -1 antitripsina*.
* Falta de una proteína producida por el hígado que bloquea los efectos destructores de ciertas enzimas. Aparece
como resultado de un defecto genético, y causa, además de enfisema, una hepatopatía (la proteína se acumula en
el RER de los hepatocitos) que puede acabar en cirrosis.

21. 21
LECCIÓN 3
ADAPTACIÓN CELULAR. LESIÓN CELULAR REVERSIBLE
I. ADAPTACIÓN CELULAR
1. ATROFIA
2. HIPERTROFIA
3. HIPERPLASIA
4. METAPLASIA
5. DISPLASIA
II. LESIONES CELULARES REVERSIBLES
1. TUMEFACCIÓN TURBIA, HIDRÓPICA O VACUOLAR
2. METAMORFOSIS GRASA O ESTEATOSIS
SITUACIONES
FISIOLÓGICAS
ESTÍMULOS
AGRESIONES
CÉLULA
NORMAL APOPTOSIS
EQUILIBRIO
HOMEOSTÁSICO
ADAPTACIÓN
LESIÓN
REVERSIBLE
IRREVERSIBLE
ONCOSIS

22. 22
I. ADAPTACIÓN CELULAR
 Las células se adaptan a los diversos estímulos y agresiones que provienen del medio ambiente
al igual que lo hace el individuo; por lo tanto, mientras que la célula pueda adaptarse a una mo-
dificación en el medio, escapará del daño. El daño celular puede ser agudo o crónico, siendo el
primero resultado de una acción breve de un agente nocivo, y, el segundo, de la persistencia de
su acción. En este caso, existen dos posibilidades: que la célula se lesione o que se adapte a la
situación. Así pues, la adaptación celular es un estado intermedio entre la célula normal, no
sometida a alarma, y la célula sometida a un estado de alarma excesivo y lesionada, de modo
reversible o irreversible.
Las manifestaciones más importantes de adaptación celular incluyen:
1. Atrofia
2. Hipertrofia
3. Hiperplasia
4. Metaplasia
5. Displasia
1. ATROFIA
- Consiste en una disminución progresiva del tamaño de las células parenquimatosas. Cuando
participan suficientes células, todo el tejido u órgano se atrofia. La hipotrofia es equiparable a
la atrofia aunque en menor medida. Su repercusión funcional depende del grado.
- Macroscópicamente, se comprueba una disminución del volumen del órgano afectado, que si-
gue conservando su forma y proporciones.
- Con el microscopio, en muchos casos, se aprecia un incremento del número de vacuolas au-
tofágicas que, en parte, permanecen en las células como cuerpos residuales; por ejemplo: de-
pósitos de lipofuscina (atrofia parda). Aumento aparente del estroma del órgano.
- Las causas de atrofia pueden ser:
 Fisiológicas: atrofia mamaria después de la menopausia; del timo con la edad, etc.
 Desnutrición extrema (marasmo).
 Isquemia: la nefrosclerosis arteriolar provoca atrofia renal.
 Funcionales: las inmovilizaciones prolongadas cursan con atrofia osteomuscular.
 Pérdida de inervación: tras una sección quirúrgica o un accidente.
 Tóxicas: substancias que interfieren con los sistemas anabólicos (metanol, etanol, tolueno,
arsénico, plomo).
 Obstructivas: cálculos en las vías urinarias → hidronefrosis y atrofia renal progresiva..
 Disfunción hormonal: hipoestrogenismo de la menopausia y atrofia genital; corticoides te-
rapéuticos y atrofia suprarrenal y cutánea.
- Aún no se comprenden muy bien los mecanismos bioquímicos de la atrofia. El desequilibrio
entre la síntesis y la degradación de proteínas es, en última instancia, el responsable de esta res-
puesta adaptativa.
* Se suele denominar involución a la disminución del número de células debido a fenómenos de apop-
tosis. Puede asociarse a atrofia o hipotrofia. Ejemplo: enfermedades neurodegenerativas. En la práctica,
se dice atrofia para hacer referencia a la disminución del volumen de un tejido causada por disminución
del tamaño y/o número de sus células parenquimatosas.

23. 23
2. HIPERTROFIA: aumento de volumen de un tejido o de un órgano como consecuencia del
aumento de tamaño de sus células parenquimatosas, sin acompañarse de un incremento en el
número de las mismas.
3. HIPERPLASIA: aumento de volumen de un tejido o de un órgano que obedece a la multipli-
cación celular; es decir, el número total de células aumenta sin que se vea afectado el volumen
de cada una.
Hipertrofia e hiperplasia suceden como respuesta a requerimientos funcionales, fisiológicos o
patológicos. La elección de un tipo compensador u otro, depende de la capacidad regenerativa
del tejido afectado; por ejemplo, el tejido muscular cardíaco solo puede responder incremen-
tando el volumen de sus células (corazón de los atletas; en la hipertensión). Los fenómenos de
hiperplasia son frecuentes en la médula ósea (pérdidas de sangre, diversos tipos de anemia,
etc.); en los ganglios linfáticos (infecciones, hidantoínas), o en el endometrio (hiperestrogenis-
mo). La forma mixta de crecimiento (hipertrofia-hiperplasia) se observa, por ejemplo, cuando
uno de los dos riñones queda inutilizado o en la obesidad mórbida.
4. METAPLASIA*. Cambio adaptativo reversible en el cual un tejido, epitelial o mesenqui-
mal, se sustituye por otro tejido adulto. Se trata de una lesión benigna; pero, si el estímulo pro-
sigue, puede evolucionar hacia displasia y transformación maligna.
* En algunos textos se emplea como sinónimo de metaplasia el término “transdiferenciación” si bien esta consiste en el paso irreversible
de una célula adulta a otra adulta, previa división o no, mientras que la metaplasia es reversible y acontece a partir de células de reserva de
los epitelios u otro tipo de célula madre del adulto.
Las causas de la metaplasia son múltiples:
- Agentes físicos: el roce de un DIU (dispositivo intrauterino) sobre la mucosa endome-
trial o de un cálculo sobre el uréter, condicionan la aparición de metaplasia escamosa.
- Agentes químicos: componentes del tabaco sobre el epitelio respiratorio; déficit de vi-
tamina A que favorece la aparición de metaplasia escamosa sobre cualquier mucosa;
ClH y metaplasia gástrica. Déficit de vitamina B12 y metaplasia intestinal.
- Procesos inflamatorios: bronquitis y cervicitis crónicas, y metaplasia escamosa.
- Envejecimiento: los cartílagos desgastados sufren con frecuencia metaplasia ósea.
- Isquemia: en las cicatrices mal irrigadas puede aparecer metaplasia cartilaginosa.
- Hormonas: el tratamiento del carcinoma de próstata con estrógenos favorece la apari-
ción de metaplasia escamosa en los acinos glandulares.
- Otras: pulmón cardíaco, miositis, quimioterapia antitumoral...
Los tipos más significativos de metaplasia son:
- Epitelial, suele producirse como respuesta adaptativa frente a un irritante crónico:
 escamosa, puede aparecer en cualquier epitelio de mucosas, conductos o
glándulas (bronquios, cérvix uterino, endometrio, urotelio, conductos excre-
tores del páncreas, próstata, etc.).
 gástrica, por reflujo gastroesofágico (esófago de Barret); se cambia el epitelio
esofágico por gástrico.
 intestinal, acontece en gastritis y colecistitis crónicas, y en ciertos tumores.
- Mesenquimal: tiene menor relación con la noxa que la epitelial:
 cartilaginosa en las cicatrices isquémicas y zonas de necrosis tumoral.
 ósea en el cartílago degenerado, el pulmón cardíaco y el músculo (miositis
osificante por metotrexato).

24. 24
EL SINSENTIDO DE LA VACUNA
PARA EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH)
Resumiendo: nuestro gobierno ha decidido instar a los padres a que vacunen a las niñas de entre 11 y 14
años con Gardasil para prevenir que se infecten si mantienen relaciones sexuales cuando en España las
jóvenes empiezan a tenerlas -de promedio- hacia los 16 años (más en el caso de relaciones coitales). Sin
que jamás se haya probado la vacuna en niñas de esa edad. Que no es útil si la niña no es virgen. Con una
vacuna que se supone protege de la infección de cuatro de los más de cien tipos del Virus del Papiloma
Humano (VPH) existentes y que, por si fuera poco, apenas se detectan en España. De la que no se sabe por
cuánto tiempo protege lo que puede tener que obligar a ponérsela a las niñas una y otra vez cada pocos
años. Y todo ello para prevenir una infección que en caso de contraerse suele curarse sola en un plazo
máximo de dos años. Que en los poquísimos casos en que no es así puede efectivamente llevar a padecer
una displasia, pero se trata de un problema que tiene tratamiento eficaz. Y que sólo en un número aún más
reducido de casos desemboca en cáncer... ¡20 o 30 años después! Lo que sucede mayoritariamente en per-
sonas con las defensas muy bajas y en lugares de escasa higiene. Y encima se trata de una vacuna cuya
seguridad está en entredicho, especialmente en los casos en que se combina con otras vacunas, porque
jamás se han estudiado los riesgos. Tal es la vacuna que nuestros irresponsables gobernantes pretenden
que se pongan nuestras hijas pequeñas de forma masiva. Y no vamos a insistir en su coste -tanto para las
familias como para el sistema sanitario- pero es escandaloso.
OBTENIDO DE: http://www.dsalud.com/numero99_1.htm
 Diversas sociedades médicas, como la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria,
han manifestado sus reservas a la vacunación generalizada de este grupo de edad. Por otra parte,
otras ocho sociedades científicas, junto con la Asociación Española contra el Cáncer, publicaron en
2008 un documento de consenso sobre la vacunación frente al VPH en el que se analiza la eficacia,
la seguridad, el coste-eficacia y las recomendaciones de tramos de edad, estableciendo el tramo en-
tre 9 y 14 años como de "máxima prioridad" para la vacunación frente al VPH.
Con respecto al mecanismo de producción de la metaplasia, se plantea la posibilidad de un
cambio reversible en los patrones de metilación de las citosinas en el ADN de las células ya di-
ferenciadas. Véase epigenética en lección 8.
5. DISPLASIA
• Significa "formación anómala": crecimiento celular que, sin presentar las características atípi-
cas de las células cancerosas, exhibe un patrón hiperplásico y desordenado, pues afecta a la
orientación, tamaño, forma y número de las células, cuyos núcleos aparecen grandes e hiper-
cromáticos por aumento del ADN.
• Es de naturaleza reversible.
• Representa un problema de adaptación celular a situaciones de inflamación crónica: cervicitis
crónica por virus (del papiloma humano, herpes, de la inmunodeficiencia humana) o protozo-
os (Trichomonas vaginalis), o de irritación prolongada (DIU, tabaco).
• Se considera como una lesión precancerosa, aunque no evoluciona de forma obligada hacia la
malignidad.
• En ocasiones, se hace difícil distinguir entre una displasia grado III (grave) y un carcinoma in
situ (que no sobrepasa la lámina basal). A efectos prácticos, se tratan igual.
APLASIA, HIPOPLASIA Y ATRESIA no representan fenómenos de adaptación celular.
• APLASIA (sin formación): desarrollo defectuoso o ausencia congénita de un órgano o tejido.
• HIPOPLASIA: desarrollo incompleto o detenido de un órgano, generalmente con menor número de células. Es
lo contrario de la hiperplasia. P. ej.: del timo en el síndrome de Di George.
• ATRESIA: falta de perforación de un orificio o conducto. P. ej.: atresia de vías biliares.

25. 25
II. LESIONES CELULARES REVERSIBLES. TIPOS Y PATOGENIA
• Las células que son incapaces de adaptarse o que han alcanzado su límite de adaptabilidad, em-
piezan a mostrar modificaciones estructurales que son exponente de su fracaso para soportar los
cambios en el medio. Estas lesiones subletales (compatibles con la vida celular, aunque con al-
teraciones funcionales variables) reciben, genéricamente, el nombre de lesiones celulares rever-
sibles, pues remiten si desaparece la noxa que las produjo, en contraposición con la oncosis y la
apoptosis que son fenómenos de muerte celular (necrosis) (Gr.: nekro = cadáver) y constituyen le-
siones celulares irreversibles.
 Con el MO pueden reconocerse dos patrones de lesión celular reversible: (1) tumefacción /
degeneración turbia, hidrópica o vacuolar, y (2) metamorfosis / degeneración grasa o es-
teatosis.
1. TUMEFACCIÓN / DEGENERACIÓN TURBIA, HIDRÓPICA O VACUOLAR
• Aparece siempre que las células son incapaces de mantener su homeostasis de iones y de líqui-
dos, siendo el resultado de una pérdida de la función de las bombas iónicas ATP dependientes
de las membranas. Aunque puede desencadenarse por agentes muy diversos (infecciones, hipo-
potasemia, uremia, intoxicaciones, tratamiento con ciclosporina, etc.), consideramos el caso
concreto de la hipoxia.
Mecanismo
 El primer blanco de ataque en la hipoxia es el sistema de respiración celular aerobia: al dismi-
nuir la presión parcial de oxígeno intracelular, se afecta la fosforilación oxidativa, por lo que
disminuye o cesa la síntesis de ATP.
 La disminución del ATP y el aumento concomitante del AMP, estimulan la acción
de la fosfofructocinasa, que incrementa la glucolisis anaerobia con el fin de generar
ATP a partir de glucógeno. Este hecho provoca una pérdida rápida del glucógeno in-
tracelular, al tiempo que se acumulan ácido láctico y fosfatos inorgánicos, que dis-
minuyen el pH intracelular. La disminución del pH desempeña un importante papel
en etapas más avanzadas de lesión celular.
 Las células de los mamíferos presentan una presión coloidosmótica mayor en el me-
dio intracelular que en el extracelular, y mayor concentración de K+ intracelular con
respecto al medio externo; por el contrario, el Na+ muestra una concentración más
baja en el medio interno que en el externo. Esta diferencia de concentración iónica se
mantiene gracias a la bomba de Na+/K+, ATP dependiente. El descenso de ATP da
lugar al cúmulo de Na+ intracelular y a la difusión de K+ al medio extracelular. El
cúmulo de Na+ se acompaña de entrada de agua: edema intracelular.
 El fallo energético mitocondrial induce la apertura de canales de Ca++ que permiten
el ingreso de Ca++ extracelular al citoplasma, y su salida al hialoplasma desde los
compartimentos intracelulares (mitocondrias, REL) .
 Otra consecuencia de la depleción del ATP es la disminución de la síntesis proteica
que, a su vez, puede provocar depósitos de lípidos (esteatosis). (Véase más adelante).
 Además de por los mecanismos citados, la hipoxia puede causar una lesión directa en las mem-
branas plasmática y mitocondriales de forma aún no bien explicada.

26. 26
Manifestaciones
 Afecta especialmente al riñón, al hígado y al miocardio, que aparecen macroscópicamente
grandes y tumefactos (turgentes por inclusión de agua) y pálidos (compresión de los capilares).
 Los cambios morfológicos no son siempre fáciles de apreciar con el microscopio:
 La penetración de agua en la célula causa un aumento de su volumen, que coincide
con cierta palidez y emborronamiento (turbidez) del citoplasma y, a veces, con finas
vacuolizaciones del mismo. En casos más avanzados, se pueden visualizar vacuolas
intracitoplásmicas más grandes, deformación o pérdida de las diferenciaciones de
membrana, como las microvellosidades, y relajación de las uniones intercelulares
por desorganización del citoesqueleto.
 Las alteraciones de las mitocondrias son precoces, apareciendo estas, en una primera
fase, condensadas; posteriormente, se produce tumefacción mitocondrial, debido a
los desplazamientos iónicos en el compartimiento mitocondrial interno.
 La dilatación del RE y el desprendimiento de los ribosomas, constituyen también le-
siones reversibles iniciales.
 La disminución del pH da lugar a una condensación de la cromatina nuclear. En el
nucleolo es posible detectar la separación de los componentes fibrilar y granular.
2. METAMORFOSIS / DEGENERACIÓN GRASA O ESTEATOSIS
 Se define como un incremento intracelular anómalo de lípidos. Sucede en células dependientes
o implicadas en el metabolismo graso, como hepatocitos y cardiomiocitos. Los factores capaces
de provocar esteatosis (Gr.: esteat = tocino, grasa) son numerosos, comprendiendo la hipoxia, el al-
cohol (causa más frecuente), la diabetes, la obesidad, el Cl4C, el cloroformo, el fósforo (insecti-
cidas), la ingestión de setas venenosas, las tetraciclinas, la toxina diftérica, etc.
 Clásicamente se ha venido clasificando la esteatosis en:
 Saginata: por oferta excesiva de triglicéridos (obesidad, diabetes) (Gr.: sagina = grasa).
 Retentiva: porque disminuye la utilización de triglicéridos, debido a la hipoxia o por
la incidencia de factores lipotrópicos (alcoholismo).
 Regresiva: por lesión celular (cloroformo, fósforo, tetracloruro de carbono, etc.).
 Aquí nos referiremos a los mecanismos por los que el Cl4C provoca esteatosis regresiva en el
hígado (véanse otros mecanismos –esteatosis saginata y retentiva– en la lección 5). El Cl4C se
utiliza para el lavado en seco; en el pasado se empleó como líquido refrigerante, propulsor de
aerosoles, plaguicida, desengrasante, en extintores de fuego, en investigación... Su efecto tóxico
depende de su conversión, a nivel del REL, en el radical libre Cl3C. (triclorometilo).
 Los radicales Cl3C. provocan la peroxidación de los ácidos grasos polinsaturados
presentes en los fosfolípidos de las membranas; esta reacción es autocatalítica.
 En el curso del proceso sucede una degradación rápida de la estructura y función del
RE, lo que conlleva una disminución de la síntesis proteica que afecta también a pro-
teínas aceptoras de lípidos para su exportación (apoproteínas), produciéndose un de-
pósito de triglicéridos en los hepatocitos, una esteatosis.
 La lesión mitocondrial en la intoxicación por Cl4C es posterior a la del RE, provo-
cando tumefacción celular por aumento de la permeabilidad de la membrana plasmá-
tica. El fallo de la -oxidación contribuye a la acumulación de triglicéridos.

27. 27
• Numerosas pruebas procedentes de estudios experimentales y clínicos indican que la interferencia
farmacológica con varios de los acontecimientos implicados en la patogenia de la lesión celular irrever-
sible, puede conservar la viabilidad de las células tras una agresión:
Los tratamientos que incrementan la captación de glucosa y reconducen algunos de los des-
equilibrios iónicos pueden preservar vivas a las células. Ya se han publicado resultados satis-
factorios logrados con la simple administración de glucosa, insulina y potasio intravenosos.
También se están ensayando diversos fármacos (anestésicos inhalatorios, ciclosporinas…)
que inhiben la apertura de los PTPm, a fin de evitar la muerte celular (oncosis y apoptosis)
ligada a los episodios de isquemia-reperfusión que ocurren durante las intervenciones de by-
pass o las angioplastias.
 Macroscópicamente, el hígado graso, cualquiera que sea la causa, aparece aumentado de tama-
ño, de color blanco amarillento, con bordes redondeados y blando.
 Al microscopio óptico, cuando el cúmulo de lípidos es discreto, el citoplasma de los hepatoci-
tos muestra pequeñas vacuolas que no desplazan al núcleo (daño agudo); los cúmulos mayores,
confluyen en una gran vacuola que rechaza al núcleo hacia la periferia (daño crónico).
 Ultraestructuralmente, la alteración más precoz consiste en una tumefacción de las cisternas
del RE seguida de una disociación de ribosomas. Luego aparecen cúmulos de lípidos en el
REL, al tiempo que se produce lesión mitocondrial y tumefacción celular progresiva, provoca-
da por el aumento de permeabilidad de la membrana plasmática. Los filamentos intermedios
sufren conglomeración y desplazamiento por los depósitos lipídicos (hialina de Mallory).
NOTA: no confundir esteatosis (grasa en las células parenquimatosas) con lipomatosis (grasa en el
estroma). La lipomatosis puede presentarse en ganglios y médula ósea con la edad, o en el corazón
por mecanismos poco claros (“corazón atigrado”).
LESIÓN CELULAR IRREVERSIBLE
 Si las condiciones adversas persisten, o el estímulo inicial fue severo, la tumefacción prosigue
hacia la muerte celular.
 La línea que separa la lesión reversible de la irreversible, el “punto sin retorno” no está bien
definida; pero, es posible que coincida con el momento en que se abren de forma permanente los
poros de transición de permeabilidad mitocondrial (PTPm) (“compuertas de la muerte”) con
pérdida de citocromo c en la cadena de transporte de electrones. Aunque este acontecimiento no
es necesariamente letal en sí mismo, cuando se altera la cadena de transporte de electrones de
modo irreversible, la necrosis es inevitable. Véase lección 4.

28. 28

29. 29
LECCIÓN 4
LESIÓN CELULAR IRREVERSIBLE (NECROSIS)
I. MUERTE CELULAR ACCIDENTAL: ONCOSIS
CONCEPTO Y GENERALIDADES
MORFOLOGÍA:
1. POR COAGULACIÓN
2. CASEOSA
3. COLICUATIVA (POR LICUEFACCIÓN O LICUEFACTIVA)
4. GANGRENOSA
5. ENZIMÁTICA
6. HEMORRÁGICA
7. GRASA O DE ORIGEN TRAUMÁTICO
8. FIBRINOIDE
II. MUERTE CELULAR PROGRAMADA: APOPTOSIS
1. CONCEPTO Y GENERALIDADES
2. MOLÉCULAS IMPLICADAS
3. REGULACIÓN MOLECULAR
4. EVENTOS CELULARES
III. OTROS TIPOS DE MUERTE CELULAR
Cese del flujo sanguíneo
Falta de O2 Falta de glucosa APOPTOSIS
↓Producción de ATP mitocondrial
Agotamiento del ATP celular
Fallo de la
síntesis proteica
Hinchazón
mitocondrial
Fallo de la
bomba de Ca++
Fallo de la bomba
de Na+/K+
Metabolismo
anaerobio
Entrada de Ca++
en el citoplasma
Activación de
las fosfolipasas
Lesión de la
membrana
Entrada masiva
de Ca++ y H2O
en la célula
Liberación de
enzimas
lisosómicas
↓pH
intracelular
ONCOSIS
Activación
enzimática
a pH bajo
Entrada de Na+
y H20 en la
célula
Dilatación del
RE y de las
mitocondrias

30. 30
• Durante años se ha venido denominando necrosis a la muerte celular accidental; en trabajos
más recientes, con la palabra necrosis, utilizada en su sentido etimológico, se hace referencia al
resultado de cualquier tipo de muerte celular y se emplea el término oncosis (Gr.: onkós = hinchado)
para la muerte celular accidental, en contraposición a apoptosis (Gr.: apó = a partir de; ptôsis = caída).
I. MUERTE CELULAR ACCIDENTAL
CONCEPTO Y GENERALIDADES
 Se habla de muerte celular cuando la intensidad o persistencia del daño excede a la capacidad
de autorreparación de la célula, por lo que se detienen definitivamente todas sus funciones.
 Aunque es difícil determinar cuándo una célula está muerta, las modificaciones del núcleo y la
disolución de las membranas son los datos morfológicos más fiables.
 Muchas de las alteraciones de la muerte celular accidental son debidas a la autolisis por parte
de las enzimas lisosómicas. Como consecuencia de la autolisis, se libera material necrótico que
contiene mediadores químicos de la inflamación, originando una leucocitosis que incrementa la
destrucción de las células vecinas, lo que se denomina heterolisis.
 La muerte celular se hace visible al microscopio óptico cuando se presentan lesiones secunda-
rias a la acción enzimática.
 Cuando la célula muere con la totalidad del organismo, no hay oncosis, sino autolisis. Lo mis-
mo sucede en partes de órganos fuera del cuerpo; por ejemplo, piezas quirúrgicas.
 Según el tejido y la causa de la muerte celular accidental, los signos evidenciables varían;
pero, en general, se constatan:
a) En el citoplasma:
 Eosinofilia debida a: pérdida de la basofilia del ARN por lesión del RER; desorganización
de las mitocondrias, y aumento de la unión de la eosina a las proteínas desnaturalizadas.
 Apariencia grumosa. Tumefacción. Vacuolización generalizada.
 Desaparición de orgánulos y, de estriaciones en las miofibrillas.
 Dilatación del RE y desprendimiento de ribosomas del RER.
 Cuerpos densos en las mitocondrias (calcio).
 “Figuras de mielina” como consecuencia de la degradación de las membranas.
b) En la membrana plasmática:
 Borramiento de las diferenciaciones.
 Relajación de las uniones intercelulares.
 Bullas.
 Rotura.
c) En el núcleo:
 Picnosis o condensación de la cromatina.
 Cariorrexis o fragmentación de la cromatina.
 Cariolisis o disolución de la cromatina.
 Disgregación de los componentes granular y fibrilar del nucleolo.
 Rotura de las membranas de la envoltura nuclear, y de la lámina nuclear.

31. 31
d) En el metabolismo:
 Salida de K+ al medio extracelular. Ingreso de Na+ y de H2O. Entrada de Ca++. ↓ pH
 Depleción de glucógeno. Agotamiento del ATP. ↑ productos de la glucolisis anaerobia.
 Liberación a la sangre de enzimas intracelulares: fosfocreatincinasa (CPK), láctico des-
hidrogenasa (LDH), transaminasas (aspartato amino transferasa AST/GOT y alanina ami-
no transferasa ALT/GPT), amilasa, etc.
 Paso de proteínas intracitoplásmicas a la sangre; por ejemplo, mioglobina en la necrosis
de células musculares, troponina en el infarto de miocardio.
 Causas de muerte celular accidental:
 Trastornos hemodinámicos (hemorragia, trombosis...).
 Mecánicas: traumatismos (desgarro vascular).
 Térmicas: frío, calor.
 Radiaciones ionizantes. Descargas eléctricas.
 Químicas: ácidos, álcalis, venenos y tóxicos.
 Biológicas: toxinas bacterianas.
 Iatrogénicas: paracetamol.
 Una vez que las células han sufrido las precoces alteraciones ya descritas, la masa de células
muertas ofrece distintos patrones morfológicos. Aunque los términos son obsoletos, se utilizan
rutinariamente, y patólogos y clínicos comprenden su significado.
PAPEL DEL Ca++ EN LA DEGENERACIÓN Y MUERTE CELULARES
 El fallo energético mitocondrial tiene, entre otras consecuencias, la apertura de canales de Ca++ que
permiten el ingreso de Ca++ extracelular al citoplasma.
 Cuando la concentración intracitoplásmica de Ca++ alcanza un límite, se activan enzimas dañinas para
las células:
 ATP-asa: disminuye aún más la reserva de ATP.
 Fosfolipasas (PL). PL A: libera ácido araquidónico desde las membranas, generando radica-
les libres. PL C: libera la reserva intracelular de Ca++ y aumenta la síntesis de ON.
 Proteasas (por ejemplo, la calpaína provoca proteolisis en el citoesqueleto).
 Endonucleasas: dañan la cromatina.
MUERTE CELULAR POR PARACETAMOL
 El Paracetamol es un analgésico ampliamente utilizado que se desintoxica en el hígado por sulfatación
y glucuronización. Pequeñas cantidades (3 %) son convertidas –por oxidación del citocromo p450- a un
metabolito electrófilo altamente tóxico: N-acetilbenzoquinoneimida. A su vez, este metabolito se inacti-
va por interacción con el GSH (glutatión), potente reductor = antioxidante.
 Cuando se ingieren grandes dosis del fármaco, el GSH se agota y, entonces, los metabolitos tóxicos se
acumulan en las células del hígado, destruyen las macromoléculas nucleofílicas y se unen covalente-
mente a proteínas y a ácidos nucleicos, lo que incrementa su toxicidad, provocándose una necrosis ma-
siva de los hepatocitos 3-5 días después de la ingestión de la dosis tóxica: 10-15 g // 150-250 mg /
kg; (dosis letal: superior a 20-25 g). Se instaura así un fallo hepático agudo por muerte celular.
 La hepatotoxicidad se relaciona con la peroxidación lipídica y el aumento de Ca++ en el citosol, y pue-
de reducirse con la administración de antioxidantes como N-acetilcisteína, precursor del glutatión.

32. 32
PARACETAMOL Y ALCOHOL
 El CYP2E1 está implicado en la activación de numerosos procarcinógenos, metabolizando, además, el
etanol y el paracetamol.
 El alcohol consumido de forma aguda, provoca inhibición de las enzimas de p450, observándose enton-
ces un incremento en las concentraciones de fármacos como benzodiazepinas, barbitúricos, hidantoí-
nas, clorpromazina, clormetiazol o ciclosporina, pudiéndose prolongar su actividad o sus reacciones ad-
versas.
 Por el contrario, en consumidores crónicos, el alcohol provoca inducción enzimática, lo que tiene como
consecuencia un aumento de las tasas de biotransformación del etanol y una disminución de la activi-
dad de fármacos como la warfarina, los antidiabéticos orales o la rifampicina. En el caso concreto del
paracetamol, el alcohol consumido de forma crónica acelera la producción de metabolitos tóxicos. Dicho
de otro modo: la hepatotoxicidad del paracetamol es mayor en alcohólicos crónicos, pues en ellos se
produce más cantidad de N-acetilbenzoquinoneimida mediada por CYP2E1.
 Una vez instalada la cirrosis, al haber menos hepatocitos, los efectos de la inducción enzimática no son
tan manifiestos.
Se consideran los siguientes tipos morfológicos:
1. NECROSIS POR COAGULACIÓN
 Se debe al efecto desnaturalizante de la acidosis sobre las enzimas y las proteínas estructurales.
La autolisis se detiene, por lo que las proteínas se conservan coaguladas, desnaturalizadas. Se
acompaña de pérdida de agua: la célula se "momifica".
 Sucede en situaciones de isquemia (Gr.: isk = detener; hemato = sangre) e infarto (necrosis por is-
quemia) de órganos sólidos con vascularización terminal, como corazón, riñón y bazo; en los
tumores de crecimiento rápido, y en las quemaduras (químicas, térmicas, eléctricas y por radia-
ciones).
 Macroscópicamente, las áreas de necrosis por coagulación aparecen con aspecto acartonado y
seco; de color gris o amarillento (negro en las quemaduras), y con una consistencia aumentada,
de “huevo cocido”. Sobre las áreas de necrosis se deposita calcio: calcificación distrófica.
 Microscópicamente, se observa una necrosis estructurada, es decir, que no se pierde la arquitec-
tura normal del órgano o tejido donde asienta, dibujándose los contornos de los componentes
tisulares, si bien las células carecen de núcleo (cariolisis) y forman masas homogéneas eosinó-
filas. Después de algunas semanas, las células coaguladas se eliminan por fragmentación y fa-
gocitosis de los residuos, llevados a cabo por los leucocitos neutrófilos.
2. NECROSIS CASEOSA
 Es una forma de necrosis por coagulación típica de la tuberculosis y de otras enfermedades
infecciosas como la lepra o la histoplasmosis. En la necrosis caseosa, al proceso de necrosis por
coagulación se superpone una adición de lípidos complejos (lipopolisacáridos) procedentes de
la cápsula de los microorganismos destruidos. Su nombre se debe al aspecto cremoso, como de
queso fundido (Lat.: caseum = queso), que muestran macroscópicamente las áreas necrosadas.
 Microscópicamente, se observa una masa poco estructurada, homogénea y eosinófila. La calci-
ficación posterior del tejido necrótico es muy común. A diferencia de la necrosis por coagula-
ción, la arquitectura tisular está completamente alterada: las células necróticas no conservan sus
perfiles, aunque tampoco desaparecen por lisis y fagocitosis, sino que persisten como restos
amorfos, groseramente granulares y eosinófilos. Existen cantidades variables de grasa.

33. 33
3. NECROSIS COLICUATIVA (POR LICUEFACCIÓN O LICUEFACTIVA)
 Sucede cuando en los tejidos predominan los procesos de autolisis o heterolisis por activación
de las enzimas proteolíticas. Se traduce en una licuefacción del tejido.
 Es típica de las inflamaciones purulentas, causadas por bacterias u hongos, que forman absce-
sos y flemones, y del SNC, por motivos no muy bien conocidos (¿mayor cantidad de enzimas
lisosómicas? ¿falta de estroma?). Conviene tener en cuenta que otros tipos de necrosis, cuando
sufren infección sobreañadida, acaban convirtiéndose en colicuativas; por ejemplo, un infarto
pulmonar infectado.
 En todos los casos se forma una masa viscosa, líquida o semilíquida, de material amorfo que,
en los abscesos y flemones, se acompaña de abundantes leucocitos muertos, llamados piocitos
(Gr.: pyon = pus): pus (líquido más o menos espeso, de color blanco-amarillento o gris-verdoso,
producto de una inflamación aguda o crónica, y constituido por serosidades, piocitos y leucoci-
tos, más o menos alterados, con gérmenes, partículas de grasa y otras substancias fagocitadas).
4. NECROSIS GANGRENOSA
 Aunque no es un patrón distintivo de muerte celular, el término se mantiene y, comúnmente, se
habla de gangrena cuando una masa considerable de tejido sufre necrosis por coagulación. Su-
cede en los tejidos de sostén, especialmente de las extremidades inferiores, por un proceso de
isquemia, casi siempre debido a una trombosis o a arteriopatías (arteriosclerosis, angiopatía
diabética, tromboangeitis obliterante, etc.).
 Si no se produce una sobreinfección del tejido necrótico, la isquemia, la deshidratación del teji-
do y la coagulación de las proteínas estructurales causan una desecación de la extremidad, lo
que se conoce como gangrena seca o primaria. Si se sobreañade una infección, la necrosis pasa
a ser colicuativa, hablándose de gangrena húmeda. La gangrena gaseosa es una gangrena
húmeda contaminada por gérmenes anaerobios (ejemplo: Clostridium perfringens).
5. NECROSIS ENZIMÁTICA
 Se llama así a la necrosis colicuativa producida por las enzimas del páncreas exocrino derrama-
das, como sucede en la pancreatitis aguda y en algunos tumores pancreáticos.
 Las proteasas del jugo pancreático digieren los tejidos, incluyendo los de las paredes de
los vasos, y provocan hemorragia.
 Las lipasas hidrolizan los triglicéridos de la grasa peripancreática, e, incluso, de la de los
mesos y epiplones.
 Los ácidos grasos resultantes reaccionan con sales de calcio provenientes de la sangre y
forman jabones cálcicos.
 La calcificación distrófica es frecuente.
 Macroscópicamente, las áreas necrosadas aparecen de color blanco-amarillento por necrosis de
la grasa, o de color rojo por corrosión de las paredes vasculares. Las áreas jabonosas tienen un
tono gris oscuro homogéneo y consistencia de tiza.
 Microscópicamente, se detecta una masa informe de células digeridas y necróticas.

34. 34
6. NECROSIS HEMORRÁGICA
 Está causada por el estancamiento de sangre hemorrágica en los tejidos; se trata, en definitiva,
de una necrosis por isquemia.
 Se observa en infecciones que cursan con lesión vascular (virosis del Ébola); en infartos
hemorrágicos de órganos con doble circulación (hígado, pulmones) o con numerosas anastomo-
sis arteriovenosas (intestinos); en hemorragias intraparenquimatosas y en el hígado de pacientes
con insuficiencia cardíaca derecha grave (hígado de estasis).
 El tejido necrótico, junto con la sangre extravasada, forma una masa rojiza que tiende a coagu-
larse.
7. NECROSIS GRASA DE ORIGEN TRAUMÁTICO
 Los traumatismos que inciden sobre zonas con tejido adiposo abundante (nalgas, mamas) pro-
vocan la rotura de los adipocitos con la subsiguiente salida de grasas neutras fuera de la células;
estas grasas son fagocitadas por macrófagos (histiocitos espumosos) que se agregan (granuloma
lipofágico) y pueden fusionarse originando células multinucleadas. Luego, se forma en el foco
de necrosis un tejido denso, de aspecto cicatricial. Es frecuente la calcificación.
8. NECROSIS FIBRINOIDE
 Sucede por depósitos de fibrina procedente del plasma; esta fibrina induce una necrosis por
isquemia tisular, pues se localiza, principalmente, en la pared y en los alrededores de los vasos,
estrechando su luz. Es característica de la hipertensión maligna y de algunas enfermedades au-
toinmunes; también puede resultar de la ingesta de anfetaminas y de “drogas de diseño”.
Consecuencias de la muerte celular accidental
Dependen de la extensión y del tejido donde se produzcan. Raramente sucede la regeneración
del tejido muerto con restitutio ad integrum, sino su reabsorción y la formación de una cicatriz.
Véase lección 6.
– Debido a la liberación de mediadores químicos de la inflamación, los tejidos con necrosis se
suelen convertir en focos de inflamación aguda o crónica.
– Infección secundaria; colicuación; absceso; flemón.
– Si la necrosis afecta a superficies epidérmicas o mucosas, se producen úlceras.
– El tejido necrótico tiende a evacuarse al exterior mediante la formación de fístulas, dejando
tras de sí cavernas, quistes o pseudoquistes.
– A veces, los restos celulares condicionan la aparición de reacciones autoinmunes.
– La calcificación de las áreas necrosadas es muy común en todos los tipos de necrosis.

35. 35
II. MUERTE CELULAR PROGRAMADA: APOPTOSIS
1. CONCEPTO Y GENERALIDADES
 La apoptosis “caída de las hojas” es una forma activa (con gasto de energía) de muerte celular
que está programada* genéticamente, y que sucede como respuesta a señales moleculares ex-
ternas o internas. Consiste en la autodestrucción controlada de células aisladas o de pequeños
grupos celulares, y constituye un proceso biológico fundamental, ya que desempeña un impor-
tante papel en gran número de reacciones fisiológicas (en condiciones normales hay más célu-
las que mueren por apoptosis que por necrosis) y muchos eventos patológicos.
* La apoptosis es a la vez un proceso programado y estocástico: se considera que un porcentaje
muy elevado de las células de un organismo sufrirán apoptosis (programado) pero no se puede
a priori determinar cuáles serán las células que seguirán este destino (estocástico).
 Se observa:
a) Durante el desarrollo embrionario. Puede tener una finalidad:
- Filogénica: remoción de estructuras larvarias; ejemplo: cola del renacuajo.
- Morfogénica: reabsorción de las membranas interdigitales.
- Organogénica: esculpido de diversas estructuras; ejemplo: huesos.
- Histogénica: control de la superproducción de células (p. ej.: adecuación del número de
oligodendrocitos potencialmente mielinizantes al de neuronas); eliminación de neuronas
mal conectadas.
- Defensiva: destrucción de los clones de linfocitos capaces de reaccionar contra las pro-
pias estructuras (selección negativa en el timo y en la médula ósea).
b) Mediada por el sistema inmunitario:
- Reacciones humorales en las que interviene el complemento.
- Reacciones celulares ligadas a linfocitos T-citotóxicos.
- Detención de las respuestas humorales y celulares por linfocitos T-supresores.
c) Durante la formación de elementos diferenciados: hematíes, plaquetas; queratinocitos.
d) En el control de células defectuosas, infectadas o dañadas o excesivas en número.
e) En la renovación celular hormono-dependiente: atrofia endometrial o mamaria; involución del
cuerpo lúteo.
APOPTOSIS, ¿MUERTE PROGRAMADA O SUICIDIO?
Dos tipos de datos abogan en contra del concepto de muerte programada:
1. La apoptosis frecuentemente es inducida por la ausencia de un factor exógeno (hormona o fac-
tor de crecimiento) producido por otra estirpe celular, por lo que, en caso de existir un "pro-
grama", este se encontraría fuera de la célula.
2. Aunque diversos estímulos fisiológicos sean capaces de activar la apoptosis (por ejemplo, la
acción de los corticoides sobre los timocitos), las células pueden sufrir un proceso idéntico in-
ducidas por agentes patológicos (por ejemplo, las radiaciones ionizantes sobre los timocitos).
Por todo ello, es posible considerar a la apoptosis como un suicidio celular, voluntario o inducido,
en aras de preservar la integridad de las funciones del conjunto del organismo.

36. 36
f) En el envejecimiento fisiológico: involución del timo, de la epífisis, de los ganglios linfáticos,
etc.
 El concepto de senectud está en parte ligado a la acumulación de daños en el material genético; estos da-
ños en el ADN desencadenan respuestas mediadas por cinasas y por el factor de transcripción de p53 que
pueden culminar con apoptosis de las células, si los daños son suficientemente graves.
g) La pérdida de adhesión de una célula con su matriz extracelular (MEC) desencadena apoptosis
por desarraigo o anoikis (Gr.: anoikis = sin casa). Esto dificulta que las células tumorales puedan mi-
grar y unirse a otras matrices, originando metástasis.
h) En la resolución de la inflamación, evitando que la liberación de proteasas por los neutrófilos
amplifique el proceso lesional.
i) En patología:
- Enfermedades asociadas con una inhibición de la apoptosis: linfoma de Hogdkin
(Bcl2+); carcinomas (p53+); tumores de mama, ovario, endometrio y próstata hormono-
dependientes. Lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes. Infeccio-
nes víricas.
- Enfermedades asociadas con un aumento de la apoptosis: SIDA. Neurodegenerativas.
Anemia aplásica. Miocardiopatía dilatada. Alteraciones de la conducción y del automa-
tismo cardíaco. Degeneración de la capa media de las coronarias. Inestabilidad de las
placas de ateroma. Infarto de miocardio. Episodios de isquemia-reperfusión postangio-
plastia. Cardiotoxicidad por antraciclinas. Apoplejía cerebral. Isquemia renal. Ictericia
obstructiva. Hepatopatía alcohólica. Epidermolisis tóxica medicamentosa. Etc.
2. MOLÉCULAS IMPLICADAS EN EL PROCESO DE APOPTOSIS
2.1. RECEPTORES DE LA MUERTE
2.2. PROTEÍNAS DE LA FAMILIA Bcl
2.3. MIEMBROS DE LA SUBFAMILIA BH3
2.4. PROTEÍNAS DE LA FAMILIA DE LAS CASPASAS
2.1. RECEPTORES DE LA MUERTE
 Situados en la superficie de la célula.
 Reciben la señal de ligandos de muerte específicos para cada uno de ellos.
 Pertenecen a la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR) cuyos miem-
bros tienen en común:
 un dominio extracelular rico en cisteína
 una secuencia situada en su dominio intracitoplásmico que sirve para acoplar al receptor
con el resto de la maquinaria apoptótica.
 Los mejor caracterizados son los siguientes: CD95 (Cluster Differentiation 95) (APO-1 / FasR
/ TNFRSF6) (APOptosis antigen-1 / Fas Receptor / Tumor Necrosis Factor Receptor Super-
Family member 6); TNFR1, DR3 (Death Receptor number 3), DR4 y DR5.
 En el caso de que estos receptores conecten con complejos intermedios (adaptadores) concretos
(ejemplo: FADD) por su cara citoplásmica, se activan caspasas iniciadoras (ejemplo: caspasa 8)
de la apoptosis: vía extrínseca o de los receptores de la muerte. Estos mismos receptores, si se
acoplan con otro tipo de moléculas intermedias (ejemplo: DAXX), activan cinasas que generan
el efecto contrario: estimulan el ciclo celular y la mitosis. Véase más adelante.