enfermedad cardiovascular asociada al HIV énfasis en riesgo metabólico y factores de riesgo cardiovascular, algunas implicancias en la terapia

1. M R 3 O S C A R M A L P A R T I D A T A B U C H I
H O S P I T A L G U I L L E R M O A L M E N A R A
S E R V I C I O M E D I C I N A I N T E R N A 1 -
I N F E C T O L O G Í A
1 1 D E J U L I O 2 0 1 6
HIV y enfermedad
cardiovascular

2. Resumen
 Introducción
 Efectos de HIV/TARV sobre aparato cardiovascular
 Evaluación de riesgo cardiovascular
 FR tradicionales
 Marcadores subclínicos
 Tratamiento
 No farmacológico
 Farmacológico

3. Caso clínico
 Varón 50 años
 Obesidad abdominal
 D4T/3TC/INDINAVIR
 CV indetectable
 CD4: 500
 Diagnóstico?
 Manejo?

4. Introducción
 En países desarrollados morbi-mortalidad por OI ha
sido superada por condiciones no asociadas al SIDA
 Prevalencia de eventos cardiovasculares 1.5 veces
mayor en HIV vs no infectados
 Al parecer relacionado con mayor aterogénesis,
disfunción endotelial y alteraciones en la coagulación
 Por inflamación y disregulación inmunológica

8. Klein D, Hurley LB, Quesenberry CP Jr, Sidney S. Do protease inhibitors increase the risk for
coronary heart disease in patients with HIV-1 infection? J Acquir Immune Defic Syndr. 2002
Aug 15;30(5):471-7.
 Estudio observacional examinó CHD (enfermedad
cardiovascular)/MI (infarto miocardio) antes y
después de cARV y PI
 Incidencia de pacientes hospitalizados por CHD/MI
entre HIV+ vs no infectados
 Diferencias entre PI vs no PI y cARV vs no cARV no
estadísticamente significativas
 Sin embargo al comparar HIV+ vs no infectados se
encontró incidencia significativamente superior en
los primeros tanto para CHD como MI

9. Hospitalizaciones por CHD

10. Hospitalizaciones por MI

11. Efecto de TARV
 Controversial
 El espectro total del riesgo cardiovascular en TARV
será más claro en el tiempo
 La población HIV+ es relativamente joven/CHD infrecuente

13. Friis-Møller N, Sabin CA, Weber R, d'Arminio Monforte A, El-Sadr WM, Reiss P,
Thiébaut R, Morfeldt L, De Wit S, Pradier C, Calvo G, Law MG, Kirk O, Phillips AN,
Lundgren JD; Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study
Group. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N
Engl J Med. 2003 Nov 20;349(21):1993-2003. Erratum in: N Engl J Med. 2004 Feb
26;350(9):955.,
 23648 pacientes (DIC 1999-ABR 2001)
 Se calcularon RR para MI en pacientes con HIV que
recibían cARV (PI/NNRTI)
 361999 pacientes-año, 126 pacientes con MI,
incidencia aumentaba con tiempo de exposición a
cARV
 RR ajustado por año de exposición 1.26 (1.12-1.41);
p<0.001

14.  También otros factores asociados para MI fueron
edad, tabaquismo, antecedente de CHD, colesterol
total, triglicéridos y diabetes
 Conclusiones
 cARV independientemente asociado con 26% de
aumento relativo de incidencia de MI en los
primeros 4-6 años de uso
 Riesgo absoluto de MI es bajo vs marcado beneficio
de cARV
Friis-Møller N, Sabin CA, Weber R, d'Arminio Monforte A, El-Sadr WM, Reiss P,
Thiébaut R, Morfeldt L, De Wit S, Pradier C, Calvo G, Law MG, Kirk O, Phillips AN,
Lundgren JD; Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study
Group. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N
Engl J Med. 2003 Nov 20;349(21):1993-2003. Erratum in: N Engl J Med. 2004 Feb
26;350(9):955.,

15. Incidencia de MI según duración de TARV
Friis-Møller N, Sabin CA, Weber R, d'Arminio Monforte A, El-Sadr WM, Reiss P, Thiébaut R,
Morfeldt L, De Wit S, Pradier C, Calvo G, Law MG, Kirk O, Phillips AN, Lundgren JD; Data
Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group. Combination antiretroviral
therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2003 Nov 20;349(21):1993-2003.
Erratum in: N Engl J Med. 2004 Feb 26;350(9):955.

16. TARV
van Lelyveld SF, Gras L, Kesselring A, Zhang S, De Wolf F, Wensing AM,
Hoepelman AI; ATHENA national observational cohort study. Long-term
complications in patients with poor immunological recovery despite
virological successful HAART in Dutch ATHENA cohort. AIDS. 2012 Feb
20;26(4):465-74. doi: 10.1097/QAD.0b013e32834f32f8.
 CD4 bajo y CV alta se asocian con mayor riesgo
cardiovascular
 IP
 Lopinavir/ritonavir, indinavir
 Darunavir, atazanavir

18. Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group, El-Sadr WM, Lundgren J, Neaton
JD, Gordin F, Abrams D, Arduino RC, Babiker A, Burman W, Clumeck N, Cohen CJ, Cohn D, Cooper D,
Darbyshire J, Emery S, Fätkenheuer G, Gazzard B, Grund B, Hoy J, Klingman K, Losso M, Markowitz N,
Neuhaus J, Phillips A, Rappoport C. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med.
2006 Nov 30;355(22):2283-96

19. IP/Ritonavir
Collot-Teixeira S, De Lorenzo F, Waters L, Fletcher C, Back D, Mandalia S, Pozniak A,
Yilmaz S, McGregor JL, Gazzard B, Boffito M. Impact of different low-dose ritonavir
regimens on lipids, CD36, and adipophilin expression. Clin Pharmacol Ther. 2009
Apr;85(4):375-8.
 Asociado a aumento de trigliceridemia , CT, y
disminucion de HDL
 En dosis de “booster”
 Al parecer es más común en BID
 Darunavir-R/Atazanavir-R>lopinavir-R

21. Efecto TARV LPV/r vs DRV/r sobre lípidos a las
96 semanas

22. NNRTI
Cohen CJ, Andrade-Villanueva J, Clotet B, Fourie J, Johnson MA, Ruxrungtham K, Wu H,
Zorrilla C, Crauwels H, Rimsky LT, Vanveggel S, Boven K; THRIVE study group. Rilpivirine
versus efavirenz with two background nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors
in treatment-naive adults infected with HIV-1 (THRIVE): a phase 3, randomised, non-
inferiority trial. Lancet. 2011 Jul 16;378(9787):229-37. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60983-5
 Nevirapina, Rilpivirina >Efavirenz
 Etravirina >placebo

23. NRTI
Sax PE, Zolopa A, Brar I, Elion R, Ortiz R, Post F, Wang H, Callebaut C, Martin H, Fordyce MW, McCallister
S. Tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate in single tablet regimens for initial HIV-1 therapy:
a randomized phase 2 study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014 Sep 1;67(1):52-8.
 Modesto mejor perfil de TDF/3TC vs ABC/3TC
 TAF vs TDF

24. Inhibidores de integrasa
Ofotokun I, Na LH, Landovitz RJ, Ribaudo HJ, McComsey GA, Godfrey C, Aweeka F, Cohn SE, Sagar M,
Kuritzkes DR, Brown TT, Patterson KB, Para MF, Leavitt RY, Villasis-Keever A, Baugh BP, Lennox JL, Currier
JS; AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5257 Team; AIDS Clinical Trials Group ACTG A5257 Team. Comparison
of the metabolic effects of ritonavir-boosted darunavir or atazanavir versus raltegravir, and the impact of
ritonavir plasma exposure: ACTG 5257. Clin Infect Dis. 2015 Jun 15;60(12):1842-51.
 Mejor perfil lipídico de ARV
 Mejor que EFV
 Mejor que IP

25. Factores de riesgo cardiovascular tradicionales
 Dislipidemia
 HTA
 DM
 Tabaquismo
 Son comunes en HIV pero no suficientes para explicar mayor
incidencia de enfermedad cardiovascular en dicha población

26. Marcadores subclínicos de enfermedad
cardiovascular
 Aterosclerosis subclínica : predictor de eventos
cardsiovasculares
 Medición del espesor íntima-media carotídeo
 Detección de placa aterosclerótica y calcificación de
arterias coronarias

29. Dislipidemia
Grunfeld C, Pang M, Doerrler W, Shigenaga JK, Jensen P, Feingold KR. Lipids,
lipoproteins, triglyceride clearance, and cytokines in human immunodeficiency
virus infection and the acquired immunodeficiency syndrome. J Clin Endocrinol
Metab. 1992 May;74(5):1045-52
 Pacientes con SIDA menos HDL, LDL, y TG
elevados
 TARV aumenta LDL y colesterol total, no mucho
cambio en HDL

30. Otros modificadores de riesgo cardiovascular
Hadigan C, Meigs JB, Wilson PW, D'Agostino RB, Davis B, Basgoz N,
Sax PE, Grinspoon S. Prediction of coronary heart disease risk in HIV-
infected patients with fat redistribution. Clin Infect Dis. 2003 Apr
1;36(7):909-16
 Síndrome de lipodistrofia
 Por redistribución de grasa
 Síndrome metabólico
 Mayor riesgo por redistribución
 Coinfección por HCV
 Al parecer altera metabolismo de lipoproteínas

31. Evaluación FR CV
Aberg JA, Gallant JE, Ghanem KG, Emmanuel P, Zingman BS, Horberg MA; Infectious Diseases Society of America.
Primary care guidelines for the management of persons infected with HIV: 2013 update by the HIV medicine
association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014 Jan;58(1):e1-34. doi: 10.1093/cid/cit665
 Visita médica inicial
 Perfil lipídico
 Glucosa en ayunas/HbA1C
 Tabaquismo
 Dieta
 Actividad física
 Historia familiar de CAD/DM/HTA
 PA basal
 Circunferencia abdominal
 IMC

32. Cálculo de riesgo cardiovascular
Kaplan RC, Kingsley LA, Sharrett AR, Li X, Lazar J, Tien PC, Mack WJ, Cohen MH,
Jacobson L, Gange SJ. Ten-year predicted coronary heart disease risk in HIV-
infected men and women. Clin Infect Dis. 2007 Oct 15;45(8):1074-81
 Score de Framingham
 Subestima en HIV
 AHA/ACC pooled cohort CV risk calculator

34. Minimizar riesgo de enfermedad cardiovascular
Aberg JA, Gallant JE, Ghanem KG, Emmanuel P, Zingman BS, Horberg MA; Infectious Diseases Society of America.
Primary care guidelines for the management of persons infected with HIV: 2013 update by the HIV medicine
association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014 Jan;58(1):e1-34. doi: 10.1093/cid/cit665
 Cambios de estilos de vida
 Manejo de dislipidemia
 ARV
 Riesgo cardiovascular es frecuentemente pasado por alto
(aspirina)

36. Screening para dislipidemia
Aberg JA, Gallant JE, Ghanem KG, Emmanuel P, Zingman BS, Horberg MA; Infectious Diseases Society of America.
Primary care guidelines for the management of persons infected with HIV: 2013 update by the HIV medicine
association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014 Jan;58(1):e1-34. doi: 10.1093/cid/cit665
 USA: Dx, al iniciar TARV, al cambiar TARV y luego
cada 6-12meses
 En países de bajos recursos OMS no recomienda

37. Indicaciones de hipolipemiantes
 Igual que en no HIV
 Verificar interacciones con cARV

38. Diabetes Mellitus
Slama L, Palella FJ, Abraham AG, et al. Hemoglobin A1c is a poor predictor of fasting glycemia in
HIV-infected men with low CD4 count, high mean corpuscular hemoglobin and red cell volume: the
Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). Presented at the 21st Co
 HbA1C puede infraestimar riesgo de diabetes en HIV
 Comparado con glicemia basal

39. Rol de TARV
Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group, El-Sadr WM, Lundgren J, Neaton
JD, Gordin F, Abrams D, Arduino RC, Babiker A, Burman W, Clumeck N, Cohen CJ, Cohn D, Cooper D,
Darbyshire J, Emery S, Fätkenheuer G, Gazzard B, Grund B, Hoy J, Klingman K, Losso M, Markowitz N,
Neuhaus J, Phillips A, Rappoport C. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med.
2006 Nov 30;355(22):2283-96
 Inicio previene eventos cardiovasculares fatales/no
fatales
 Algunos ARV han sido asociados con mayor riesgo
CV
 Indinavir, lopinavir/r
 Abacavir (riesgo de MI, controversial)

40. TARV pacientes naive
 Inhibidores de integrasa efecto neutro en perfil
lipídico
 NNTI: Rilpivirina> EFV
 RAL>ATZ/r, DRV/r>LPV/r

41. Switch pacientes experimentados
 LPV/rATZ/r mejora perfil lipídico
 LPV/r RAL *
 IPEFV/NVP

42. Estatinas
 Indicaciones son parecidas a población general
 PI-Pitavastatin: interacción mínima, dosis inicial 10 mg
 PI-Atrovastatina: eficaz/experiencia, 10 mg/d
 Rosuvastatina: poca interacción, mayor disminución LDL,
puede exacerbar resistencia a insulina

43. Estatinas
 Metabolizadas por CYP3A4
 IP
 NNRTI, Inhibidores de integrasa no significativo
 Empezar con dosis bajas
 Monitorizar toxicidad: rabdomiolisis

44. Estatinas e inflamación
Funderburg NT, Jiang Y, Debanne SM, Storer N, Labbato D, Clagett B, Robinson J,
Lederman MM, McComsey GA. Rosuvastatin treatment reduces markers of monocyte
activation in HIV-infected subjects on antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2014
Feb;58(4):588-95
 Estudios observacionales asociaron uso de estatinas
y disminución de marcadores inflamatorios
 hsCRP, IL-6 , TNF
 Rosuvastatina disminuye marcadores celulares de
activación de monocitos
 CD14 soluble
 También mejora densidad mineral ósea

46. Monitorización con estatinas
Funderburg NT, Jiang Y, Debanne SM, Storer N, Labbato D, Clagett B, Robinson J,
Lederman MM, McComsey GA. Rosuvastatin treatment reduces markers of monocyte
activation in HIV-infected subjects on antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2014
Feb;58(4):588-95
 Perfil lipídico C/3-4 meses
 Sólo medir marcadores de daño muscular si hay
síntomas

47. Manejo de hipertrigliceridemia
 Asociada a CAD y pancreatitis
 Si hipertrigliceridemia aislada
 Fibratos: Gemfibrozilo 600 mb BID o fenofibrato
 No interacciones significativas (CYP4a)

48. Otros agentes
 Niacina: disminuye LDL, triglicéridos y aumenta
HDL, poco estudiado en HIV
 Omega 3: estudios pequeños en población HIV
indican que reducen triglicéridos y son seguros

49. Conclusiones
 HIV condición inflamatoria crónica
 Pacientes mayor riesgo de enfermedad
cardiovascular por multiples factores
 Impacto de TARV es aun no del todo entendido
 Intervenciones a nivel de prevención primaria
pueden mejorar pronóstico desde el punto de vista
cardiovascular

50.  Gracias