1) El documento discute los aspectos fisiopatológicos de la pancreatitis aguda y su implicancia en el tratamiento. 2) Examina varios mecanismos como la activación de enzimas, apoptosis, necrosis e inflamación que contribuyen a la enfermedad. 3) Señala que una agresiva rehidratación precoz con soluciones como lactato de Ringer puede mejorar la perfusión pancreática y reducir la inflamación sistémica.

1. Aspectos fisiopatológicos de la Pancreatitis Aguda. ¿Tienen implicancia en la Terapéutica?
Dr Miguel Chávez Rossell
Médico Gastroenterólogo
Hospital Arzobispo Loayza

2. •Fundamentos
1.Hiperamilasemia
2.Activación intraacinarde las enzimas digestivas
3.Acumulación de grandes vacuolas en la celulaacinar
4.Muerte celular por apoptosis y necrosis
5.Hipoperfusionpancreaticay sistemica
6.Induccionde mediadores proinflamatorios

4. •Disfunción mitocondrial
•Alteraciones en el metabolismo del Calcio
•Disfuncionlisosomal
•Vacuolizacionde la celulaacinar
•Apoptosis y necrosis
•Autofagia: subtipo de apoptosis

7. Pancreatitis Biliar
•Obstrucción transitoria del conducto pancreático
•Impide la exocitosisllevandoa la colocalizacióndel zimógeno y los gránulos lisosomalesdentro de vacuolas condensadas en las células acinares.
•Enzimas lisosomales(Ejm. CatepsinaB) activan el tripsinogenoen tripsina.

8. INFLAMACION
NO
INFLAMACION

10. Pancreatitis Aguda: Enfermedad por disfunción lisosomal?

12. La activacion de enzimas digestivas lleva a la liberacion de los Mediadores Inflamatorios. Cuando la reaccion es Severa, se dañan organos como el pancreas, pulmon, riñones y eventualmente la muerte. La severidad esta determinada por una interrelacion de estos Mediadores Pro y Anti inflamatorios. El tiempo entre el inicio de los sintomas y el desarrollo de disfuncion organica a distancia provee una ideal ventana terapeutica.
Bathia Madhav. Acute Pancreatitis as a Model of SIRS. Front in Bioscience. 2009; 14:2042-2050

14. Activacion de las enzimas e inhibicion de la secrecion son necesarias para iniciar la enfermedad
Enzimas activadas
y secretadas
Enzimas activadas
Y nosecretadas

15. Secreción Pancreatica.
En condiciones fisiologicas, los grnulos de zimogeno estan concentrados en el polo apical por donde ocurre la secrecion normal.
La secrecion en la region basolateral esta inhibida.
En la pancreatitis aguda, la secrecion apical es inhibida, los
granulos de zimogeno se redistribuyen , y la exocytosis por la membrana basolateral ya no es mas inhibida. La disrupcion de las uniones intercelulares permite el flujo hacia el intersticio.
Gaisano H & Gorelick F. New Insights Into The Mechanism of Pancreatitis
Gastroenterology 2009; 136:2040-2044

16. Adaptado de: ThrowerE, GorelickF, HusainS. Molecular and CellularMechanismof PancreaticInjury. CurrentOpinGastroenterol2010;26:484-489
CAUSAS Y/O FACTORES SENSIBILIZADORES
-Alcohol -AcidosBiliares
-Hipertrigliceridemia-FactGenéticos
-Alteración pH Intracely/o extracelularRESPUESTA CELULAR A LA INJURIA
-Activacionzimogenos
-Ca2+ Intracelular
-Inflamación
-NecrosisMECANISMOS PROTECTORES DE LA INJURIA
-Inhibidores de la tripsina
-Apoptosis
-Autofagia
-Fármacos

18. Una comparación de modelos que representa el rol de la tripsina
en la Pancreatitis Aguda. En el original “paradigma de la Tripsina” ,
la activación de la tripsina era el Mecanismo clave 1 sobre el cual
eran seguidos todos los aspectos de la Pancreatitis

19. En el nuevo “Paradigma multifacetico”, la actividad de la tripsina es uno de los varios
Mecanismos interrelacionados que simultaneamentese activan cuando se dañan
Las celulasacinares.
Con el modelo de múltiples facetas, diferentes mecanismos pueden ser mas afectados
Por factores causales específicos y, por tanto, puede explicar las diferencias observadas
En las pancreatitis iniciadas por diferentes etiologias

22. Efectos del Ph bajo
• La activacion del zimogeno en la cel acinar
parece requerir un compartimiento de pH
bajo
• Una carga acida aguda puede sensibilizar al
pancreas al desarrollo de AP.
• El roh no causa solo AP pero si sensibiliza al
acini a otros factores injuriosos

23. Algunas condiciones clinicasexponen al pancreasa una carga acida aguda
•CetoacidosisDM, la extensionde la acidosis es el mayor factor de riesgo para aquellos que desarrollaran PA
•PA post PCRE, el contraste usado es moderadamente acido. Así, en ratas, se alivio la PA cuando se tampono el contraste a un pH mas neutral.
•¿estimulación de los canales Ph-sensibles?

24. •El páncreas puede ser particularmente susceptible a la acidosis regional o sistemica.
La administracionaguda de etanol, dramaticamentedisminuye el phpancreatico. Al disminuir SU flujo sanguineoy puede alcanzar valores de phmenores de 7.
En las fases precoces de la PA es observado el vasoespasmoarterial y estariaanticipando la posterior disminuciondel phglandular.

25. •Estudios en acinisy en ratas sugieren que una carga acida aguda puede reducir el umbral para desarrollar PA y empeorar la enfermedad.
•Ademas, estos efectos de la carga acida pueden ser mucho mas amplios. Así, estos efectos incluyen:

26. 1.Los nervios tienen canales sensibles al ph, muchos ligados a la respuesta del dolor y la liberacionde mediadores inflamatorios como la sustancia P.
2.Afectar la activacionde las celinflamatorias y la elaboracionde mediadores inflamatorios tales como TNF, NO y IL-6.
3.Afectar la permeabilidad paracelularen las celulasepiteliales

27. Una carga acida aguda puede afectar muchas
respuestas en la Pancreatitis Aguda

28. Estudios de carga acida tienen relevancia directa con el Tratamiento
•Agresiva expansion de volumen es piedra angular en tto. De PA.
•En adicion a reducir la hipoxia tisular y la generacion de los free radicals, la expansion de volumen tiene otro efecto benefico: Elevar el pH pancreatico.
•Sin embargo, la solucion optima para la expansion de volumen no ha sido establecida

29. •El pH de la solucion salina normal esta usualmente debajo de 6 y provee una significativa carga acida

30. La exocitosis acidifica la superficie apicalde la celula acinar
La CCK o su análogo la Ceruleina, a concentraciones fisiológicas, se liga a los receptores CCK1 de las cél. acinarese inicia una serie de eventos que incrementan los niveles de CA2+ citosolico.. Asicomo los granulosse fusionan con la membrana plasmática, ellos también se fusionan unos a otros. Los contenidos de los granulosde zimógeno son ACIDOS; por tanto, cuando ocurre la exocitosis, declina el pH de la superficie luminalde la cel. acinar. Este pH bajo activa el PMCA el cual intercambia los iones Ca2+ intracelular por los iones H+ extracelulares, por lo tanto, disminuyendo la concentración del Ca+ intracelular. Esta restauración de los niveles basales del calcio, reduce el estimulo de la secreción enzimática.

31. La exocitosis acidificala superficie apicalde la celula acinar
•Concentraciones suprafisiologicasde ceruleinaligan tanto los receptores CCK1 de alta y baja afinidad.
•La activación de los receptores CCK1 de baja afinidad producen altos niveles de Ca2+ intracelular, perdiéndose las oscilaciones fisiológicas del Ca2+ celular. Al parecer, esto causa una breve ráfaga de secreción de zimógeno incrementando la acidificación del lumen acinar. Las altas y generalizadas concentraciones de iones H+ altera las uniones estrechas entre las células acinares, llevando al daño celular.

32. Contribución de la acidificación extracelular en la pancreatitis aguda
•Los granulos de zimógeno tienen un pH bajo, el cual provee un medio ambiente ideal para la activación del tripsinogeno. Una carga acida extracelular de cualquier causa puede dañar las uniones intercelulares e incrementar la permeabilidad paracelular.

34. • La falta de un tratamiento farmacologico
efectivo refleja nuestro limitado conocimiento
de los mecanismos patogenicos iniciales
involucrados en el SIRS y nuestra moderada a
pobre capacidad de predecir la severidad de la
enfermedad a la admisión.
• La piedra angular en el tratamiento de apoyo
de la PA es la precoz reposición de líquidos

35. Porque es tan importante una precoz resucitacionde fluidos en PA ?
•MICROCIRCULACION PANCREATICA: Rol crucial en modular la severidad de la PA
•Citokinasproinflamatoriasy factores vasoactivosson reclutados localmente

36. vasoconstricccion
Estasis
capilar
Disminucionde la Saturacionde
oxigeno
Isquemia
progresiva
PERMEABILIDAD VASCULAR INCREMENTADA
EDEMA DE LA GLANDULA
PANCREATITIS EDEMATOSA O INTERSTICIAL
CAMBIOS MICROCIRCULATORIOS

37. Citokinas proinflamatorias
Permeablidad Capilar Incrementada
Extravasación
Deplecion de volumen intravascular
Hipoperfusion
Microcirculación pancreática disminuida
Microtrombos
•Aumenta Isquemia pancreatica
•Aumenta Grado de Necrosis P
•Incrementa el SIRS y la
Falla Orgánica Múltiple

38. Agresiva resucitacionde fluidos precoz
1.Puede corregir la hipovolemia causada por el tercer espacio.
2.Mejorar la perfusion pancreatica
3.Preservar la microcirculacion pancreatica en las fases tempranas de la PA

39. •¿Cual es la frecuencia optima, volumen y la duracionde la resucitacionde fluidos?
•¿Cuan frecuentemente ocurren las complicaciones secundarias a la resucitacionde fluidos?
•¿Que tipo de solucionEV mejora los resultados?
•¿Cual marcador clinicodebe guiar la resucitacion?

40. • Lactato de Ringer Vs Suero Salino normal
• Se evaluo la inflamacion sistemica precoz
• 4.3 vs 4.6 Litros en primeras 24 horas
• Pacientes con Lactato de Ringer tuvieron
menores niveles de PCR
• Lactato de Ringer puede ofrecer una mejoria
en la homeostasis de pH y balance
electrolitos comparado con sol. Salina
• Estudio pequeño 40 pacientes

41. Manejo según Dr. Wu
•Examenesde laboratorio y 2 o mas SIRS
•TRIAJE adecuado
•1 a 2 Litros de cristaloides, prefLactato Ringeraprox20 mlxKgwideopen in ER
•Seguido de 150 a 300ccxhora, aprox3 mlxkgxhoralas primeras 24 horas

42. •Resucitacionmas vigorosa si Htomayor 44%, BUN mayor 20 o alto SIRS en ausencia de enfCV, Renal o Pulmonar
•Tasa de mantenimiento 2mlxKgxHora si responden a la rehidrataciony de 3mlxkgxhora si son refractarios a la resucitacioninicial de fluidos

43. Post ERCP
•Moderado a alto riesgo de PA
•Stentpancreaticoprofilactico
•Infusionde 1 a 2 litros wideopen al final del procedimiento en el areade recuperacion

45. INFLAMACION
INTRAPANCREATICA
INFLAMACION
EXTRAPANCREATICA
SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA
DISFUNCION ORGANICA MULTIPLE
NECROSIS PANCREATICA

50. • Los Inhibidores de Bomba de Protones han
sido encontrados de tener propiedades anti
oxidantes y efectos directos sobre los
neutrofilos, monocitos y celulas epiteliales y
endoteliales que pueden prevenir la
inflamación.
• Estos efectos antiinflamatorios de los IBPs
pueden influenciar en una variedad de
enfermedades inflamatorias.

52. • La activación de los leucocitos es un PASO CLAVE
en la enfermedad:
1. adherencia vascular con un deterioro de la
microcirculación
2. Degranulación de numerosas sustancias
reactivas entre las cuales las especies oxidativas
juegan un rol importante debido a su toxicidad
directa y sus efectos cataliticos

53. •El Pantoprazoltendría un efecto
antibacteriano adicional que podría
ser beneficoen la inhibicionde la traslocaciónbacteriana en la PA severa
•Efectos directos de los IBPssobre las condiciones : Inhibicionde la migración leucocitos, y una interferencia con la liberación de interleukinas
•Fuerte efecto inhibitorio
sobre la IL-8

54. •Ha demostrado ser un barrendero de los radicales hidroxilo, lo cual explica sus efectos antioxidantes y citoprotectores, atenuando el curso de la PA experimental
•Expresión reducida de los mediadores inflamatorios y las proteínas de adhesión.
•Conclusión: las activaciones de las plaquetas y los leucocitos en la patogenesisde PA estanreducidos despuesde la administración de Pantoprazol