farmacologia del heberprot-P.

1. Características farmacológicas del
Heberprot-P.
Farmacocinética, farmacodinámica, indicaciones,
contraindicaciones y advertencias.

2. Factor de Crecimiento Epidérmico
Humano Recombinante
Producto único a nivel mundial para el
tratamiento de la úlcera del pie diabético
avanzado con alto riesgo de amputación
“Una Idea Convertida en Producto”

3. 15% de los pacientes diabéticos serán afectados por una UPD.
30% de los pacientes con UPD nunca cicatrizarán con la terapia estándar.
15% de los pacientes con UPD terminarán en amputación como resultado
de la UPD.
50% de los amputados morirá en un período de 5 años.
La UPD severa es una condición que amenaza no solo la
extremidad, sino la vida; aparece entre los tipos más agresivos de
cáncer.
Armstrong DG, Wrobel J, Robbins JM: Are diabetes-related wounds and
amputations worse than cancer? Int Wound J 2007, 4(4):286-287.
HISTORIA NATURAL DE LA ÚLCERA
DEL PIE DIABÉTICO (UPD)

4. Factor de crecimiento o
GF (de growth factor)
llamados también
"FACTORES TROFICOS"
pertenece a un conjunto de
sustancias, la mayoría de
naturaleza proteica,
desempeñan una
importante función en la
comunicación intercelular.
Función principal:
Control externo del ciclo celular,
mediante el abandono de la quiescencia
celular (G0) y la entrada de la célula en
fase G1.
El aumento del tamaño celular es
estimulado al incrementarse la síntesis
proteica.
Molécula de EGF
Polipéptido de 53 AA
EGF

5. .
1. Presente en numerosas
especies animales.
2. Alta homología interespecies.
3. Actividad biológica cruzada.
4. Se encuentra principalmente
en la saliva, la orina, las
lágrimas, el semen, el sudor,
la bilis.
5. Ejerce actividades biológicas como
agente mitogénico, motogénico y
citoprotector.
6. Promueve la proliferación de células
epiteliales.
7. El EGF no es genotóxico ni mutagénico.
8. No inicia procesos de transformación
maligna de células normales.
9. Corta vida media en sangre con rápida
excreción a través de la orina.
EGF
Factor de crecimiento epidérmico:
ingrediente farmacéutico activo del Heberprot-P

6. Factor de crecimiento derivado de plaquetas: PDGF (platelet-
derived growth factor).
Factor de crecimiento transformante beta: TGF-beta, BMPs
(Proteínas Morfogenéticas del Hueso)
Factores de crecimiento de los fibroblastos: FGF y KGF.
Factor de crecimiento epidérmico: EGF y relacionados TGF-alfa.
Factor de crecimiento de hepatocitos: HGF.
Factor de crecimiento endotelial vascular: VEGF (vascular
endotelial g f).
Factor de crecimiento insulínico tipo 1: IGF-1 (insulin-like growth
factor-1).
Factor de crecimiento nervioso: NGF
Factor estimulante de colonias de granulocitos: G-CSF
(granulocyte-colony stimulating factor).
Factor estimulante de colonias de granulocito y macrófagos:
GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor).
Eritropoyetina: EPO.
Trombopoyetina: TPO.
Familia de los factores de crecimiento

7. Stanley Cohen
Rita Levi-Montalcini
1959: Descubierto a partir de un extracto semipuro de
glándulas salivares de ratones.
1962: Se demuestra el efecto cicatrizante en córneas de
conejos.
1975: Primera administración de FCE por vía endovenosa.
Década de 1980. Se evidencia el efecto estimulante de la
cicatrización.
1989: Primer ensayo clínico en EE.UU. del FCE obtenido por
vía recombinante.
1989: CIGB produce el Facdermin (Hebermin).
1992: Administración endovenosa del FCE.
2001: Infiltración del FCE en bordes y fondo de úlceras
terminales en los pies.
2006: Se registra en Cuba el Heberprot-P.

8. Estudios experimentalesrealizadosen el
CIGB en los noventa demostraronque:
Evidencias de prevención de aparición de úlceras plantares y perdida de
dedos.
1- Las heridas segregan proteasas que pueden degradar al FCE.
2- La prolongación del tiempo de exposición de la herida al FCE favorece
la cicatrización.
3- Las células respondedoras para la granulación se encuentran en planos
profundos de la dermis reticular.

9. Estudios experimentalesrealizadosen el
CIGB en los noventa demostraronque:
Por tanto, se requería:
1- Depositar el producto en la matriz extracelular profunda de la herida.
2- Reducir su exposición al “Biofilm” y bacterias superficiales. Reducir la
exposición al efecto proteolítico de enzimas propias de las heridas
crónicas.
3- Favorecer una adecuada biodisponibilidad local del producto a planos
de células efectoras con un mejor micro-ambiente.
4- Estimular la granulación ascendente y la contracción de los contornos
de la herida, recreando el mecanismo natural de cicatrización.

10. HEBERPROT:Resumendelos EstudiosClínicosenUPD
Estudio; características N Principales resultados
Fase I, abierto; 25 µg IL 3 v/sem 14 (29)
Granulación total (cierre completo, no amputación): 59%; Tiempo hasta cierre: 7,8 ± 3,4
semanas. Recidiva: 1.
EA: Dolor local, infección local, tiritona.
Fase I/II, doble ciegas, aleatorizado, 25
ó 75 µg 3 v/sem
41
Granulación total (8 semanas): 75µg: 83%; 25µg: 61%
Cierre completo (20 sem):75µg: (56%); 25µg: (50%)
No Amputados: 27 (66%), Recidiva: 1
EA: Infección local, ardor y dolor, tiritona, escalofríos, fiebre
Estudio compasional,
75 µg 3 v/sem
12
Granulación global: 10 (83.3 %), No amputación: 9 (75%).
Escalofríos (66.7%), tiritona (25.0%) y infección local (16.7%)
Aplicación controlada
93
+
20
Granulación total: 98 (86.7%), Cierre completo: 56 (49.6%), Amputación: 16 (14.2%). En
seguimiento: 41 (36.3%).
Dolor, ardor, fiebre, escalofríos, tiritona, sobregranulación, infección local.
Fase III, aleatorizado, doble ciega,
controlado con placebo
149
Concluido. Diferencia significativa con relación al placebo en cuanto a respuesta de
granulación a las 2 semanas, a las 8 semanas y cierre de la úlcera en el seguimiento.
Fase I (Wagner 1 y 2).
25 ó 75 µg 3 v/sem
16
Farmacocinética. Tratamiento hasta el cierre.
87,5 % de cierre a las 12 semanas con los dos niveles de dosis
Fase II (Wagner 1 y 2).
0, 3, 8, 25, 75 µg
35/140 Entrada de datos en la base de datos.

11. Heberprot-P
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Productos
Dermagraft Epigraf Oasis Alloderm Regranex
Tamaño
de
las
úlceras
(cm
2
)
Productos
Úlceras complejas
Margen de competencia
50%
56%
30%
> 77%

12. NECESIDAD DEL HEBERPROT-P
PARA EL TRATAMIENTO DE LA UPD
 El déficit de FCE en el paciente
diabético y el ambiente adverso de
las heridas crónicas (infección, baja
permeabilidad, presencia de
proteasas) dio lugar por tanto:
 Al desarrollo de una formulación
inyectable por el CIGB: Heberprot-P
y su repercusión biológica en el
tratamiento de las úlceras del pie
diabético.

13. POR QUÉ EL FCE TIENE QUE SER
INYECTADO INTRALESIONALMENTE?
 La disponibilidad de FCE es limitada y puede ser degradado por las
proteasas del biofilm que cubre las lesiones.
 La respuesta de formación de tejido de granulación se desarrolla en
las capas profundas de las heridas o lesiones.
 El FCE inyectado en la matriz de la úlcera puede resultar en una
asociación compleja con las proteínas de la matriz extracelular
incrementando la proliferación y migración celular.
α-SMA
“contraction”
Collagen III
secretion

14. Producto farmacéutico novedoso, único de
su tipo en el mundo, prescrito para el
tratamiento de pacientes con úlceras del
pie diabético.
Categoría farmacológica
Agente estimulante de la cicatrización y
citoprotector.
Forma farmacéutica
Inyectable en forma de liofilizado en bulbos de vidrio.
Modo de presentación
Estuche con un bulbo de Heberprot-P de 75 µg.
Estuche con 6 bulbos de Heberprot-P de 75 µg.
Características del envase
Bulbo de vidrio 6R de borosilicato neutro, claro, con calidad
hidrolítica de clase 1, con capacidad para 5 mL, que contiene el
FCEhr, y cierra con un tapón de bromobutilo y un casquillo flip-top.

15. Heberprot-p mecanismo
de acción
Induce la proliferación de:
Fibroblastos
Miofibroblastos
Precursores vasculares
(angiogénesis de Novo)
Estimula la migración celular
Activa genes para la síntesis
de matriz extracelular
Su acción biológica se induce por
la unión a la molécula receptora,
HER-1, proteína transmembranal,
con actividad tirosina-quinasa.
Heberprot-p
acción farmacológica.
Activa

16. Estabilidad
Existen diferentes estudios de estabilidad para el
producto Heberprot-P:
• El liofilizado es estable hasta 24 meses a las condiciones
de almacenamiento exigidas para el mismo ( entre 2 y 8
C de temperatura).
• El reconstituido es estable hasta 24 horas a las
condiciones de almacenamiento exigidas para el mismo
(entre 2 y 8 C de temperatura).
Además se han realizado estudios de estrés,
demostrándose que el producto liofilizado es estable
durante 7 días a temperaturas de 30 y 45 C

17. FARMACOCINÉTICA
Molécula proteica, sencilla, peso molecular de 6045 daltons,
consta de 53 aminoácidos.
La disposición farmacocinética (FK) del FCE alcanzan
mayores niveles en riñones, hígado, piel y estómago. A las
96 horas se detecta aún eliminación del 78% del producto en
orina. Tras administración i.v. hay una rápida fase de
distribución seguida de eliminación más lenta, tanto para
sangre como para plasma. El hígado y el riñón son los dos
órganos responsables de la rápida fase de distribución. El
FCE sufre una rápida degradación en el organismo antes de
ser excretado por la orina, principal vía de eliminación. Se
ha planteado que el riñón es el principal órgano que participa
en la captación y el metabolismo de FCE.

18. ANTECEDENTES
FARMACODINAMICOS
El primero de ellos se refiere al efecto
de diferentes concentraciones del
FCEhrec sobre la cicatrización de
heridas de grosor total en ratas.
Un estudio más reciente
evaluó el efecto de la
frecuencia de aplicación
de dicha formulación
sobre la cicatrización de
lesiones controladas de
grosor total en cerdos.
El estudio de dosis demostró que
concentraciones de FCEhrec entre 5 y 10
µg/ g de crema, estimulan la reparación de
la dermis y la epitelización de las lesiones.
Un aspecto de interés fue el hecho de
apreciar una relativa sensibilidad de la
epidermis a la mayor de las dosis
ensayadas.

19. Heberprot-p indicaciones.
En pacientes con úlceras neuropática e
Isquémicas grados 3, 4 de Wagner áreas
mayor 1 cm2 para estimular el tejido de
granulación útil que permite cierre por 2da
intención o mediante autoinjerto de piel.

20. Contraindicaciones
Add Your Text
Episodios
agudos
cardiovasculares
Hipersensibilidad al
producto o algunos
de sus componentes.
Insuficiencia
cardiaca
congestiva
Coma diabético
o
Cetoacidosis
diabética
Enfermedades
neoplásicas
EMBARAZO
(aun no tenemos
experiencia al respecto)

21. Heberprot-p Precauciones.
 No usar en mujeres embarazadas
 No usar mujeres que lacten
 No usar pacientes pediátricos
 Usar con precaución cardiopatía isquémica,
insuficiencia renal creatinina > 200 mmol/L
 Para descartar sospecha de neoplasias hacer
interrogatorio, examen físico (tacto rectal) us
abdominal, Rx, biopsias.
 Tratamiento de la sépsis de la lesión antes de usar
el producto.

22. INSTRUCCIONESPARAEL USO,LA
MANIPULACIÓNY ELIMINACION
• Se aplica 3
veces por
semana.
• vía perilesional
e intralesional.
Diluir el BB
en 5 ml de agua para
inyección o suero
fisiológico
• Si área de la lesión
alcance menos de 1
cm2, el número de
inyecciones y el
volumen se evalúa
según el especialista.
Aplicar de 0,5 a 1
ml en cada punto
de infiltración
• El personal que
administra
debe lavarse las
manos y
colocarse
guantes antes
de la aplicación.
Utilizar cada
bulbo de para un
sólo paciente

23. • Eliminar todo tejido necrótico o desvitalizado.
• Traumatizar lo menos posible el fondo de la lesión.
• Eliminar espacios muertos que hayan quedado posterior al
desbridamiento.
• Utilizar soluciones no tóxicas para las células: Suero
fisiológico o agua destilada.
• Se ha demostrado ampliamente que las soluciones
antisépticas no deben utilizarse por ser citotóxicas (no
discriminan entre las células huésped y la bacteria, dañan el
tejido de granulación): yodopovidona, betadine, peróxido
de hidrógeno, clorhexidina, ácido acético, hipoclorito de
sodio, alcohol, etc.
Algunas consideracionesa teneren cuenta
durante la cura

24. • Evitar dejar exposición ósea, tendinosa o de cápsula
articular.
• Correcta hemostasia en caso de sangrado.
• Utilización de cremas antifúngicas en caso de existir micosis
interdigital y cremas hidratantes en el resto del pie
• Evitar los vendajes circulares de gasa (inextensibles), tanto
en los dedos como en el pie y la pierna.
• La frecuencia de las curaciones depende del estado de la
lesión.
• Tomar muestra para cultivo y antibiograma sólo si hay
evidencias clínicas de infección.
• En úlceras crónicas superficiales no es útil el cultivo porque
estas lesiones usualmente están colonizadas por bacterias.
Algunas consideracionesa teneren cuenta
durante la cura

25. Heberprot-p eventos adversos.
Dolor en el sitio de la administración 22.9%
Tiriteo o temblor de frío 22.7%
Ardor en sitio de administración 17.8%
Escalofríos 10.6%
Infección local 4.2 %
Fiebre 2.6%
Cefalea 1.6%
Vómitos 1.3%
Náuseas 1.3%
Aumento de la zona isquémica 1.0%

26. ASPIRAR EN EL MOMENTO DE CADA APLICACIÓN
(recordar que el medicamento no es de uso endovenoso)
LA PREPARACIÓN PSICOLÓGICA ES MUY IMPORTANTE :EL
PACIENTE DEBE CONOCER LOS BENEFICIOS DEL
TRATAMIENTO
USO DE ANTIHISTAMĺNICOS PREVIA APLICACIÓN EN
PACIENTES QUE HAN PRESENTADO TIRITEOS
LA DILUCIÓN CON SUERO FISIOLÓGICO MINIMIZA EL
DOLOR A LA APLICACIÓN
USAR UN BULBO POR PACIENTE Y NO GUARDAR

27. 1. Estimula la granulación en lesiones diabéticas extensas,
hipoperfundidas, atónicas y difíciles de cicatrizar.
2. Reduce el número y la extensión del desbridamiento.
3. Reduce la recurrencia de las lesiones a largo plazo y la estadía
hospitalaria.
4. Reduce el riesgo de amputación.
5. Es un medicamento seguro que contribuye al mantenimiento de la
extremidad siendo esta una necesidad médica no satisfecha.
Más de 109616 pacientes en Cuba
y otros países del Mundo han recibido
el beneficio de este tratamiento.
Ventajas del tratamiento con
Heberprot-P

28. Criterios de interrupción de la
administración del Heberprot-P
•La sobregranulación de la lesión (como se define como
la presencia de tejido de granulación que se extendía
más allá del área de la úlcera).
•Abandono voluntario.
•Eventos adversos graves (o el producto no fue
tolerado por el paciente, según criterio médico).
•Indicación para una amputación mayor (infra o
supracondílea).

29. 17. Turquía
18. Unión Europea
19. Perú
20. Sudáfrica
21. Tailandia
22. Filipinas
23. Namibia
24. Vietnam
25. Estados Unidos
26. Corea del Sur
27. Serbia
28. Túnez
29. Azerbaiján
30. Pakistán
31. Japón
2006
1. Cuba
2. Argelia
2010
1. Cuba
2. Argelia
3. Venezuela
4. Argentina
5. R. Dominicana
6. Ecuador
7. Angola
8. Uruguay
9. Libia
10. Paraguay
11. México
2015
1. Cuba
2. Argelia
3. Venezuela
4. Argentina
5. R. Dominicana
6. Ecuador
7. Angola
8. Uruguay
9. Libia
10. Paraguay
11. Colombia
12. México
13. Brasil
14. China
15. Rusia
16. Ucrania
Registros sanitarios y acciones de negocios-comercialización
del Heberprot-P. Proyecciones hasta 2015

30. Plantas de producción de Heberprot-P en Cuba (CIGB y Biocen)
y en Europa: F. M. en Barcelona y Vitoria, País Vasco (España)
Crecen las capacidades productivas de Heberprot-P,
con altos estándares de buenas prácticas de fabricación

31. Hueso expuesto: antes = amputación
Luego de 4 semanas de infiltrar el Heberprot-P, ocurrió la granulación, y la herida
se cerró después de 52 días (más del 95% de eficacia en los pacientes tratados).
Tendón expuesto: antes = resección y pie disfuncional
Tras 18 infiltraciones (6 semanas) del Heberprot-P, brotó tejido granular, y la herida
cerró después de 51 días (más del 95% de eficacia en los pacientes tratados).
¿Puede el Heberprot-P cambiar los conceptos
quirúrgicos en el tratamiento del pie diabético?

32. Osteomielitis sin secuestro óseo: antes = amputación menor
Tras infiltrar Heberprot-P durante 8 semanas, ocurrió la granulación, y después de
28 días, cerró la herida (más del 90% de eficacia en los pacientes tratados).
Osteolitis de la región del calcáneo: antes = amputación
Luego de 32 infiltraciones (10 semanas) de Heberprot-P, ocurrió la granulación, y
después de 45 días, cerró la herida (más del 60% de eficacia en los pacientes tratados).
¿Puede el Heberprot-P cambiar los conceptos
quirúrgicos en el tratamiento del pie diabético?

33. 232 %
237 %
221 %
Impacto del uso del Heberprot-P en úlceras del pie diabético
La granulación completa en la úlcera se corresponde con los resultados de los estudios
clínicos de la farmacovigilancia. Junio, 2011.

34. Datos de 8 hospitales de referencia del Ministerio de Salud Pública, de Cuba. Estudio
del impacto de la aplicación del Heberprot-P: desde junio de 2007 hasta junio de 2011.
253 %
184 %
517 %
Impacto del uso del Heberprot-P en úlceras del pie diabético

35. Registrado en Cuba desde 2006.
Incluido en el Cuadro básico de medicamentos en 2007.
Más de 20187 pacientes cubanos tratados.
¿Cómo puedo tener acceso
al medicamento?

36. Seguimiento
Aplicación
Evaluación
Pesquisa
Área de salud
Hospital-policlínico
Consulta Atención Integral al Diabético
Consultorio Médico de la Familia
Ruta crítica de los pacientes

37. 1. Interrogatorio
2. Hemograma completo
3. Glucemia
4. Creatinina
5. Pruebas de imagen
6. Hemoglobina glicosilada
7. Rayos X de tórax y de la pierna lesionada
8. Electrocardiograma
9. Ultrasonido abdominal
10. Cituria
11. Otros exámenes
Exámenes previos necesarios para la aplicación
del Heberprot-P

38. Premios mas relevantes
• Premio especial al Heberprot-P como producto más innovador de la Feria
Internacional de la Habana 2010.
• Medalla de Oro de la Oficina Mundial de Propiedad Intelectual para el mejor inventor
en reconocimiento a la invención: “Uso de una composición farmacéutica que
contiene factor de crecimiento epidérmico (EGF) para la prevención de la amputación
del pie diabético”. Marzo 2011.
• Mejor invención joven otorgada por la Oficina Mundial de Propiedad Intelectual en la
39th International Exhibition of Inventions of Geneva a la invención: “Uso de una
composición farmacéutica que contiene factor de crecimiento epidérmico (EGF) para
la prevención de la amputación del pie diabético”. Abril 2011.