Este documento resume la enfermedad de von Willebrand, el trastorno hemorrágico hereditario más común. Describe las características clínicas y de laboratorio de los diferentes tipos, así como las opciones de tratamiento como la desmopresina, los concentrados de factor von Willebrand y otros agentes. El documento proporciona información detallada sobre el diagnóstico y manejo de esta enfermedad.
2. INNTTRROODDUUCCCCIIOONN
Trastorno hereditario mas común de sangrado
Afecta 1% de la población general
Se debe a mutaciones que disminuyen nivel o
acción del factor von Willebrand (vWF)
Rasgo autosómico dominante afecta similar de
sexos y edad
Descrita por 1ra vez en 1926
3. LA ENFERMEDAD DDEE VVOONN WWIILLLLEEBBRRAANNDD EENN
LLAA IIXX RREEGGIIÓÓNN DDEE CCHHIILLEE
Cabrera ME , Artigas CG , Páez E , Monsalve V , Zolezzi P , T Arauco , Espinoza R ,
Hevia C , Villegas J .
132 pacientes, niños y adultos, entre 1983-1985
26 parientes cercanos.
Enfermedad de von Willebrand se Dx en 83 casos
Prevalencia estimada: 113 por millón
Tasa mucho más baja en mapuche que en la población caucásica.
Síntomas: hemorragia posparto 75%, extracción dental sangrado 65%,
hemorragia quirúrgica 65%, 63% epistaxis, menorragia 54%, moretones
con facilidad el 45%, hematomas profundos 8% y petequias 5%. Cinco
casos fueron asintomáticos.
Rev Med Chil 1989 Apr; 117 (4): 423-30
4. FFAACCTTOORR VVOONN
WWIILLLLEEBBRRAANNDD
Codificada por un gen que abarca 178kb de
ADN, en el cromosoma 12.
Sintetizado por: megacariocitos y células
endoteliales
Circula como multímeros formados a partir de
una subunidad básica(dímero), diferentes
tamaños:
◦ Largos(+activa: protrombóticos), proteolizadas
rápidamente por la proteasa de escisión de FVW
(ADAMTS13) a tamaño "normal”
◦ mediano y corto
7. FFAACCTTOORR vvOONN WWIILLLLEEBBRRAANNDD
• Asociado al factor VIII
• Reactante de fase aguda (hasta 5 veces aumenta)
• Nivel variable según
•Grupo sanguíneo: Bajo: O (25-30%), Alto : AB
•Hipotiroidismo
•Estrógenos
N Engl J Med 351;7 August 12, 2004
8. IImmppoorrttaanncciiaa ddeell FFaaccttoorr vvoonn
WWiilllleebbrraanndd
Hemostasia
primaria:
◦ Puente adhesivo entre
las plaquetas y sitios de
lesión endotelial .
◦ Unión entre plaquetas
◦ Formación del coágulo
de fibrina al actuar como
una proteína portadora
para el factor VIII.
9. CCLLAASSIIFFIICCAACCIIOONN
CLINICA:
◦ Asintomáticos
◦ Síntomas: cuando VWF se
reduce lo suficiente o en
defecto cualitativo.
◦ Afección en formación del
tapón plaquetario durante la
respuesta hemostática
primaria: SANGRADO
Mucocutáneo
Tejidos blandos y
articulaciones
Sangrado mixto.
10. DDIIAAGGNNÓÓSSTTIICCOO
Recuento de plaqueta: normal, excepto tipo 2B (Rcto 100.000
a 140.000 / microlitro)
Tiempo de protrombina normal (PT), y tiempo de tromboplastina
parcial activada (aPTT) : normal o prolongado, dependiendo del
grado de reducción de factor VIII.
Tres pruebas se recomiendan como deteccion inicial
valor
1. Antígeno del factor von Willebrand (VWF: Ag) < 30 UI/ dl
2. Actividad del factor de Von Willebrand
a - factor de von Willebrand: ristocetina cofactor (FVW: CoR) <30 UI/dl
b - factor de von Willebrand: colágeno vinculante (VWF: CB)
3. Factor VIII <10-15UI/dl
11. Si una de las pruebas de FVW es anormal, se
debe realizar además pruebas para determinar
el tipo de vWD:
Estudio
Multímeros del factor de Von Willebrand
La agregación plaquetaria inducida por ristocetina
(RIPA)
Actividad VWF / relación de antígeno (VWF: Act / Ag)
12. %
frecuen
cia
Tipo Actividad VWF RIPA Patrón
multimérico
75
Tipo 1 (deficiencia cuantitativa
parcial) Disminución Disminución Disminución
uniforme de todos
Tipo 2 (variante cualitativa)
10-15
Tipo 2A (reducción de la
adhesión de plaquetas ) Disminución Disminución Disminución de
grandes
5
Tipo 2B (aumento de la
adhesión de plaquetas ) Disminución Aumento Disminución de
grandes
Tipo 2M (defectos específicos
en plaquetas / interacción
entre el vWF)
Disminución Disminución Disminución
uniforme de todos
Tipo 2N(unio a factor VIII,
usualmente confundido con
hemofilia A
Normal Normal Normal
Tipo 3 (severo)
Marcadamente
disminuida o
ausente
Marcadamen
te disminuida
o ausente
Indetectable; por lo
general no se puede
visualizar
14. EEnnffeerrmmeeddaadd vvWW aaddqquuiirriiddaa
Laboratorio típicos de VWD, pero sin una historia
familiar positiva.
Ag VWF (<20 UI/ dL): altamente heredable,
35 a 50UI/dl: muy baja heredabilidad.
Sospechar en:
◦ Inicio de hemorragia tardia, historia de Cx sin incidentes
previos
Presencia de inhibidor de FVW o Ac VWF
Remisión de sangrado después de tto de un trastorno asociado
Respuesta al tratamiento con inmunoglobulina
Respuesta de corta duración a los concentrados de VWF o
desmopresina
15.
16. TTrraattaammiieennttoo
Seis categorías de medicamentos :
1. Desmopresina
2. Concentrados de VWF
3. Antifibrinolíticos
4. Terapia tópica con trombina o sellador de fibrina.
5. Terapia de estrógeno
6. Factor humano recombínante VIIa o factor VIII
alternativa en tipo 3 y en quien desarrollan
inhibidores a VWF reemplazo
17. DDEESSMMOOPPRREESSIINNAA ((DDDDAAVVPP))
Aumenta VWF y niveles de factor VIII.
Promueve liberación de VWF de células
endoteliales.
Vigilar: taquifilaxia
Efectos secundarios:
◦ Vasodilatación: enrojecimiento facial, cefalea,
náuseas y hormigueo. la hipotensión e hta,
trombosis,hiponatremia(convulsiones)
18. Dosis Comentarios
VIA
IV: 0,3 mcg / kg en 50 ml de solución
salina durante 20 min.(aumenta 3-5
veces niveles vWF y F VIII) duración 6-
12h
Aerosol nasal: vía preferida. peso> 50
kg: 300 mcg y <50 kg: 150 mcg.
Cada puff contiene 150 mcg. los
niveles de FVW alcanzados con 300 mcg
equivalen a una dosis IV de 0,2 mcg /
kg.
SC
Útil en la > de pacientes con
el tipo 1; variable en tipo 2
*; no es útil en el tipo 3.
deben tener ensayo
terapéutico para medir la
respuesta antes de su uso.
Se puede repetir dosis
después de 12h. y 24 horas.
Y luego 1 vez/ dia por 3-5
días.
19. PPrruueebbaa ddee eennssaayyoo DDDDAAVVPP
Administrar 0,3 mcg / kg IV al Dg. ( con
actividad del factor VIII y FVW de referencia).
Se vuelven a medir entre 1-2h y a las 4h para
evaluar respuesta.
Respuesta eficaz : 1 hora después , nivel de actividad
VWF de al menos 30UI / dl. Pero lo optimo es al
menos 50UI/dl.
Respuestas en vía intranasal pueden variar de IV,
Recomendado 2°ensayo vía intranasal, si se ha
demostrado que responden a la forma IV y desea
utilizar la preparación intranasal.
20. RReessppuueessttaass aa DDDDAAVVPP
Tipo 1 : Eficaz en casi todos los tipo leve o moderada, no asi en
severo. Aunque depende del genotipo y fenotipo
Tipo 2A: Aumenta el factor VIII, efecto variable sobre FvW, #
multímeros de alto e intermedio peso molecular.
Tipo 2B - Empeora la trombocitopenia habitual
(transitoriamente: 2h). Usar sólo si hay respuesta sin disminución
persistente de plaquetas. Evaluar transfusión de plaquetas.
Tipo 2M - Datos son limitados, podría ser beneficioso
Tipo 2N : Pueden beneficiarse, a pesar de la vida media más corta
de lo normal del factor VIII.
Tipo 3: No se recomienda su uso
21. Response to desmopressin is influenced by the genotype and
phenotype in type 1 von Willebrand disease (VWD): results from
the European Study MCMDM-1VWD
77 pacientes tipo 1 :Se
identificaron 3 grupos:
1. multímeros anormal, con o
sin una mutación
identificada
2: multímeros normales y una
mutación identificada
3: multímeros normales y sin
mutacion
Resultados:
Respuesta completa 83%
Respuesta Parcial: 13%, Sin
respuesta: 4%.
• Anormalidades en patrón
multimérico: responden < que
con patrón normal.
• mutaciones en los codones
1130 y 1205 en el dominio D'-
D3 tiene > respuesta, pero vida
media mas corta.
• Los que responden
parcialmente o no responden
tenían mutaciones en los
dominios A1-A3
Blood Volume 111(7):3531-3539April 1, 2008
22. Distribution of mutations over the VWF protein for desmopressin responders, partial
responders, and nonresponders.
23. 2. La terapia de reemplazo VWF :
◦ Tipo 3, tipo sin respuesta a desmopresina, tipos 2A, 2B y 2M
◦ Situaciones de sangrado más graves cuando otras medidas han
fallado o tratamiento más prolongado.
Preparaciones con alta concentración de VWF:
◦ Concentrados de factor VIII "pureza intermedia”: Humate P,
Alphanate, Wilate ® Etiquetados con unidades de actividad
cofactor ristocetina
◦ VWF recombinante que aún está en desarrollo.
Dosis
La hemorragia > o cirugía: DI: 40 a 60 UI cofactor de ristocetina/kg
seguido de 20 a 40U. /kg 12 a 24h. para mantener el nivel de VWF 50 a
100 UI / dL para 7 a 14 días .
sangrado leve o la cirugía: DI 30 a 60U.de cofactor ristocetina/Kg
seguido de 20 a 40 UI/kg 12 a 48 horas para mantener niveles> 30 UI
FVW / dL para 3 a 5 días.
24. Factor von Willebrand ccoonn bbaajjoo ccoonntteenniiddoo ddee
FFaaccttoorr VVIIIIII ((aapprrooxx 1100::11)) WWiillllffaacctt ® 11000000 IIUU
Se asume que la síntesis de factor VIII endógena es
normal.
Es necesario reemplazar el factor VIII usando un
producto de factor VIII recombinante si el factor VIII es
menor de 20 por ciento
Los altos niveles de Factor VIII puede aumentar
innecesariamente el riesgo de trombosis.
◦ Niveles > 200% esta documentad puede contribuir a la
trombosis.
25. VWF RECOMBINANTE HUMANA (RVWF)
• Contiene un espectro completo de multímeros,
junto con factor VIII en proporción fija (1,3 a 1)
• 32 individuos: tipo 1 severo o tipo 3
• Dosis de 50UI cofactor ristocetina(VWF: Rco) kg .
Este producto tenía una farmacocinética similar y
mayor estabilización del factor VIII endógeno
Blood 2013 ago 1; 122 (5): 648-57
27. Diseño retrospectivo, entre 2008 y 2011
61 pacientes procedentes de 20 centros en 10 países.
Los datos para 59 se utilizaron en el análisis.
La mediana de edad al inicio de la profilaxis fue de 22,4
años.
Tipo 3 de VWD representó el número más grande (N
= 34, 57,6%).
28.
29. AANNTTIIFFIIBBRRIINNOOLLÍÍTTIICCOOSS
Antifibrinolíticos:
Acido
Aminocaproico
25 a 50 mg / kg (dosis máxima
de 5 g) 4 veces al día por vía
oral
Solo o en combinación
con otra terapia.
Especialmente útil en
sangrado mucosa
(procedimientos
Acido 10 mg / kg 3 veces al día Ivx 3-7
dentales).
Tranexamico
dias
30. AGENTES TÓPICOS
Hemorragia nasal o bucal.
Gelfoam o Surgicel se remojan en trombina tópica y
se aplican a las áreas locales de sangrado
Colágeno micronizado (Avitene), que está disponible en
tiras y sellador de fibrina (utilizando trombina humana)
31. ESTRÓGENOS
Beneficio,
Pero terapia de reemplazo a largo plazo requieren una
discusión completa de los riesgos y beneficios
FACTOR VIIA RECOMBINANTE .
En tipo 3 que desarrollan aloanticuerpos a VWF después de recibir
la terapia de reemplazo con FVW
Factor VIIa evita la necesidad de factor VIII en la vía de coagulación
intrínseca, y se une a las plaquetas activadas y se inicia la cascada
de coagulación extrínseca, con la consiguiente formación de
trombina y fibrina
Aumenta riesgo de trombosis. Utilizar con precaución en
pacientes con factores de riesgo para enfermedad coronaria
32. CCIIRRCCUUNNSSTTAANNCCIIAASS EESSPPEECCÍÍFFIICCAASS
Sangrado menstrual excesivo :
Anticonceptivos orales combinados
Segunda elección es el sistema intrauterino liberador de
levonorgestrel
Desmopresina
Cuando se desea un embarazo, antifibrinolíticos y /
o terapia de reemplazo.
33. 116 mujeres con menorragia.
Desmopresina intranasal (IN-DDAVP)
300mcg los dias 2 y 3 del sangrado
o ácido tranexámico terapia (TA) para 2
ciclos menstruales:1 gr c/ 6hpor 5 dias
Hubo una disminución estadísticamente
para ambos tratamientos, mayor en TA
British Journal of Haematology, 2009 Apr; 145, 212–220
34. CCIIRRCCUUNNSSTTAANNCCIIAASS EESSPPEECCÍÍFFIICCAASS
EMBARAZO: Tto no es necesario para la > de mujeres.
El vWF aumenta 2 o 3 veces por encima del basal durante el 2do y
3er y se vuelve normal al final del embarazo
En tipo 2 persistirán, y trombocitopenia de tipo 2Bpueden
empeorar.
PARTO.
Mantener FVW y factor VIII : >= 50UI/dl y al menos 3-5 días
después
La anestesia regional: >= 50 UI/dl.
En pacientes que se conoce que responden a desmopresina
◦ Se da después del comienzo del trabajo y tan cerca del momento del
parto
◦ Las dosis siguientes pueden administrarse según sea necesario,
aproximadamente c/ 12 horas durante 2-4 dosis.
35. Medir niveles en el 3er trimestre, Las complicaciones en
parto son más frecuentes si <50 UI / dl.
Puede ocurrir retraso hemorragia posparto, a pesar de
la profilaxis adecuada, por lo menos 2 semanas postparto
16-29% las primeras 24h y 20 a 29% sangrado posparto tardía
El parto vaginal se considera seguro para las mujeres con
tipos 1 y 2. los tipo 3 la cesárea temprana puede
considerarse en estos casos
Am J Obstet Gynecol 2010 Sep; 203 (3): 194-200.
36. Dosis: 0,3 mcg/kg IV (preferida),(dosis máxima, 25-30
mcg) o vía intranasal: 300 mcg.
Administrar cada 12-24 horas.
En general, si se requiere un tratamiento durante> 3
días, los concentrados de VWF se deben utilizar como
un suplemento a la terapia con DDAVP.
Am J Obstet Gynecol 2010 Sep; 203 (3): 194-200
Factor de Von Willebrand circula como una serie de multímeros formados a partir de una subunidad básica dímero. (Ver &quot;La biología y la función normal del factor de von Willebrand&quot; .) Altas multímeros de FVW peso molecular son la forma más activa de FVW [ 3,4 ], proporcionando múltiples sitios de unión que pueden interactuar con ambos receptores plaquetarios y estructuras subendoteliales en sitios de lesión . Plasma FvW es sintetizado por los megacariocitos y células endoteliales y sufre un extenso procesamiento post-sintético. Cuando se libera de forma aguda a partir de estas células, contiene multímeros de FvW incluso más grandes que normalmente se observan en la circulación. Estas formas &quot;inusualmente grandes&quot; son protrombótico [ 6 ]; se proteolizadas rápidamente por la proteasa de escisión de FVW (ADAMTS13) para la distribución de tamaño &quot;normal&quot; multímero como se define por una agrupación de plasma normal [ 7 ]. (Ver &quot;La biología y la función normal del factor de von Willebrand&quot; .
La regulación de VWF tamaño multímero por ADAMTS13 es esencial para la función normal hemostático, como lo demuestran los estados patológicos que se producen cuando la proteólisis de FVW es defectuoso ( Figura 4. ): en los casos de la proteolisis excesiva de VWF por ADAMTS13, la hemostasia se ve gravemente comprometida debido de la ausencia de FvW MAPM, resultando en la VWD de tipo clásico 2A; a la inversa, una deficiencia de los resultados de ADAMTS13 en una acumulación anormal de los multímeros con el mayor peso molecular, los multímeros UL-vWF, que pueden causar la agregación plaquetaria espontánea, que conducen a la condición crítica de la púrpura trombótica trombocitopénica (TTP) [74] .
Factor de Von Willebrand circula como un complejo con el factor VIII, protegiendo así el factor VIII de la degradación por la naturalmente
que ocurre anticoagulante-proteína C activada y localización de factor VIII en el sitio de la lesión vascular. Cada von madura
Factor de Willebrand subunidad (dominios D &apos;, D3, A1, A2, A3, D4, B, C1, C2, CK) dimeriza a través de enlaces disulfuro (mostrado como
S-S) cerca del extremo carboxi terminal (C). Cada dímero más multimerizes través de enlaces disulfuro cerca del extremo amino terminal
(N). Factor VIII (dominios A1, A2, B, A3, C1, C2) se escinde antes de la secreción y se une al factor de von Willebrand como un heterodímero.
La región ácida (rayado cruzado) del dominio A3 del factor VIII y la región carboxi-terminal en el C2
bind dominio (enlaces no covalentes se muestran como líneas de puntos) en la región amino-terminal del factor de von Willebrand
subunidad (dominio D&apos;-D3). Los dominios A1 y A2 de la cadena pesada del factor VIII están unidos de forma no covalente a la A3
dominio de la cadena ligera (líneas punteadas). En la parte inferior de la figura, las áreas de la subunidad del factor de von Willebrand involucrados en la interacción de plaquetas con colágeno y glicoproteínas Ib un (GPIB un ) y un IIb b
3 se muestran.
(VWF) desempeña un papel importante en la hemostasia primaria mediante la unión a las plaquetas y ambos componentes endoteliales, formando un puente adhesivo entre las plaquetas y las estructuras subendoteliales vasculares en sitios de lesión endotelial ( figura 1 ) y entre adyacente plaquetas en áreas con alto cizallamiento [ 3,4 ]. También contribuye a la formación del coágulo de fibrina al actuar como una proteína portadora para el factor VIII, que tiene una vida media mucho más corta y concentración anormalmente baja a menos que se une a FVW [ 5 ].
Aunque se redujeron los niveles del factor von Willebrand (VWF) son relativamente comunes, sólo una fracción de los pacientes vienen a la atención médica debido a síntomas de sangrado y se diagnosticó la enfermedad de von Willebrand (VWD). Esta baja incidencia de sangrado es debido a la naturaleza leve de la enfermedad en muchos pacientes y a la falta de desafíos de la coagulación y / o la falta de reconocimiento de sangrado (sangrado menstrual por ejemplo, pesado) excesiva menor en otros.
Sangrado síntomas en VWD ocurren cuando VWF se reduce lo suficiente en el plasma o cuando un defecto cualitativo en FVW afecta una de sus funciones. Estas anomalías afectan principalmente a la formación del tapón plaquetario durante la respuesta hemostática primaria. Como resultado, muchas de las manifestaciones clínicas habituales de VWD son similares a los observados en trastornos plaquetarios. Estos incluyen:
●Fácil aparición de moretones
●sangrado de la piel
●Sangrado prolongado de las superficies mucosas (por ejemplo, orofaríngea, gastrointestinal, uterinos).
CONSIDERACIONES DE DIAGNÓSTICO - Enfermedad de Von Willebrand (VWD) deben considerarse en pacientes que se presentan con las manifestaciones clínicas anteriores. (Ver &quot;La presentación clínica&quot; arriba y &quot;Aproximación al paciente adulto con una diátesis hemorrágica&quot; .)
Antecedentes personales y familiares y un examen físico - antecedentes personales y familiares de la paciente de los episodios de sangrado es importante, y uno tiene que buscar específicamente una historia de desafíos, tales como procedimientos invasivos dentales, amigdalectomía, otros procedimientos quirúrgicos (especialmente relacionados con las superficies de membranas mucosas), y menstruales y sangrado periparto. En general, tener varios síntomas de sangrado hace que sea más probable que el paciente tiene VWD, y que tiene una relación con un diagnóstico confirmado de VWD también hace este diagnóstico más probable [ 17 ].
Una historia de medicación también es importante debido al uso frecuente de la aspirina y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos en la población.
Un sistema de puntuación se ha diseñado que se refiere a la utilidad de una historia de sangrado para el diagnóstico de VWD y sangrado se refiere a los síntomas de los niveles de factor de von Willebrand (VWF) [ 18,19 ]. Esta herramienta ha sido validada en tipo 1 VWD pacientes [ 20 ], y, utilizando información de nivel del paciente de VWF y el número de miembros de la familia de primer grado con la reducción de los niveles de FVW, puede proporcionar criterios mínimos para el diagnóstico de la EVW tipo 1 [ 21 ]. Un cuestionario MCMDM-1VWD sangrado condensada, que se correlaciona bien con la versión completa, también está disponible [ 22,23 ].
Los síntomas se limitan a necesidad moretones a ser interpretados con precaución, sobre todo en las mujeres. Formación de hematomas con moretones presta más importancia a este síntoma. Una historia sangrado negativo no excluye el diagnóstico de la EVW en pacientes con una historia familiar de VWD.
El examen físico debe incluir la búsqueda de equimosis y hematomas, su tamaño y ubicación, y la evidencia de sangrado de la mucosa actual o reciente.Un examen físico negativo no es infrecuente en pacientes con VWD
actividad VWF y / o nivel de antígeno: 30 internacionales unidades / dl se recomienda o menos para establecer un diagnóstico firme de VWD .
Si todavía hay sospecha de VWD con resultados normales: se repite , si es normal se descarta
Actividad del cofactor de la ristocetina y pruebas del antígeno del vWF se pueden realizar en plaquetas VWF, así como VWF plasma, después de VWF se ha aislado a partir de plaquetas circulantes. Sin embargo, los métodos y los rangos de referencia no están bien establecidos para VWF plaquetas asociado. Disminución de VWF plaquetas ha sido descrito como la única causa de una diátesis hemorrágica en unas pocas familias cuyos FVW plasmático está dentro del rango normal.
Ristocetina inducida por la agregación de plaquetas . Se utiliza principalmente para buscar la variante de tipo 2B de VWF que tiene mutaciones en el sitio de unión para GP Ib de tal manera que el tipo 2B FVW se une a GP Ib más fácilmente de lo normal (es decir, una mutación &quot;ganancia de función&quot;,
La actividad del vWF - actividad del vWF se ensaya comúnmente como actividad del cofactor de ristocetina (FvW: RCo), que pone a prueba la capacidad de VWF para aglutinar las plaquetas por la unión a su receptor primario, glicoproteína plaquetaria Ib (GP Ib) en presencia de ristocetina
Es el estándar de oro para medir actividad.
Ristocetina es un antibiótico que fue retirado del mercado, ya que causó trombocitopenia en individuos con VWF normal [ 32 ]. Se une a ambos VWF y glicoproteína plaquetaria Ib [ 33,34 ], y causa la aglutinación de plaquetas que se puede evaluar ya sea visualmente usando un método de inclinación de tubo o con el uso de un agregómetro de plaquetas [ 31-35 ].
donde la acti
Relación de la actividad del vWF al antígeno FvW - Laboratorios están haciendo uso de esta relación para detectar pacientes con VWD de tipo 2, donde hay FvW no funcional en la circulación. Dado que los defectos cualitativos presentes en el tipo 2A, 2B y 2M todo disminuir la actividad funcional de VWF más de la concentración de antígeno, una baja relación puede ser usado para predecir este tipo 2 pacientes. Normalmente, el FVW: CoR VWF: Ag relación (o el VWF: CB para VWF: Ag relación) se utiliza.
La mayoría de los laboratorios, sin embargo, no se han estandarizado esta relación en un gran grupo de tipo 1 VWD pacientes o sujetos normales, por lo que el corte absoluta para esta relación no se conoce. Tipo 1 VWD pacientes generalmente tienen una relación mayor que 0,7, con límites inferiores probables en el intervalo de 0,5 a 0,7. Una actividad al antígeno relación de menos de esto debería conducir a una evaluación gel multímero y también a la consideración de tipo VWD 2A, 2B, o 2M. Este último puede ser particularmente difícil de diferenciar de la EVW tipo 1 sin el uso de los estudios moleculares.
Las diferencias raciales en esta relación se han observado, debido a un aumento de la frecuencia de la D1472H VWF polimorfismo en los afroamericanos, lo que lleva a un poco menor FVW: CoR niveles [ 50 ]. Esta es una limitación de la corriente &quot;funcional&quot; ensayo utilizando ristocetina y puede resultar en algunos sujetos por lo demás normales o pacientes con VWD está erróneamente clasificados como VWD de tipo 2M
vida esd del 100 por ciento es igual a 100 internacionales unidades / dL o internacionales 1 unidades / mL
Tipo 1 es la más común, l 75 %. La presentación clínica de la EVW tipo 1 varía de leve a moderadamente grave según lo determinado por los síntomas de sangrado, pero algunos individuos son asintomáticos y se detectan incidentalmente en estudios de investigación de un pariente de VWD
Tipo N, es por normandia
2A:secreción normal de VWF, pero aumentó la susceptibilidad a la proteolisis por la proteasa de escisión de FVW (ADAMTS13)
2B: a menudo con trombocitopenia
2N : tienen la función plaquetaria VWF normal, pero deteriorados unión al factor VIII
Tipo 1: equimosis, hematomas, sangrado de la piel y mucosas, gastrointestinal, uterinos epistaxis ,sangrado con extracciones dentales, u otras formas de cirugía, parto o postparto
tipo 2: Manifestaciones hemorrágicas son más graves y tienden a ocurrir más temprano en la vida , Manifestaciones hemorrágicas son más graves y tienden a ocurrir más temprano en la vida en los pacientes que tienen una variante VWD (tipo 2) o que son homocigotos o doble heterocigoto para las mutaciones en FVW (tipo 3 VWD)
Una excepción se produce en el tipo 2N (defecto cualitativo, afecta a su sitio de unión para el factor VIII).
la hemorragia se debe a niveles bajos de factor VIII e imita la hemofilia clásica, incluyendo los tejidos blandos, articulaciones y sangrado urinario, y sangrado después de procedimientos invasivos
Tipo 3 :tienen síntomas en la infancia (por ejemplo, con la circuncisión) o cuando empiezan a ser móvil, como el sangrado se produce después de los traumas menores habituales asociados a aprender a gatear y caminar
En los tipo 3: estan presentes losdos tiposdehemorragia(el tejido blando mucocutánea y sangrado, así como hemorragias en las articulaciones) .
o en el tipo 3 en el que hay niveles de factor VIII de menos de 10 por ciento junto con extremadamente bajo o ausente VWF plasma. La erupción de los dientes de leche también puede causar sangrado, y las mujeres jóvenes afectadas puede tener una hemorragia potencialmente mortal cuando llegan a la menarquia
Prueba de desmopresina: tipo 1 y tipo 2, pero no tipo 3 al momento del diagnóstico o cuando el paciente no está sangrando de forma aguda, con el fin de evaluar la respuesta antes de su necesidad real.
Episodios hemorrágicos menores subsiguientes o procedimientos quirúrgicos menores (por ejemplo, desde un sitio que se puede visualizar fácilmente) pueden ser tratados con DDAVP una vez que se documentó una respuesta adecuada, sin más ensayos terapéuticos.
En los pacientes con VWD adquirida, la desmopresina se administra con más frecuencia como un ensayo terapéutico con el paciente está sangrando; la respuesta a la desmopresina se evalúa clínicamente, así como siguiendo los niveles de FVW.
La terapia de reemplazo con concentrado de factor de von Willebrand (VWF) en
hemorragia grave o cirugía mayor (por ejemplo, cirugía en órganos vitales que no son accesibles a la observación directa, que requieren más disección de tejidos o para los que-mayor de lo esperado sangrado puede afectar negativamente a la resultados), o cirugía en la que la desmopresina no controla el sangrado. (
RIOPRECIPITADO - crioprecipitado (nombre oficial crioprecipitado AHF [de &quot;factor antihemofílico&quot;]) es el precipitado que se forma cuando FFP se descongela a 4 ° C. Este precipitado puede ser separado a partir del plasma por centrifugación. Este producto también se conoce como &quot;crio&quot;. Se trata de una preparación concentrada que contiene prácticamente todo el factor VIII, fibrinógeno, fibronectina, factor XIII, y el factor de von Willebrand (FvW) de la FFP, reducido de un volumen inicial de 250 ml hasta un volumen final de 10 a 20 ml.
El material restante se puede volver a congelar y se utiliza como plasma crioprecipitado reducido (o pobre en crio plasma). (Ver &apos;plasma crioprecipitado Reducido&apos; arriba.)
En contraste con FFP, crioprecipitado no se puede hacer de PF24 porque el nivel de factor VIII es demasiado bajo.
El crioprecipitado contiene aproximadamente 200 mg de fibrinógeno y 100 unidades de factor VIII (80 a 110 unidades internacionales) por unidad y lleva un riesgo infeccioso aproximadamente equivalente como una unidad de plasma. El crioprecipitado puede ser utilizado en el tratamiento de deficiencias congénitas y adquiridas de fibrinógeno y factor XIII [ 25,44 ]. Como ejemplos:
●Diez unidades de crioprecipitado (obtenidos a partir de 10 unidades de plasma) contienen aproximadamente 2 g de fibrinógeno y elevará el nivel de fibrinógeno de aproximadamente 70 mg / dl en un receptor de 70 kg ( tabla 1 ).
●La gestión de la deficiencia de factor XIII (es decir, el uso de FFP, crioprecipitado, o recombinante concentrado de factor XIII) se discute en detalle por separado. Si se usa crioprecipitado, la dosis recomendada para el factor XIII de reemplazo es de 1 unidad por cada 10 kg de peso corporal cada 20 a 40 días. (Ver &quot;Rare (recesiva hereditaria) trastornos de la coagulación&quot;, sección en &apos;Factor XIII deficiencia&apos; .)
Algunos proveedores de sangre ahora proporcionan crioprecipitado pre-combinado (una &quot;bolsa&quot;) que contiene el crioprecipitado obtenido de cinco (o más) unidades de plasma. El médico debe consultar con el servicio de transfusión del hospital local o proveedor de sangre para determinar la composición exacta de una &quot;bolsa&quot; de crioprecipitado con el fin de determinar la dosis correcta para un paciente.
El uso de crioprecipitado para el tratamiento de la hemofilia ha quedado obsoleta debido a la disponibilidad de concentrados de factores y productos de factores recombinantes. El crioprecipitado no debe utilizarse para el tratamiento de la hemofilia menos que ninguno de estos productos están disponibles, debido a los riesgos de transmisión viral. Productos de sustitución adecuados son discutidos por separado. (Ver &quot;El tratamiento de la hemofilia&quot;, sección &quot;terapia de reemplazo &apos; .)
El crioprecipitado contiene grandes multímeros de vWF y factor VIII, y fue utilizado anteriormente para la gestión de la enfermedad de von Willebrand (VWD), hemofilia A, y la deficiencia de factor XIII. Sin embargo, la disponibilidad de otras terapias con menos riesgo de complicaciones (por ejemplo, concentrados de factores, incluyendo un concentrado de factor XIII con licencia en 2013, la desmopresina [DDAVP], los productos recombinantes) han hecho que el uso de crioprecipitado obsoleta en estas condiciones, a menos que estos más específica terapias no están disponibles. (Ver &quot;El tratamiento de la enfermedad de von Willebrand&quot; y &quot;Tratamiento de la hemofilia&quot;, sección &quot;terapia de reemplazo &apos; .)
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
que se muestra por primera vez en 1977 para aumentar VWF y niveles de factor VIII, es un análogo sintético de la hormona antidiurética que retiene la actividad antidiurética, pero carece de la actividad vasopresora.
Desmopresina: aumentar VWF y niveles de factor VIII. Promoviendo la liberación de VWF de células endoteliales; Esta respuesta es indirecta.
DDAVP se puede administrar por vía intravenosa, por inyección subcutánea, o mediante pulverización intranasal.
Profilaxis: antes de procedimientos invasivos o para episodios de sangrado agudos,
EV: una dosis de 0,3 mcg / kg (máximo 20 mcg) se diluye en 50 ml de solución salina normal y se infunde durante 20 a 30 minutos. Un aumento de tres a cinco veces en los niveles basales de VWF y niveles de factor VIII se espera en aproximadamente 30 a 60 minutos después de la infusión, con la respuesta persiste durante 6 a 12 horas.
La vida media del FVW liberado corresponderá a la media de vida particular de VWF propia del paciente . Una dosis de repetición se puede dar a las 8 a 12 horas si está clínicamente indicado. Las dosis posteriores suelen ser conmutadas a dosis una vez al día durante una a tres o más días; taquifilaxia y la hiponatremia puede ocurrir con la administración prolongada.
Intranasal: opción preferida en sangrado menos graves que no requieren una visita al hospital o que necesitan tratamiento antes de un procedimiento invasivo menor planeado, ya que la terapia se puede realizar en casa en el momento oportuno. Como ejemplo, la terapia intranasal en el inicio de la menstruación ha sido utilizado por mujeres con VWD para controlar el sangrado menstrual excesivo. Los beneficios también se han observado para la epistaxis o hemorragia relacionada con la cirugía menor o la extracción del diente.
La dosis habitual de desmopresina intranasal es de 150 mcg para las personas que pesan menos de 50 kg y 300 mcg para las personas mayores . El aerosol es administrado por inhalaciones dosificadas, cada bocanada contiene 150 mcg; se administran en las fosas nasales separadas cuando se utiliza la dosis más alta de 300 mcg.
En los adultos, los niveles de FVW alcanzados con 300 mcg de pulverización intranasal son aproximadamente equivalente a la observada con una dosis intravenosa de 0,2 mcg / kg.
La utilidad varía con el tipo de VWD.
Tipo 1 : eficaz en casi todos los pacientes con el tipo 1 leve o moderada , incluidos los debidos al procedimiento acelerado de aprobación de FVW [ 29 ]. En comparación, una alta proporción de los que tienen síntomas de sangrado severos y marcó prolongación del tiempo de sangrado no responden suficientemente a la desmopresina [ 8,26 ]. DDAVP también es ineficaz en los pacientes raros con enfermedad de tipo 1 que tienen niveles normales o incluso disminuidos de FVW plasmático acompañado de tiendas ausentes de VWF en plaquetas (VWD &quot;-bajo de plaquetas&quot;) [ 8,30 ]. A modo de ejemplo, en un estudio de 77 pacientes con EVW tipo 1, completa, parcial, o la falta de respuesta a la desmopresina fue visto en el 83, 13 y 4 por ciento de los pacientes, respectivamente [ 27 ]. La mayoría de los no respondedores parciales y tenían mutaciones de VWF en los dominios A1-A3, y otros que tenían buenos aumentos iniciales, pero las respuestas de corta duración tenido mutaciones en el dominio D&apos;-D3. Esto refuerza la necesidad de realizar una infusión de &quot;prueba&quot; en cualquier paciente con clínica significativa EVW tipo 1 con el fin de planificar su futuro uso.
●Tipo 2A - La administración de DDAVP a los pacientes con enfermedad de tipo 2A aumenta los niveles de factor VIII, pero tiene un efecto variable sobre el nivel de FvW, la cantidad de multímeros de alto y de peso molecular intermedio, y / o el tiempo de sangrado [ 8,26 ] . Los pacientes que responden con una reducción en el tiempo de sangrado a menudo pertenecen al grupo 2, que se caracteriza por una secreción normal de VWF, pero aumentó la susceptibilidad a la proteolisis por la proteasa de escisión de FVW (ADAMTS13) [ 8,31,32 ]. En un estudio de pacientes con el tipo 2A, Grupo 2, DDAVP produce un aumento en los multímeros de FvW de peso molecular más alto que persistió durante al menos cuatro horas (estos resultados fueron detectables sólo cuando la sangre se recogió en presencia de inhibidores de la proteasa, lo que impidió en la proteólisis in vitro de la VWF ) [ 31 ].
Tipo 2B - Los pacientes con tipo 2B a menudo tienen trombocitopenia debido, como se mencionó anteriormente, a una mayor unión del FVW anormal de plaquetas GPIb, un problema que puede empeorar después del tratamiento con desmopresina [ 33 ]. Se presume que el aumento del nivel de anormal 2B VWF causa más de unión a las plaquetas, lo que resulta en la formación de microagregados y el secuestro o la separación de las plaquetas. A pesar de estas preocupaciones, algunas de tipo 2B pacientes se han beneficiado de la desmopresina [ 34-36 ] sin trombocitopenia marcada o complicaciones trombóticas [ 35 ]. La reducción en el recuento de plaquetas es transitoria, por lo general la normalización de un plazo de dos horas [ 37 ]. DDAVP debe ser considerado en la enfermedad de tipo 2B sólo si una respuesta adecuada a este agente, sin una disminución persistente en el recuento de plaquetas, se ha documentado. Los pacientes que son marcadamente trombocitopénica también pueden beneficiarse de la transfusión de plaquetas, además de las medidas terapéuticas que aumentan el nivel de FvW normal. Un fenotipo similar al tipo 2B VWD ocurre en pacientes con pseudo-o &quot;tipo de plaquetas&quot; VWD que tienen una ganancia-de- función de la mutación en GPIb plaquetaria, lo que resulta en un aumento de la unión de su normal de FVW [ 38-40 ]. El tratamiento para este trastorno incluye la transfusión de plaquetas normales y el aumento de los niveles de FVW a entre 50 y 100 por ciento con concentrado de VWF si transfusiones de plaquetas no controlan el sangrado clínico [ 41 ].
●Tipo 2M - Aunque los datos son limitados, la desmopresina puede producir una buena respuesta en algunos pacientes con VWD tipo 2M [8,26,27,42 ].
●Tipo 2N - Los pacientes con 2N tipo tienen la función plaquetaria VWF normal, pero deteriorados unión al factor VIII, lo que lleva a bajo niveles de factor VIII. Estos pacientes pueden beneficiarse de la DDAVP, a pesar de la vida media más corta de lo normal del factor VIII lanzado [ 11,26,43 ].En un estudio, por ejemplo, una infusión de DDAVP resultó en un aumento de 2,3 veces de FVW y una variable aumentando (9,5 ± 7,7 -fold) en el factor VIII; la respuesta del factor VIII era más transitoria que la respuesta FVW, con una desaparición de la mitad de tiempo de aproximadamente tres horas [ 11 ].
●Tipo 3 - DDAVP no aumenta los niveles de FvW en pacientes con VWD tipo 3, probablemente debido a la falta de VWF en los sitios de almacenamiento [ 8 ]. Por tanto, no se recomienda su uso en pacientes con VWD tipo 3
La desmopresina se administró a 0,3 mg / kg de peso corporal, ya sea por vía subcutánea o intravenosa (en este caso, el compuesto se diluyó en 50 a 100 ml de solución salina isotónica y se infunde durante 30 minutos). El tiempo de muestreo fue programado teniendo el momento de la inyección subcutánea o el comienzo de la infusión intravenosa como tiempo de 0. Las muestras de plasma se obtuvieron antes de la infusión y a los 60, 120, y 240 minutos después de la administración de desmopresina a partir de al menos un miembro afectado de cada familia, preferiblemente del caso índice. Para algunos pacientes pediátricos, no se obtuvieron muestras de 240 minutos.
Un estudio europeo multicéntrico reciente, Molecular y marcadores clínicos para el Diagnóstico y Manejo del Tipo 1 de la enfermedad de von Willebrand (MCMDM-1VWD) (http://www.euvwd.group.shef.ac.uk/), estudió una cohorte grande de pacientes con VWD del tipo 1 de 9 países europeos. Según la fenotípicas y genotípicas resultados, se identificaron 14 3 diferentes grupos de pacientes: grupo 1: pacientes con un patrón de multímeros de VWF en plasma anormal, con o sin una mutación identificada; grupo 2: pacientes con multímeros normales y una mutación identificada; y el grupo 3: pacientes con multímeros normales y no hay mutation.14 identificados
inscrito en el Molecular y marcadores clínicos para el diagnóstico y tratamiento de la EVW tipo 1 proyecto
Evaluado prospectiva, 77 pacientes tipo 1
Respuesta completa (RC): aumento FvW: Rco y FVIII: a 50 UI / dL o superior
Respuesta parcial(RP): más bajo que 50 UI / dl, pero al menos 3 veces el nivel basal.
Resueltados:
RC: 83%
RP: 13%
Sin respuesta: 4%.
Pacientes con alguna anormalidad de VWF patrón multimérico: tenían más bajos de FVIII basal: C y FvW, inferior VWF: relación RCo / Ag, y las respuestas menos completos a la desmopresina que los pacientes con un patrón normal.
pacientes con mutaciones en los codones 1130 y 1205 en el dominio de D&apos;-D3 tuvieron el mayor aumento relativo, pero FVIII más corto y FVW vida media después de la infusión.
La mayoría de los pacientes que no responden parciales y tenían mutaciones en los dominios A1-A3. Respuesta a la desmopresina en estos pacientes con VWD parecía estar asociada con la ubicación de la mutación causal.
Distribution of mutations over the VWF protein for desmopressin responders, partial responders, and nonresponders. Each arrow represents one mutation. Intronic/promoter mutations are not shown (Table 3). Among the nonresponders, a single patient had 2 mutations (R1779X/S2469P). Among the partial responders, a patient was compound heterozygous for V1485fs/Y1584C.
La desmopresina se administró a 0,3 mg / kg de peso corporal, ya sea por vía subcutánea o intravenosa (en este caso, el compuesto se diluyó en 50 a 100 ml de solución salina isotónica y se infunde durante 30 minutos). El tiempo de muestreo fue programado teniendo el momento de la inyección subcutánea o el comienzo de la infusión intravenosa como tiempo de 0. Las muestras de plasma se obtuvieron antes de la infusión y a los 60, 120, y 240 minutos después de la administración de desmopresina a partir de al menos un miembro afectado de cada familia, preferiblemente del caso índice. Para algunos pacientes pediátricos, no se obtuvieron muestras de 240 minuto
La terapia de reemplazo VWF - Los pacientes con VWD tipo 3, los que tienen más severa de tipo 1, y aquellos con tipos de terapia 2A, 2B enfermedad, y 2M a menudo requieren reemplazo con FVW, particularmente en situaciones de sangrado más graves cuando otras medidas han fallado, o en entornos cuando se requiere un tratamiento más prolongado (por ejemplo, después de la cirugía).
Preparaciones de FVW - Varios productos contienen VWF en alta concentración:
concentrados de factor VIII &quot;pureza intermedia“ (que también contienen VWF), VWF más altamente purificado se concentra, crioprecipitado, y un producto VWF recombinante que aún está en desarrollo [ 44 ] . A menos que existan consideraciones especiales, como un solo donante emparentado [ 45 ] o ningún otro recurso en un entorno potencialmente mortal, crioprecipitado no se recomienda debido al riesgo de transmisión viral [ 44 ]. (Ver &quot;El uso clínico de los componentes del plasma&quot;, sección &quot;Crioprecipitado&quot; .)
La pureza intermedia concentrados de factor VIII y FvW pureza más altos concentrados son pasteurizados o tratados con métodos de detergente disolvente para reducir el riesgo de transmisión de virus, como el virus de la hepatitis y el VIH. El proceso de fabricación debe permitir la preservación de la más grande (así como los multímeros de VWF más pequeñas), ya que los multímeros más grandes son los más hemostáticamente activa. (Ver&quot;Preparación de componentes de la sangre&quot;, en la sección &quot;Componentes de la sangre &apos; .)
●Tres de los pureza intermedia concentrados de factor VIII (Humate P, Alphanate y Solvente Detergente / Calor tratada, Wilate) están aprobados para su uso en los Estados Unidos. Ellos están etiquetados con unidades de actividad cofactor ristocetina, y estudios de su eficacia en pacientes con VWD se han publicado [ 46-50 ].
Sangrado menstrual excesivo :
Cuantificar el sangrado
Desea tener hijo o no.
el uso de anticonceptivos orales combinados es beneficioso [ 98 ]. Una segunda elección en estos pacientes es el sistema intrauterino liberador de levonorgestrel [ 99 ]. La ablación endometrial también se ha utilizado y se ha demostrado para reducir la pérdida de sangre menstrual; y aunque el procedimiento se pensó inicialmente para ser menos éxito en pacientes con VWD que en pacientes con otras causas de la menorragia, otros estudios han demostrado que el tratamiento es eficaz y comparable a la utilización del sistema intrauterino de liberación de levonorgestrel [ 100-102 ] . Algunas mujeres también se benefician de la desmopresina (DDAVP) da con la aparición de sangrado menstrual [ 14-16 ]. (Ver&apos;La desmopresina (DDAVP)&apos; arriba.)
Cuando se desea un embarazo, antifibrinolíticos y / o terapia de reemplazo pueden ser utilizados. (Ver &quot;El tratamiento con antifibrinolíticos &apos; arriba y&apos;terapia de reemplazo de VWF&apos; arriba.
Embarazo - tratamiento no es necesario para la mayoría de las mujeres con VWD durante el embarazo. Sin embargo, el obstetra y un hematólogo experto en la gestión de VWD deben evaluar conjuntamente el paciente antes o tan temprano en el embarazo como sea posible y vigilar ella a lo largo del embarazo y el parto. Una consulta de anestesia debe ser obtenida antes del inicio del trabajo para discutir las opciones para la anestesia o analgesia regional.
Los niveles de aumento de VWF en individuos normales y en la mayoría de los pacientes con VWD durante el segundo y tercer trimestres del embarazo a dos o tres veces la línea de base. En consecuencia, muchos pacientes con VWD alcanzan los niveles normales de ambos FvW y el factor VIII a término.Sin embargo, las alteraciones cualitativas en el tipo 2 VWD persistirán, y trombocitopenia de tipo 2B VWD pueden empeorar [ 103,104 ]. Los procedimientos tales como la amniocentesis, muestra de vellosidades coriónicas, y la anestesia regional en general son seguros si los niveles de FVW y de factor VIII se mantienen a 50 internacionales unidades / dl o superior y la pantalla de la coagulación es por lo demás normal [ 105 ].
En una revisión de 84 embarazos en 31 mujeres con VWD, aborto involuntario y la hemorragia postparto primaria o secundaria cada tuvieron lugar en aproximadamente un 20 por ciento de los embarazos [ 106 ]. La mayoría de las hemorragias fueron en mujeres con niveles de factor VIII menos de 50 internacionales unidades / dl que no recibieron profilaxis.
Desde DDAVP tiene una posibilidad teórica de iniciar las contracciones uterinas, que no se utiliza por lo general antes de la entrega [ 103,107 ].Utilizamos VWF concentrados o tratamiento antifibrinolítico durante el embarazo para tratar el sangrado o para procedimientos invasivos, con la elección del agente depende del grado de sangrado o hemostático desafío. Sin embargo, los datos existentes indican que la desmopresina se ha utilizado &quot;sin contratiempos&quot; en 31 mujeres embarazadas para la profilaxis antes de procedimientos invasivos [ 108 ].
Entrega - Para la entrega, el paciente debe ser hospitalizado en un centro donde los niveles de FVW y de factor VIII se pueden monitorear. Aunque no es necesario un tratamiento durante el embarazo en la mayoría de las mujeres con VWD, muchos de ellos requieren tratamiento durante el parto y la una a tres semanas a partir de entonces. El conocimiento del tipo de la mujer de VWD, la actividad de factor VIII y FvW, las respuestas actuales y anteriores a la desmopresina, y pasados episodios de sangrado es útil para guiar la terapia periparto [ 63109 ].
Se recomienda que los niveles de FVW y de factor VIII se mantendrán a 50 internacionales unidades / dl o mayor durante el parto y durante al menos tres a cinco días después del parto [ 4105110 ]. Dado que los niveles plasmáticos de factor VIII y FvW pueden caer rápidamente después del parto [ 111 ] y el sangrado excesivo ocurrir en este momento [ 107 ], se sugiere el uso de VWF concentra para mantener estos niveles en los pacientes cuya VIII y FvW factor de caída por debajo del 50 internacional unidades / mL.
La anestesia regional puede considerarse cuando FVW y de factor VIII niveles se mantienen en alrededor de 50 internacionales unidades / dl [ 106 ]. En los pacientes que se conocen para responder adecuadamente a la desmopresina, DDAVP damos después del comienzo del trabajo y tan cerca del momento de la entrega se puede estimar. Las dosis siguientes pueden administrarse según sea necesario, aproximadamente a intervalos de 12 horas durante dos a cuatro dosis. Ingesta excesiva de agua libre debería ser limitada para evitar la hiponatremia. (Véase &quot;Consideraciones generales y elección del tratamiento &apos; por encima y &apos;La desmopresina (DDAVP)&apos; arriba.)
En general se recomienda que los niveles de factor VIII sea igual o superior a 50 por ciento para una cesárea en pacientes con VWD, porque bajo factor VIII parece ser el determinante más importante del aumento de la hemorragia durante el parto [ 103,112 ]. El parto por cesárea se debe reservar para las indicaciones obstétricas habituales, debido a la hemorragia intraventricular fetal debido a VWD materna o fetal es rara [ 113 ]
