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Neoplasias mieloproliferativas Phi(-)
- 1. NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS Phi(-) CARLOS AVENDAÑO MAYO 2019 HOSPITAL BARROS LUCO
- 2. NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS Rumi Blood 2017, 129(6): 680-691 LINFOIDES MIELOIDES AGUDAS AGUDAS Leucemia linfocítica aguda leucemia mieloide aguda CRONICAS CRONICAS Leucemia linfática crónica LMC LNH neoplasias mieloproliferativas crónicas phi(-) LH mielodisplasia Mieloma múltiple mielodisplasia/ mieloproliferativo
- 3. Blood 2017 129: 680-692 William Dameshek, describió: una excesiva proliferación de los precursores hematopoyéticos en la medula ósea y excesiva producción de células maduras: DESORDENES MIELOPROLIFERATIVOS • El termino ¨neoplasias¨ fue introducido en el año 2008 por WHO. • En el año 2016 la OMS realizo una revisión de las neoplasias mieloides, incluyendo las NMP, cambios criterios diagnostico
- 4. NMP Ph (-) • Alto riesgo de trombosis • Evolución a Mielofibrosis 2ria • Transformación a leucemia aguda Arber D, et al, Blood 2016; 12(20) 2391 2405 1.Policitemia vera 2.Trombocitemia esencial 3.Mielofibrosis primaria
- 5. REVOLUCIONES EN NMPC • 1960 -1973: conocimiento y rol patogénico del cromosoma philadelphia lo que hace que se clasifique en phi(+) y Phi(-) • 2005: alteración constitutiva en un receptor transmembrana citoquinas YAK2 • Sustitución de valina por fenilalanina en posición 617 la convertiría en disfuncional: YAK2 V617F • Inhibidores del YAK2
- 6. Predisposición genética Anormalidades epigenéticas Alteraciones en la vía de JAK2, MPL, CARL ETIOPATOGENIA
- 7. Promueve proliferación y transformación de progenitores hematopoyéticos W Ghanima. Tidsskr Nor Legeforen 2013; 133: 1946-50
- 8. Nangalia J et al, Blood 2017; 130(23): 470-479
- 9. Nangalia J et al, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014; 1 287-296 Mutaciones exluyentes
- 10. EVOLUCION SEGÚN CARGA ALELICA haematologica | 2009; 94(1) • Baja: TE, sobrevida alta, +- 20 años • Intermedia: PV y MFP • Alta: MFP con peor sobrevida
- 11. CLINICA NMP Phi (-) • Media de 61 años ( 18-95 años) • Cefalea, debilidad, mareo, diaforesis • Prurito 65% (aquagénico) • Esplenomegalia (70%) hepatomegalia (36%) • Panmielosis y predominancia de una línea celular • Complicaciones vasculares • HTA Hematol Oncol Clin N Am 31 (2017) 1029–1044
- 12. CARACTERISTICAS DE LA PV VASCULARES • Eritromelalgia • cefalea • visión borrosa • Parestesias • ACV- IAM Hematol Oncol Clin N Am 31 (2017) 1029–1044 TROMBOSIS: 34-39% • Arterial 16%, venosa 7.4%, hemorragias 4.2% • TEP • venas esplénicas: vasos esplénicos, hepático, portal y mesenterio, seno cerebral, cava, intraventricular. GENERALES • eritrosis facial • mareos • Cianosis rubicunda • plétora conjuntival • Fatiga • prurito • Falta concentración • malestar abdominal : hepato-esplenomegalia • dolor óseo • disfunción sexual • HTA
- 14. Teffei A, Leukemia. 2014 ; 28(7): 1407-13 Blood, 19 may 2016 x volume 127, number 20
- 15. DESCARTAR CAUSAS SECUNDARIAS DE ERITROCITOSIS • Hipoxemia: estudio del sueño, función pulmonar, Rx tórax • Cardiopatías • Aumento de EPO: quistes renales y hepáticos TRATAMIENTO 1. Evitar la trombosis, hemorragia y sus complicaciones 2. Minimizar el riesgo de transformación a leucemia aguda o Mielofibrosis 3. Controlar síntomas sistémicos
- 16. TRATAMIENTO 1. Monitorización 2. Sangrías 3. Aspirina 4. Terapia citoreductora 5. Inhibidores del yak2
- 17. Landolfi R. N Englad J Med. 2004; 350(2): 114-124Marchioli R. N England J Med. 2013; 368(1): 22-33 FLEBOTOMIAS ASPIRINA Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP) study. Control Hto <45 hombres y <42 mujeres
- 18. TERAPIA CITORREDUCTORA 1. Mala tolerancia o gran frecuencia de flebotomías 2. Alto riesgo de trombosis 3. Esplenomegalia progresiva o sintomática 4. trombocitosis >1 millón 5. Leucocitosis progresiva Barbui T et. JCO 2011; 29: 761 HIDROXIUREA
- 19. • INHIBIDORES DEL JAK 2: Ruxolitinib. En pacientes refractarios o intolerancias a HU, con o sin JAK 2, Logra RC 50% y RP 47% pcte. • INTERFERON.( es costoso, muchos síntomas adversos)
- 20. TROMBOCITOSIS ESENCIAL CARACTERISTICAS 1. >en mujeres que en hombres 2. Incidencia aumentada con la edad ( 50-70 años) 3. Mayoría se Dx en fase asintomática 4. Síntomas: similares a PV. 5. Complicaciones: sangrado, Trombosis en 20% pacientes. Hematol Oncol Clin N Am 31 (2017) 1029–1044
- 21. CRITERIOS WHO TE DX exclusión • Estados inflamatorios • Ferropenia • Postqx • Infecciones, • Hemorragias, • Postesplenectomia • Ca metastasico • AR-Vasculitis Mayores 1. Plaquetas >= 450mil 2. Biopsia medula con signos de TE 3. No cumplir criterios para LMC, PV o MFP 4. Presencia de mutación JAK 2, CARL o MPL Menor: Presencia de un marcador clonal o ausencia de trombocitosis reactiva
- 22. TRATAMIENTO TOMBOCITOSIS ESENCIAL 1. ASA 2. Tratar como RCV elevado 3. Los mismos umbrales que en PV 4. Citorreduccion: >60 años, alto riesgo de trombosis, esplenomegalia, leucocitosis extrema trombocitosis progresiva = HIDROXIUREA 5. Flebotomías: con miras a controlar el hematocrito: 6. riesgo de hemorragia aumenta con plaquetas >1millon por déficit de Von willebrand.
- 23. • Hidroxiurea • Interferón: inhibe la megacariopoyesis habitualmente x la mutación MPL sobre el receptor de trombopoyetina. Es un inmunosupresor con altas tasas de éxitos, incluso revierte la fibrosis. El tema es los costos y la mala tolerancia. • Opción en embarazadas. Dosis: 3mill SC 3 veces por semana por semana • Anagrelide: inhibidor de la maduración del megacariocito 80-90% éxito, tiene riesgo de hemorragia, habitualmente no disminuye los glóbulos blancos.
- 24. MIELOFIBROSIS CARACTERISTICAS: 1. la menos común, pero la mas compleja 2. Incidencia 0.5 q 1.5 x 100mil personas 3. Se caracteriza por fibrosis medular + Hematopoyesis extramedular 4. 25% debutan asintomáticos 5. Anemia/ citopenias, imagen leucoeritroblástica, trombosis 6. Síntomas constitucionales: diaforesis nocturna, fatiga, baja de peso 7. Síntomas de esplenomegalia: perdida de apetito, saciedad temprana, dolor abdominal, sensación de masa. Scherber et al. Blood 2011; 118 (2): 401-8
- 25. Esplenomegalia Leve 25%, moderada 50%, severa 25% Hepatomegalia en 2/3 casos Uptodate 2019 FATIGA severa
- 26. Sobrevida MFP Blood, 9 february 2017 x volume 129, number 6 Mayores: -biopsia medula sugerente de Mielofibrosis -presencia mutación JAK2, CALR, MPL -No cumple criterios de otras NMPC Menores: - Anemia no atribuida a comorbilidad - Leucocitosis 11mil - Esplenomegalia palpable - LDH aumentada - leucoeritoblastosis CRITERIOS MIELOFIBROSIS
- 27. RUXOLITINIB 1. Mejora síntomas 2. Mejora sobrevida 3. Disminuye fibrosis medular
- 29. CONCLUSIONES 1. Las NMP con cuadros heterogéneos 2. Son Phi (-) y la mayoría son JAK 2(+) 3. El estudio de medula es mandatorio 4. En TE y MF el 40 % casos no tienen marcadores 5. Se debe identificar y tratar factores de riesgo 6. Mortalidad esta dada: complicaciones trombóticas, riesgo CV y transformación a LA 7. Hidroxiurea principal Tto y el uso de inhibidores de JAK2 es promisorio en PV y MF 8. Las NMP son cuadros de presentación heterogénea en la Medicina Interna.
- 30. NMP Phi(-) en Medicina Interna • Cardio: eventos CV. • Bronco: TEP, diferencial poliglobulias. • Gastro: DHC-HTP, trombosis portal, Budd chiari • Nefro: hiperkalemia, hiperuricemia, Lisis tumoral • Reumato: sind. Febril prolongado, trombosis sitio atípico • Infecto: leucocitosis, esplenomegalia • Endocrino: impotencia sexual
Notas del editor
- 1 raRevoluciones: philedelphia 2da revolcuion Yak 2
- El concepto de desordenes mieloproliferativos fue desarrollado por William Dameshek, quien describió una excesiva proliferación de los precursores hematopoyéticos en la medula ósea y excesiva produccion de células maduras Nacio en el 1900- 1960.
- Se estudian jusntas por que se parecen, alteracion moleculares que se comparten, Cronico---indolente, tambine se parece a LMC pero esta tiene un marcador especifico.
- 1
- Predisposicion generica: TE Anormalidades epifeneticas: desregulacion en los genees cuando se habre o se cierra la cadena de ADN Vias jak2.
- Cuando se daña queda constitutivamente activadao. Yak2 es una tirosina kinasa citoplasmatica mediadora de señales de trnasduccion Secuencia de hemaotpoyeisis donde actuan las mutaciones En stemm cell antes de la diferencias Bcr-abcl: serie mieloide. En la maduracion de serie eritroide PV En la maduracion de serie granulacitica:TE MFP
- Yak2 es una tirosina kinasa citoplasmatica mediadora de señales de trnasduccion. Las mutaciones en JAK2 , CALR y MPL provocan una mieloproliferación excesiva a través de la señalización constitutivamente activa corriente abajo de JAK2. JAK2 se asocia con la porción citoplásmica de una variedad de receptores, como los de eritropoyetina (EPOR), trombopoyetina (MPL) y factor estimulante de colonias de granulocitos / macrófagos (G-CSFR). JAK2 también se activa en respuesta a citoquinas adicionales (por ejemplo, hormona del crecimiento e IL-5) (no se muestra). (A) El mutante JAK2 , que se muestra en rojo, es constitutivamente activo y conduce a niveles variables de proliferación y diferenciación eritroides, megacariocíticas y, en menor grado, granulocíticas. No está claro si JAK2mutanteDimeriza con JAK2 mutante o de tipo salvaje con respecto a los receptores individuales. (B) Las mutaciones en CALR y MPL dan como resultado una activación aberrante de la señalización corriente abajo del receptor de MPL. Los complejos CALR mutantes con MPL en la ER. Ambas mutaciones en CALR y MPL dan como resultado la dimerización del receptor y la activación de JAK2. MAPK / ERK, proteínas quinasas activadas por mitógenos / quinasas reguladas por señales extracelulares; PI3 / AKT, fosfoinositida 3-quinasa / serina / treonina quinasa Akt; STAT, transductor de señal y activador de transcripción.
- Frecuencia de las mutaciones JAK2 , CALR y MPL en PV, ET y MF. Lasmutaciones de JAK2 se encuentran en el 97% de los pacientes con PV y en el 50% -60% de los pacientes con ET y MF. Lasmutaciones CALR son las siguientes aberraciones genéticas más frecuentes, que afectan a 1/3 de los pacientes con ET o MF. Las mutaciones de MPL se encuentran en el 3% -10% de los pacientes con ET o MF. Las mutaciones JAK2 , MPLy CALR se excluyen mutuamente en la mayoría de los pacientes. Diez a quince por ciento de los casos de ET y MF no tienen un marcador genético subyacente común. Despues de descubrirse el jak2 se decubrio en 2013 que CALR esta presenta en el 25-30% de los que no tenian yak y que sumado a MPL 5-7 sujetos que tienen marcador posotivo. Ojo que el jak2 exon 12 es exclusivo de PV se descubrio en 2007 MPL codifica el receptor de trombopoyetina (TPO-R
- Ojo: con 1 sola mutacion los pacientes pueden desencader 3 diferentes mutaciones -hipoeisis dosis de genes -fese pre yak2 en la cual la mutacion somatica o alelos de predisposicion inherente establence hematopoyesisi clonal antes de la adquision de jak2(V617F) -finamente los facots generticos del hsopeder que puede contribuir a la diversidad fenotiica sobres las neoplasisas mieloproliferativas
- Cuando existe dominanda es facil: leucocitosi, TE htco. Lo primero es sentifo comun: causas secundarias: hipoxemias, causa 2rias.
- La trombosis puede ser la manifestacin inicial. Un paciente con hematocrito alto con plasma bajo En ocasiones estos pacientestiene ttpa falsamente prolongado por falta plasma y tambien por el anticoagulante del tubo Dolores oseos por hiperproliferacion celular
- Pletora conjuntival Eritrosis eritromelalgia
- Para el dx se requiere 3 mayores o los 2 primeros mayos y uno menor En 2016 deisminuto el corte en sujeros a 16.5, ojo con la altitud, uso de anabolicos, deshudratacion, Teffei A, Leukemia. 2014 ; 28(7): 1407-13
- La incidencia de muerte por causas cardiovasculares o trombosis mayor fue de 1.1 por 100 personas / año en el grupo de hematocrito bajo y 4.4 por cada 100 personas-año en el grupo de hematocrito alto ECLAP: probabilidad de sobrevida libre de eventos: ACV,IAM, muerte por eventos CV Estas plaquetas tienen sintesis aumentada de trmboxano A2
- Evaluacion de respuesta: Completa: htvo <45 plaq <400 leucos < 10, bazo ok LMC la dosis recomendada es 10-20 mg/kg/día.
- Incidencia de 1-2.5 por cada 100mil personas año
- 4 criterios mayores omlos 3 primeros mayores : prolifercaion megacariocitoca on incremento de nuemro de megacariocitos, megacarioicots maduros Tambien le bajaron a 450mil, ojo con los estados inflamtorios, la ferropenia, Ojo DX d Exclusion posqx, infecciones, hemorragias, post esplenectomia Ca metastasico AR, vasculits.
- Los sintomas B son por una tormenta de citocinas proinflamtorias.
- La fatiga es la manifestacion mas frecuete La esplenomegalia es el sello distintivo de esta enfermedad
- 3 mayores y al menos 1 menor En relacion a la edad, citopenias, sintomas constintucionaes, % blastos