Farmacología Goodman and Gilman

1. DAVID F. CAAMAL

2. • Medicamentos dirigidos a
reducir la inflamación de las vias
respiratorias, asi como para
disminuir el broncoespasmo.
• Para lo cual estas constituyen
seis clases de farmacos:
– Agonistas de receptores
adrenérgicos B2
– Glucocorticoides
– Inhibidores del leucotrienos
– Cromonas
– Metilxantinas
– Inhibidores de la inmunoglublina
E

3. • Aumento de celulas
inflamatorias en la pared
bronquial (eosinófilos,
basófilos, celulas cebadas,
macrófagos y linfocitos).
• Aumentos de citocinas y
mediadores de la
inflamación.
• Existe incrementos en las
concentraciones de IgE.

4. Eliminación epitelial
Fibrosis subepitelial
Hipersecreción de moco
Edema por escape de plasma
Activación del nervio
sensitivo y plasticidad
Citocinas y quimiocinas
Celulas cebadas / macrófagos
Células Th2 / eosinófilos
Vasodilatación y angiogénesis
Broncocostricción/
hiperactividad bronquial

5. • Existen dos subtipos del
asma (alérgica y no
alérgica).
• Es posible que las
respuestas de las vias
respiratorias seas
estimuladas por
respuestas inmunitarias
innatas, adaptativas o
ambas.

6. Bronquitis eosinofílica dirigida por lifoncitos
• Participan los del fenotipo 2 de celulas colaboradoras
(Th2) y conducen a un incremento en la producción de
interleucinas 4, 5 y 13.
IL-4 promueve la síntesis de IgE en celulas B.
IL-5 promueve la supervivencia de eosinófilos.
• La respuesta inmunitaria innata o de adaptación
estimula la producción de citocinas o quimiocinas
adicionales que origina el desplazamiento de celulas de
origen hemático (eosinófilos, basófilos, neutrófilos,
linfocitos).

7. Cascada inflamatoria
activa:
Citocinas
Factores de crecimeinto
Quimiocinas
Autacoides
1. Eliminación de celulas
epiteliales
2. Reorganización de las
celulas epiteliales
3. Hipersecreción de moco
4. Remodelamiento de la
pared de las vias
respiratorias
– Fibrosis subepitelias
– Hiperplasia de músculo liso
• Asma inducido o
exacerbado por infecciones
víricas

8. • Administración de fármacos en aerosol
• Se busca una concentración local pulmonar
alta.
• Se deposita una fracción pequeña del fármaco
en aerosol en los pulmones, 2-10%. Cerca del
90% es deglutido.
• Mas del 50% de los pacientes no siguen una
técnica adecuada para utilizar el inhalador.

10. Objetivo: relajación de los musculos lisos
bronquiales.
Activación de la vía G-adenilciclasa-AMP
cíclico con la consiguiente disminución del
tono del musculo liso.
Aumento de la conductibilidad de los canales
de K sensibles a Ca en el m. liso, lo que
conduce a hiperpolarización y relajación de la
membrana.
Igualmente inhibe la función de numerosas
celulas inflamatorias aumentando el AMP
cíclico intracelular.

11. Tratamiento inhalatorio agudo del
broncoespasmo:
• Albuterol (PROVENTIL, VENTOLIN)
• Levalbuterol (XOPENEX)
• Metaproterenol (ALUPENT)
• Terbutalina (BRETHAIRE)
• Pirbuterol (MAXAIR)
Terbutalina, albuterol y
metaproterenol en presentaciones
orales.
Acción de los inhalados en el
transcurso de 1 a 5 min. Que produce
broncodilatación que perdura de 2 a 6
horas.
Las terbutalina oral tiene un efecto un
poco mas prolongado, de 4 a 8 horas.

12. Agonistas de receptores
adrenérgicos B de acción
prolongada.
1. Salmeterol
2. Xinafoato (SEREVENT)
3. Formoterol (FORADIT)
Genera una broncodilatación que
perdura mas de 12 horas, debida a su
alta lipofilidad.
Los receptores B2 en el musculo liso
bronquial del hombre son
relativamente resistentes a la
desensibilización, en tanto que, los
receptores de celulas cebadas y
linfocitos se desensibilizan con rapidez
despues de la exposición a un
agonista.

13. La administración oral ha producido efectos adversos, en especial: temblores, calambres musculares, taquiarritmias cardiacas y alteraciones
metabólicas.
Jarabes de albuterol o metaproterenol se toleran bien y son eficaces en niños pequeños (<5 años de edad).
En algunos pacientes con exacerbaciones graves del asma, cualquier aerosol, sea que se suministre a través de una inhalador de dosis medida o un
nebulizador, puede empeorar la tos y el broncoespasmo por irritación local.

14. 1. Los pacientes asmáticos que
requieren agonistas adrenérgicos
B2 inhalados cuatro o mas veces a
la semana se consideran
candidatos para glucocorticoides
inhalados.
2. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS
GLUCOCORTICOIDES EN EL ASMA
1. No relajan de manera directa al
musculo liso de las vias
respiratorias. Tienen poco
efecto en la broncoconstricción
aguda.
2. Sus acciones antiinflamatorias
incluyen: modulación de la
producción de citocinas y
quimiocinas:
3. Inhibición de la síntesis de
eicosanoides; supresión intensa
de la acumulación de basófilos,
eosinófilos y otros leucocitos en
el tejido pulmonar.
4. Disminución de la
permeabilidad vascular.
1. GLUCOCORTICOIDES INHALADOS
1. Propionato de beclometasona
(BECLOVENT, VANCERIL)
2. Acetónido de triamcinolona
(AZMACORT)
3. Flunisolida (AEROBID)
4. Budesonida (PULMICORT)
5. Propionato de fluticasona
(FLOVENT)
2. Los glucocorticoides inhalados se
utilizan de forma profiláctica mas
bien para revertir de inmediato
los síntomas del asma.
3. La dosis del esteroides se
determina de forma empírica.

15. GLUCOCORTICOIDES SISTÉMICOS
 Se usa en exacerbaciones agudas
de asma y asma grave crónica.
 Uso de dosis importantes de
glucocorticoides (40-60 mg de
prednisona o su equivalente diario
por cinco dias: 1-2 mg/kg/niños.
 En brotes de asma grave quizá se
requieratratamiento mas
prolongado y disminución gradual
mas lenta de la dosis a fin de evitar
una exacerbación de los sintomas
de asma y suprimir la función
hipofisaria/ suprarrenal.
TOXICIDAD
Glucocorticoides inhalados:
 Tiene una biodisponibilidad oral
muy baja
 Candidosis bucofaringea
 Disfonía
 Supresión del eje hipotálamo-
hipófisis-suprarrenales
 En mujeres asmáticas:
disminución de la densidad
ósea moderada.
Glucocorticoides sistémicos:
 Alteraciones del ánimo
 Incremento del apetito
 Deterioro delcontrol de la
glucosa en diabéticos
 Candidosis.

16. Efecto adverso Riesgo
Supresión del eje hipotálamo-
hipófisis-suprarrenales
No hay un riesgo importante hasta que se incrementa la
dosis de budesonida o beclometasona a >1500
microgramos/dia adultos o >400 microgramos/dia niños
Resorción ósea Efectos moderados, pero importantes con dosis tal vez tan
bajas como 500 microgramos/dia
Metabolismo de carbohidratos y
lípidos
Ocurren cambios menores, clinicamente insignificantes, con
dosis de beclometasona >1000 microgramo/dia
Cataratas Informes anecdóticos, riesgo no comprobado
Adelgazamiento de la piel Efecto relacionado con dosis de dipropionato de
beclometasona de 400 a 2000 microgramo/dia
Púrpura Aumento de la ocurrencia relacionado con dosis de
beclometasona de 400 a 2000 microgramos/dia
Disfonía Suele tener pocas consecuencias
Candidosis Incidencia >5%, que se reduce con el uso de un dispositivo
espaciador
Retraso del crecimiento Es difícil separar el efecto de la enfermedad del de la
terapéutica, pero cuando se consideran todos los estudios
no se encuentran efectos discernibles en el crecimiento
corporal.

17. Zafinlukast (ACCOLATE): Antagonista
del receptor de leucotrieno.
Se absorbe con rapidez vía oral
Biodisponibilidad del 90%
Se une altamente a las propteínas
plasmáticas (99%)
Metabolizado en forma extensa por la
CYP2C9 hepática
Metabolitos con eficacia <10%
Vida media alrededor de 10 horas
Montelukast (SINGULAIR):
Antagonista del receptor de
leucotrieno.
Se absorbe con rapidez vía oral
Biodisponibilidad del 60-70%
Se une altamente a las propteínas
plasmáticas (99%)
Metabolizado en forma extensa por
CYP3A4 y CYP2C9
Vida media de 3-6 horas
Zileuton (ZYFLO): Inhibidor de la 5-
lipooxigenasa.
Se absorbe con rapidez por
administración oral
Es metabolizado de ,aneraextensa por
CYP y la UDP-glucuronosiltransferasa.
Es de acción con una vida media de 2.5
horas
Se une altamente a las proteinas (93%)

18. Antagonistas de receptores de
leucotrieno
CysLT: Los leucotrienos cisteinil incluyen
los leucotrienos C4 (LTC4), D4 (LTD4) y E4
(LTE4).
Constrictores potentes de musculo liso
bronquial
LTD4: 1000 veces mas potente que la
histamina como broncoconstrictor.
Receptor de CysLT1: receptor del
agonistas CysLT
Zafirlukast y montelukast: Antagonistas
competitivos selectivos de alta afinidad
del receptor CysLT1.
Pranlukast: Otro antagonista, que se usa
en otros países. No esta aprobado en
USA.
Inhibidores de la síntesis de
leucotrienos
La elaboración de los leucotrienos
depende de la lipooxigenación del
ácido araquidónico por la 5-
lipooxigenasa.
Zileuton: Inhibidor potente selectivo de
la actividad de la 5-lipooxigenasa.
Impide la formación de leucotrieno B4
(LTB4) un autacoide quimiotático
potente
Impide la formación de otros
eicosanoides que dependen de la
spintesis de leucotrieno A4 (LTA4)

19. Toxicidad
Zafirlukast y montelukast
Muy rara vez se presenta eosinofilia
sistémica
Vasculitis con caracteristicas similares al
sindrome de Churg-Strauss
Zafirlukast puede interactuar con la
warfarina, incrementado los tiempos de
protrombina
Zileuton
4-5% de los pacientes aumentan las
transaminasas hepáticas, por los general
en los dos primeros meses de tratamiento
Disminuye la depuración estable de
teofilina, e incrementa de manera
importante sus concentraciones en
plasma
Reduce la depuración de warfarina

20.  En quienes responden al
tratamiento con
antileucotrienos, el
National Heart, Lung and
Blood Institute acepta a
estos medicamentos como
alternativas de los
esteroides inhalados en
dosis bajas para el control
del asma crónica leve.
• No esta indicada para
tratamiento
broncodilatador rápido.
• Debe indicarse a los
pacientes que tengan a
disposición como
medicamentos de rescate
agonistas del receptor
adrenérgico beta de acción
breve.