Hematology

1. Integrantes:
Karina Obregón
Kevin Ortiz
Doménica Palacios
Tania Plazarte

2. HEMOFILIAS
A Y B

3. Herencia con carácter recesivo ligado al
sexo
Formas graves: hemartrosis
Tratamientos: preparados de plasma
humano o por tecnología recombinante
Tratamiento profiláctico
Complicación: desarrollo de Ac

4. HEMOFILIA A
• Hemofilia clásica , deficiencia del factor VIII
• Incidencia: 1:10000 varones nacidos vivos

5. • Según la Organización Mundial de la Salud (OMS)- afecta a
uno de cada 15.000 habitantes.
• En Ecuador, 500 pacientes han sido registrados con esta
patología, en 13 unidades hospitalarias del Ministerio de Salud
Pública en 2013.

6. Siglo II antes de Jesucristo: algunos varones luego de ser
circuncisos, presentaban hemorragias agudas
Enfermedad real debido a que la padecieron diversos
miembros de la nobleza europea.
Años más tarde, en 1803, apareció la primera
descripción científica moderna de la hemofilia en
Norteamérica
En 1813, en la revista New England Journal of Medicine
Surgery, se publicó el primer árbol genealógico en
hemofilia
En 1947, el argentino Alfredo Pavlovsky mediante sus
estudios, sugirió que la hemofilia no era una enfermedad
homogénea.

8. ETIOLOGIA Y PATOGENESIS
• Defectos en el gen del factor VIII
• Para que sea un cofactor eficaz de Ixa debe ser activado por la
trombina, formación de un heterodimero compuesto de los
dominios A1,A2,A3,C1,C2 en un complejo con el Ca
• El factor VIIIa y IXa se asocian en la superficie de las plaquetas
para activar el factor X: tenasa
• Hemofilia A y B manifestaciones clínicas similares: formación
del coágulo retrasada

10. GENETICA
• Hereditaria, 30%: mutaciones de novo

11. GEN DEL FACTOR VIII
• 186 kb: contiene 26 exones y 25 intrones
• Clonado y secuenciado: reordenamientos genéticos,
mutaciones en sentido erróneo, procesamiento alterado del
ARN

12. • Mutaciones de sentido equivocado, mutaciones sin sentido,
deleciones o inserciones

13. • 40-50%: inversión genética combinada y un sobrecruzamiento
que intererumpe el gen del factor VIII (q28)

14. Inserciones lineares,
trasposones: hemofilia grave
Mutaciones frecuentes en los di
nucleótidos CpG: prdida del sitio
de escisión de Taq1
Una transición C-T produce un
codón de parada
Una transición G-A produce
factor VIII disfuncional

15. La hemofilia A adquirida
Caracterizado por la presencia de
autoanticuerpos contra el factor VIII (FVIII)
circulante.
1,5 casos por millón por año. Se presenta con
mayor frecuencia en épocas tardías de la vida
Equimosis y hematomas extensos en la piel y
tejido celular subcutáneo, anemia y puede ser
fatal hasta en el 20% de los casos.
El diagnóstico: manifestaciones hemorrágicas,
prolongación del tiempo parcial de
tromboplastina activado (TPTA), disminución de
la actividad del FVIII y presencia de inhibidores
del FVIII.

16. HEMOFILIA A EN MUJERES
• Extremadamente raro
• Padre enfermo y madre portadora
• Alteraciones del cromosoma X: Sd de Turner
• Inactivation X no balanceada

17. DIAGNOSTICO PRENATAL Y
DETECCION DE PORTADORES
• Historia familiar
• Actividad coagulante del factor VIII y al
antígeno de FvW. Portadoras tienen
50% o menos de los niveles normales
del factor VIII
• Southern blot: inversión del intron 22
• Marcadores para polimorfismos en la
longitudes de los fragmentos de
restricción
• Diagnóstico prenatal análisis
cromosómico mediante amniocentesis

18. CLASIFICACIÓN CLÍNICA

19. Características clínicas
Los hemartrosis se presentan con más
frecuencia en:
Rodilla-Codos-Tobillos.
Se presenta en la forma grave de
hemofilia
Hemorragias repetidas producen
destrucción del cartílago, hiperplasia
sinovial y cambios óseos.
Leve
malestar
inflamación reabsorbe
Síntomas
disminuyen
HEMARTROSIS

20. HEMARTROPATIA HEMOFÍLICA
CRÓNICA

21. HEMATOMAS
En la forma leve se reabsorbe
lentamente.
Mayor frecuencia: Pantorrilla, muslo y
antebrazo.
En la forma grave aumentan
progresivamente y tienden a disecar
Consecuencias: Contracturas, parálisis
y atrofia.

22. Hematomas subcutáneos-disecan
músculos
Hematomas faríngeos-
obstrucción de las vías aéreas.

23. HEMATURIA
Todos presentan episodios de hematuria en la
forma grave
Cólicos renales-coágulos obstruyen los uréteres.
HEMORRAGÍA MUCOMEBRANOSA
Son frecuentes la hemoptisis y la epistaxis
EUP es 5 veces más frecuente en los hemofílicos

24. Características del laboratorio

26. TRATAMIENTO

27. Evitar
AINES,
aspirina
Artropatía hemofílica
-- AINES
No
inyecciones
IM
Qx
Evitar
crisis de
fin de
semana
Narcóticos
Causan
mayor
dependencia

28. Tratamiento sustitutivo del factor VIII
• Contra: Infundir
mucho plasma
para poco factor
VIII
Plasma fresco
congelado
• Contra:
Mantener
congelado,
mezclar con
factor VIII
Crioprecipitado
• Sin desventajas
Liofilizados de
factor VIII
5% x 70kg = 3500 g = 3500ml + 1700 ml c/12
horas.

29. DDAVP
Hemofilia
leve -
moderada
0,3microg –
2x Factor VIII
Atomizador
intranasal
150mg
Respuesta
postinfusión
30-60min
Produce
taquifilaxia e
hiponatremia
Potente
diurético

30. • No hematuria
• AEAC y Ác tranexámico: 1g QID
• En sangrados mucomembranosos
y procedimientos dentales
Ag
antifibrinolíticos
• Fibrinógeno +trombina+factor XIII
• En hemostasis de Qx dental,
procedimientos ortopédicos,
circuncisión y pseudotumores
Adhesivo de
fibrina
• Aplicar presión calmando sangrado
• NO cauterizar
• Sinovitis crónica y sangrado
articulaciones: 100% x 6-8 sem
Tto hemorragia
menor

31. • Orofanríngea: 1.0 U/ml de factor VIII
• Retroperitoneal: 7 a 10 días
• Del SNC: Subdural, subaracnoideo,
parénquima
• Antes de TAC
Hemorragias
no Qx
importantes
• Pre – post y durante operación por 7 a 10 días
• Qx en huesos y articulaciones necesitan
períodos más largos de cobertura
Sustitución
factor VII en Qx
• En hemartrosis y hematomas, mejoró calidad
de vida
• Graves: 50U/Kg 3xsemana (Menos artropatía
hemofílica o cuadros hemorrágicos)
• Cura de condición hemofílica
Tto domiciliario,
profiláctico y
transplante
hepático

32. EVOLUCIÓN Y
PRONÓSTICO
Efectos adversos: Desarrollo Ac (Inh, Anticoagulantes
circulantes) contra factor VIII

33. INHIBIDORES DEL FACTOR VIII
Son Ac tipo IgG,
se presenta en
ptes graves
Tiempo y temp
dependientes: ver
TTP
Reordenamiento
o inversión del
gen del factor VIII
Inh aparecen tras
100
exposiciones/día
del factor VIII
Hay inh cuando
ptes no
responden bien al
tto con factor VIII
Si responde bien:
10UB dar factor
VIIa
recombinante

34. Pacientes que no responden
Pacientes cuyo título
de inhibidor es menos
de 10 UB incluso tras
una prueba con factor
VIII
Para episodios
hemorrágicos
mayores: altas dosis
de factor VIII humano o
porcino
Para sangrados
menores: factor VIIa
recombinante y
concentrados de
complejo protrombínico

35. Complicaciones infecciosas
Hepatitis
• Virus de la hepatitis C y B están frecuentemente asociados con enfermedad
hepática crónica.
• 90% de pacientes hemofílicos adultos tienen anticuerpos para el antígeno de
superficie de la hepatitis B (AgHBs).
• 10% gravemente afectados tienen una infección añadida con el agente delta
• Conduciendo al hepatitis activa grave y cirrosis y un riesgo aumentado de
carcinoma hepatocelular.
VIH
• Cerca del 80% de pacientes de más edad gravemente afectados con
hemofilia A tiene anticuerpos del VIH, indicando una infección con el virus.
• Incidencia de los anticuerpos VIH en pacientes levemente afectados es más
baja y se correlaciona con el tratamiento con concentrados de factor VIII
antes de que los procedimientos de inactivación vírica fueran usados.

36. HEMOFILIA B (DEFICIENCIA DEL
FACTOR IX, DEFICIENCIA DEL
FACTOR CHRISTMAS)
Clínicamente
distinguible de la
hemofilia A
Enfermedad
hemorrágica
recesiva
Ligada al sexo
Descenso en la
actividad
coagulante del
factor IX
Componente
tromboplastínico
plasmático y
factor Christmas

37. Etiología
• Se da en 1 de cada 25000 a
30000 varones nacidos.
• Se encuentra en todos los
grupos étnicos y no tiene
predilección geográfica
Factor IX:
• Vitamina K dependiente.
• Deficiencia de factor IX produce una
conversión retrasada de la
protrombina en trombina, tendencia
hemorrágica.
• La hemofilia B puede resultar de la
ausencia o la disfunción de moléculas
de factor IX.
• La gravedad clínica de la hemofilia B
se correlaciona aproximadamente con
la actividad funcional del factor IX.

38. Genética
• Enfermedad recesiva ligada al cromosoma
X.
• El gen del factor IX se encuentra en el
brazo largo del cromosoma X.
• 33 kb de longitud.
• La proteína consiste en un péptido señal
que conduce a la proteína para la
secreción del hepatocito a la circulación.
• El propéptido es necesario para la
modificación postransicional de 12
residuos amino terminales de ácido
glutámico por una carboxilasa
intracelular vitamina K dependiente.
• El propéptido se escinde de la
proteína madura antes de su entrada
a la circulación.
• El próximo dominio tiene 12 residuos
de ácido γ-carboxiglutámico que son
necesarios para la unión lipídica
calcio dependiente.
• La activación peptídica se escinde de
la forma de zimógeno del factor IX
por el factor VIIa/ factor tisular o por
el factor XIa, produciendo una
enzima activa de doble cadena, el
factor IXaβ.

39. Muchas variantes genéticas de
hemofilia B:
• Mutaciones puntuales
• Mutaciones en el marco de
lectura
• Deleciones
• Otras alteraciones que causan
cambios estucturales y/o
funcionales de la proteína del
factor IX.
• Enfermedad se caracteriza por niveles muy bajos
de del antígeno y por la actividad del factor IX al
nacer y durante la infancia precoz.
• Los niveles gradualmente se elevan hasta un 60%
o más de lo normal tras la pubertad.
• Los cambios hormonales que se observan que se
observan en la pubertad son aparentemente
capaces de superar el defecto de transcripción y
mantener niveles hemostáticos adecuados de
factor IX.
• Más del 30% de las
mutaciones del factor tienen
lugar en los dinucleótidos CG
• Mutaciones en regiones
reguladoras del gen del factor
IX

40. Mutaciones en la región putativa promotora del gen del Factor IX
Sustitución de
nucleótido
Cambio de
nucleótido
Actividad de F
IX, %
Antígeno de F
IX, %
Comentarios
-21 T G 1-70 -
Interrupción en el sitio de unión HNF-4; la
actividad F IX aumenta tras la pubertad.
-20 T G 1-60 1-60 Actividad F IX aumenta tras la pubertad.
-20 T G 9 - Actividad F IX aumenta tras la pubertad.
-6 T G 13-70 - Actividad F IX aumenta tras la pubertad.
-5 T G 3 - Actividad F IX aumenta tras la pubertad.
-6 T G 2-20 - Actividad F IX aumenta tras la pubertad.
8 T G 1-32 -
Sitio de unión C/EBP: actividad
anticoagulante F IX aumenta tras la
pubertad
13 T G 1-60 1-60
Sitio de unión C/EBP: actividad
anticoagulante F IX aumenta tras la
pubertad.
13 Deleción 1 1-60 1-60
Sitio de unión C/EBP: actividad
anticoagulante F IX aumenta tras la
pubertad.

41. Todas la hijas de los
varones afectados
Obligatoriamente
portadoras
Todos los hijos son
normales
Las portadoras son
habitualmente
asintomáticas
Excepto en casos de
inactivación extrema
de cromosoma X
Mosaicismo X,
síndrome de Turner
Cuando el nivel de
activación es menor
25% de lo normal
Sangrados
anormales,
especialmente
después de
traumatismos

42. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Pacientes tratados inadecuadamente: hemartrosis repetida
conduce a hemartrosis crónica incapacitante.
Frecuente formación de hematomas con disección de los
tejidos circundantes.
Hematuria, sangrados mucocutáneos y otras
manifestaciones hemorrágicas.
Enfermedad grave: niveles de factor IX menos de 1%
Moderada: 1 al 5%; Leve: 5 al 40%

43. CARACTERÍSTICAS DE LABORATORIO
• NormalTiempo de protrombina
• ProlongadaTiempo de tromboplastina parcial
• Diagnóstico definitivo
Estudio específico de actividad
coagulante del factor IX
• Estudio más frecuentemente utilizado
Estudio de coagulación de una
etapa basado en un TTP
• Útil en la clasificación adicional de la enfermedad
Determinación de niveles
antigénicos del factor IX
• Normal en todas la formas de hemofilia BTiempo de hemorragia

44. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Estudios específicos para los factores VIII y IX en el plasma de los pacientes.
Deficiencias hereditarias o adquiridas de otros factores vitamina K
dependientes, enfermedad hepática y sobredosis de warfarina.
No sólo el factor IX, sino también todos los factores de la coagulación
vitamina K dependientes estarán disminuidos, incluidos protrombina, factor VII
y factor X.

45. TRATAMIENTO
Sustitución del factor IX
Concentrados de complejo protrombínico
Contienen factor IX, protrombina, factor VII y X,
así como proteínas C y S.
Además pequeñas cantidades de factores
activados: factores VIIa, IXa, y Xa.
A grandes dosis de concentrados: Trombosis
venosas profundas y coagulación intravascular
diseminada en algunos pacientes.
No son el tratamiento sustitutivo de elección en
hemofilia B aunque son más baratos.
Productos de factor IX disponibles actualmente
Origen Inactivación vírica
Pureza intermedia
Konyne 80
Proplex T
Profilnine SD
Bebulin VH
Plasma
Plasma
Plasma
Plasma
Calentamiento seco 80°C
Calentamiento seco 60°C
Solvente-detergente
Calentamiento con vapor
Alta pureza
Mononine
Alphanine
Plasma
Plasma
Ultrafiltración; química
Solvente-detergente
Recombinante
BeneFix Células CHO Pasteurización

46. Dosificación del factor IX
Se puede estimar asumiendo que una unidad de factor
IX por kg de peso corporal
Aumentará el factor IX circulante en un 1%
Pct gravemente afectado, para conseguir un nivel de
100% de lo normal
Deberían administrarse 100 U de factor IX por Kg de
peso corporal en bolo
Seguidas de la mitad de esa cantidad cada 12 a 18
horas

47. BIBLIOGRAFÍA
• Beutler, E., Coller, B. S., Kipps, T. J., Seligsohn, U., & I.ichtman, M. A. (2014).
Williams Hematology. McGraw Hill.
• Castillo-González, Dunia. (2012). Hemofilia: aspectos históricos y
genéticos. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia, 28(1),
22-33. Recuperado en 19 de enero de 2017, de
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• Ceresetto, José M, Duboscq, Cristina, Fondevila, Carlos, & Tezanos Pinto,
Miguel. (2015). Hemofilia adquirida (inhibidor adquirido del factor VIII). Medicina
(Buenos Aires), 75(4), 231-238. Recuperado en 19 de enero de 2017, de
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76802015000400009&lng=es&tlng=es.

48. GRACIAS