explicación genética de la enfermedad

1. CHARCOT MARIE TOOTH
LIC. MEDICINA
JOEL ANTONIO RIVERA GAYTÁN

2. HISTORIA
Jean Martin Charcot
y Pierre Marie
(en París, Francia)
Howard Henry Tooth
( Cambridge, Inglaterra).
fue llamada inicialmente
«atrofia muscular peroneal».
Dicha descripción fue hecha
en 1886

3. INCIDENCIA
 La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), caracterizada por ser una
neuropatía sensitiva y motora, es el trastorno neuromuscular hereditario más
frecuente con una prevalencia estimada de 17-40 afectados por 100,000
habitantes, siendo aun así considerada una enfermedad rara.
 Hay más de 90 tipos de CMT. Cada tipo es causado por un tipo diferente de la
mutación, y más causas se descubren cada año
https://www.diseasemaps.org/es/charcot-marie-tooth-disease/

4. ETIOLOGÍA
 Algunos tipos de CMT causan daños a la cubierta (vainas de mielina) que rodea las
fibras nerviosas. Otros tipos de CMT dañan directamente las fibras nerviosas. En
ambos casos, las fibras nerviosas dañadas resultan en neuropatía. Los nervios de las
piernas y los brazos, que son los más largos, se afectan primero.
Las fibras nerviosas que crean movimiento (llamadas fibras motoras) y las fibras nerviosas
que transmiten sensaciones (llamadas fibras sensoriales) también son afectadas
En los tipos más comunes de CMT, los síntomas generalmente comienzan antes de los 20
años. Pueden incluir:
 Deformidad del pie (pies arqueados);
 Caída del pie (incapacidad para mantener el pie horizontalmente);
 Modo de andar “golpeados” (pies golpean el suelo al caminar debido a la caída del
pie);
 La pérdida de músculo en las piernas, lo que lleva a pantorrillas muy delgadas;
 El entumecimiento en los pies;
 Problemas de equilibrio.

5. Tipos de pie comunes que se observan con
CMT
• El pie cavo:
un pie de alto
arqueado con
una “cueva”
rígida bajo el
empeine. Los
callos son
comunes
sobre las
puntas de los
pies
• Pie plano
paralítico: Un
tipo de pie que
es menos común,
y que
normalmente
requiere de
algún tipo de
fusión en el arco
para estabilizar
el deterioro
progresivo.
• Caída del pie: La
debilidad en los
músculos de la
parte delantera de
la pantorrilla causa
la caída del pie.
Aquellos con
músculos más
fuertes en la
pantorrilla son más
capaces de levantar
la parte delantera
del pie hacia
arriba.

6. Herencia
 En la neuropatía CMT se conocen todos los patrones de herencia mendeliana,
con amplia heterogeneidad clínica y genética. Por el momento se han descrito
algo más de 59 genes
[AARS, AIFM1, ATL1, ATP7A, BSCL2, COX6A1, DHTKD1, DNAJB2,
DNM2, DNMT1, DYNC1H1, EGR2, FAM134B, FGD4, FIG4, GAN,
GARS, GDAP1, GJB1, GNB4, HINT1, HSPB1, HSPB8, IGHMBP2,
IKBKAP, INF2, KIF1A, KIF1B, KIF5A, LITAF, LMNA, LRSAM1, MARS,
MED25, MFN2, MPZ, MTMR2, NDRG1, NEFL, NGF, NTRK1, PDK3,
PLEKHG5, PMP22 (17p11.2-p12) , PRPS1, PRX, RAB7A, REEP1, SBF1,
SBF2, SH3TC2, SLC12A6, SPTLC1, SPTLC2, TRIM2, TRPV4, TTR,
WNK1, YARS]

7. El tipo más frecuente de mutación en estas
enfermedades es la CMT1 y resulta de
anormalidades en la capa de mielina.
 Existen varios subtipos:
 CMT1A: duplicación del gen PMP22 (cromosoma 17). Suponen entre el 70% y el
80% de estas enfermedades.
 CMT1B: mutación del gen MPZ. Suponen entre el 5% y el 10% de estas
enfermedades
 CMT1C: LITAF (simple). Suponen entre el 1% y el 2% de estas enfermedades.
 CMT1D: EGR2. Suponen menos del 2% de estas enfermedades.
 CMT1E: mutación puntual de PMP22. Suponen menos del 5% de estas
enfermedades.

8. CMT1. Se caracteriza por la aparición de los síntomas usualmente en las primeras dos décadas de vida,
un patrón de transmisión autosómico dominante y una velocidad de conducción nerviosa
disminuida (< 38 m/s), aunque el grado de reducción en la conducción nerviosa no se correlaciona
con la severidad clínica de la enfermedad. Se ubica en el cromosoma 17p11.2-p12. En esa región
del cromosoma se encuentra el gen que codifica para la proteína PMP22. Subtipos: CMT1A,T1B,
T1C, T1D, T1E.
CMT2. Tienen un patrón de herencia autosómico dominante así mismo como autosómica recesiva es
causada por mutaciones en el gen MFN2, el cual codifica para la proteína mitofusina 2. La
mitofusina 2 es una GTPasa que está involucrada en la fusión de la mitocondria, contribuyendo a
su morfología.
CMT4 Inicio temprano, generalmente desmielinizante y los casos son más severos que los de CMT1, con
fenotipo clásico en las extremidades, que conduce a una incapacidad para caminar en la
infancia o en la adolescencia temprana. De manera general los pacientes presentan velocidades
de conducción nerviosa disminuidas e hipo-mielinización, patrón de herencia autosómica
recesiva. Subtipos: CMT4A, CMTB1, 4B1, 4B2, 4C, 4D, 4E, 4F, 4G (HSMN-Russe) y 4H gen GDAP1, el
producto de este gen es una proteína integral de membrana, localizada en la membrana
mitocondrial exterior de neuronas y células de Schwann.
CMT

9. CMTX. Dentro de los tipos más frecuentes de CMTX, el subtipo más común se produce por mutaciones en el
gen GJB1, el cual codifica para la proteína conexina 32 y se encuentra dentro del cromosoma Xq13.
Las conexinas son proteínas de membrana que facilitan la transferencia de iones y moléculas
pequeñas entre células, cuya expresión ha sido demostrada en las células de Schwann. Dado que el
gen recesivo afectado por la mutación se encuentra localizado en el cromosoma X, esta enfermedad
no puede ser heredada de hombre a hombre.
DI-CMT Presenta un patrón de herencia autosómico dominante ligado al X, así como velocidades de
conducción nerviosa intermedia que oscilan entre 24-54 m/s,
 DI-CMTA el gen que produce la enfermedad se desconoce a la fecha, pero se sabe que el locus se
encuentra en el cromosoma 10q24.1–q25.1
 El DI-CMTB está relacionado a mutaciones con el gen DNM2 localizado en el cromosoma 19p12–
p13.2
 DI-CMTC está asociado con mutaciones en el gen YARS, en el cromosoma 1p34–p35
 DI-CMTD, que es provocada por un defecto genético producido en MPZ, en el cromosoma 1q22

10. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Neuropatía Clínica Hallazgos electrofisiológicos
CMT I Inicio temprano, debilidad de
músculos intrínsecos de manos
y flexores de cuello. Cifosis y
compromiso sensitivo. Nervios
engrosados.
Disminución marcada de las VCN
sensitivas y motoras, fenómeno de
dispersión y bloqueo de conducción.
CMT II Clínica igual al tipo I, inicio
después de la segunda década.
Nervios normales no
engrosados
VCN normales o no menor del 40%
del límite norma
Dejerine - Sottas Neuropatía hipertrofia desde
infancia, sin pie cavo, aumento
de proteínas en LCR, nervios
engrosados.
VCM muy disminuida, ausencia de
potencial de acción nervioso
compuesto (CNAP).
Refsum Retinitis pigmentosa, sordera,
ataxia e ictiosis. Hallazgos
parecidos al CMT
VCM muy disminuida, ausencia de
CNAP.
Denny - Brown Inicio en primera década,
disociación sensitiva en
piernas. Dolor lancinante,
ulceras en pies.
VCM levemente disminuida, CNAP
sensitivos o mixtos ausentes.
Riley - Day Niños judíos, hiperhidrosis,
hipertensión episódica, vómito
convulsiones
VCM normal o disminuidas, VCS
normal, con disminución o ausencia
de CNAP sensitivos y mixtos
Velocidadde
conducciónnerviosa

11. DIAGNOSTICO
Examen físico puede mostrar:
 Dificultad para levantar el pie al caminar;
 Dificultad con la flexión dorsal de los dedos de los pies y los tobillos
(movimiento hacia arriba, lejos del suelo) y otros movimientos de los pies;
 Reducción o ausencia de los reflejos tendinosos profundos (como el reflejo
rotuliano);
 Pérdida del control muscular y atrofia (encogimiento de los músculos) en los
pies y las piernas (y posteriormente las manos).
Las pruebas genéticas pueden proporcionar la causa exacta para la mayoría de
los pacientes que padecen de CMT. El análisis del gen PMP22 suele ser la prueba
de diagnóstico más solicitada para detectar esta enfermedad

12. P R O N Ó S T I C O
 La CMT generalmente empeora lentamente, con la edad; la progresión rápida
es poco frecuente, Los problemas:
 la debilidad.
 entumecimiento.
 dificultad con el equilibrio.
 problemas ortopédicos.
pueden progresar hasta el punto de causar Incapacidad progresiva para caminar,
Disminución progresiva para usar las manos Lesiones en áreas del cuerpo que
tienen sensación disminuida. Es una patología incapacitante y dolorosa pero no
conlleva a la muerte. Vida aparentemente normal con tratamiento

13. TRATAMIENTO
No se conocen tratamientos que detengan o ralenticen la progresión de la CMT
• La terapia física
• la terapia ocupacional
• la actividad física
• La cirugía ortopédica
• equipos ortopédicos
David Misener, y su hijo Ethan.

15. 2012 Santiago de Cuba, Cuba.
 niño de 7 años de edad con enfermedad de Charcot Marie Tooth
a los 3 años de edad había sido atendido en
la consulta de Ortopedia por caminar en puntilla de pie y presentar dificultades para subir
escaleras. En esta ocasión solo se le dieron orientaciones a la madre y no se le diagnosticó
afección alguna.
Examen físico
- Aumento de la base de sustentación
- Dificultad para la dorsiflexión
- No puede caminar en talones
- Reflejos osteotendinosos disminuidos en miembros superiores e inferiores
- Fuerza muscular distal y proximal de miembros inferiores, así como distal en miembros
superiores: disminuida
- Hipotrofia de los músculos peroneos e intrínsecos de los pies
- Deformidad reductible del pie (cavo)
- Dificultad para hacer cuclillas
- Hiperlaxitud articular
Impresión diagnóstica por neurología: polineuropatía sensitivomotora de causa no
precisada.
Impresión diagnóstica por genética: enfermedad de Charcot Marie Tooh El análisis
del gen PMP22 analizada como prueba de diagnóstico

16. Bibliografía:
Hernán Cortés Callejas,* Jonathan Javier Magaña Aguirre,* Óscar Hernández Hernández,* José Arturo Ávalos Fuentes,** Sergio Recillas Morales,** Norberto Leyva
García*. (Septiembre-Diciembre 2012). Un vistazo a la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Investigación en Discapacidad, Vol. 1 Núm. 2 ,
http://www.medigraphic.com/pdfs/invdis/ir-2012/ir122e.pdf.
Arenas Sordo, María de la Luz; Hernández Zamora, Édgar; Gómez Ortega, Rocío; Valdés Flores, Margarita; Lona Pimentel, Socorro; Castillo Herrera, Margoth
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consultado el 17 de diciembre de 2015
Gilles Bouchard. (2016). what is CMT? 30-5-17, de Charcot-Marie-Tooth Association Sitio web: https://www.cmtausa.org/
Fulgent Diagnostics. (2016 ). Charcot Marie Tooth Disease Extended NGS Panel. 29/05/2017, de Fulgent Diagnostics. All rights reserved. Sitio web:
https://fulgentgenetics.com/test/Charcot-Marie-Tooth-Disease-Extended
José María Cuezva . ( 14 de noviembre de 2016). Una jornada presentará la investigación traslacional sobre la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth desarrollada en el
proyecto TREAT-CMT. 02/05/17, de CIBERER TREAT-R Sitio web: http://www.ciberer.es/noticias/una-jornada-presentara-la-investigacion-traslacional-sobre-la-
enfermedad-de-charcot-marie-tooth-desarrollada-en-el-proyecto-treat-cmt
SANDRA CARRILLO. (2015). NEUROPATÍAS HEREDITARIAS. GUÍA NEUROLÓGICA , vol 7, 63-69.