Antineoplásicos 2

1. ANTINEOPLÁSICOS
• CÁNCER O NEOPLASIAS MALIGNAS
• “ Conjunto de enfermedades con etiología, historia
• natural, pronóstico y tratamiento específicos; que
• presentan como característica común, el crecimiento
• celular indiscriminado, autónomo de los mecanismos
• de control celular del organismo, y con capacidad
• de metastatización ”
• CÁNCER
• Es una masa creciente de células anormales
• que derivan de una única célula normal como
• resultado de una expansión clonal
• LAS MUTACIONES GÉNICAS CONTRIBUYEN
• APROXIMADAMENTA AL 50% DE CÁNCERES
• HUMANOS
• ¿ PORQUÉ CONOCER EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER?
• Incrementó su incidencia en los últimos 50 años
• (hábito de fumar, modificación de conducta alimentaria)
• Causa de mayor mortalidad, junto con enfermedades
• cardiovasculares y accidentes
• CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
• CRECIMIENTO CELULAR ANÓMALO, CLONAL,
• CONTINUADO
• ESCAPA A LOS MECANISMOS DE CONTROL
• TENDENCIA A LA INVASIÓN Y METASTATIZACIÓN
• INMORTALIDAD (Pérdida de apoptosis )
• ARMAMENTOS DE LUCHA CONTRA EL CÁNCER
• CIRUGÍA
• RADIOTERAPIA
• QUIMIOTERAPIA
• INMUNOTERAPIA
• GENETERAPIA
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2. QUIMIOTERAPIA
ANTINEOPLÁSICA
• PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO CITOTÓXICO ANTINEOPLÁSICO
• LOS FÁRMACOS ELIMINAN UNA FRACCIÓN CONSTANTE Y NO UN Nº
CONSTANTE DE CÉLULAS
• LAS CÉLULAS POSEEN PERÍODOS DE INVULNERABILIDAD
• A LOS FÁRMACOS CITOTÓXICOS
• LOS CITOTÓXICOS ENLENTECEN LA PROGRESIÓN DE LAS CÉLULAS
EN EL CICLO CELULAR y ACTIVAN LA APOPTOSIS
• LOS CITOTÓXICOS NO SON TÓXICOS SELECTIVOS PARA LAS CÉLULAS
CANCEROSAS
• LA CITOTOXICIDAD ES PROPORCIONAL A LA EXPOSICIÓN TOTAL AL
FÁRMACO.
• FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS Y CICLO CELULAR
• TODAS LAS CÉLULAS QUE SE REPRODUCEN CON SÍNTESIS DE DNA
PASAN POR UNA SERIE DE FASES QUE SE REPITEN PERÍODICAMENTE: CICLO
CELULAR
• FASE G1.- INTERVALO ENTRE TÉRMINO DE MITOSIS E INICIO DE
SÍNTESIS DE DNA
• CÉLULAS EN PERÍODO DE LATENCIA: G0
• FASE S.- SE PRODUCE LA SÍNTESIS DEL DNA: DURA DE 6- 8 HORAS
• FASE G2.- SE SINTETIZA RNA Y PROTEINAS (NO DNA). DURA 2 HORAS
• FASE M.- PERÍODO DE MITOSIS (Profase, Metafase, Anafase, Telofase ). SE
• SEPARAN LOS CROMOSOMAS ENTRE 2 CÉLULAS HIJAS
• LAS CÉLULAS EN REPOSO QUEDAN EN FASE G1 ( aunque también en G2 )
• EL TIEMPO QUE DURA EL CICLO COMPLETO SE DENOMINA: Tiempo de
generación
• ( en caso de intestino delgado y médula ósea es inferior a 24 hs )
• CLASIFICACIÓN - 1
• AGENTES ALQUILANTES
• MECLORETAMINA MELFALAN
• THIO TEPA BUSULFAN
• CICLOFOSFAMIDA CIS-PLATINO
• ISOFOSFAMIDA BCNU: CARMUSTINA
• CLORAMBUCIL CCNU: LOMUSTINA
• METIL-CCNU: SEMUSTINA ESTREPTOZOTOCINA
• Electrofílicos; muy activos; reaccionan con: NH2, SH, fosfato, OH,
• carboxilo, imidazol.
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3. • MECANISMO: Alteran mecanismos de desarrollo celular, actividad
• mitótica, diferenciación y función celular.
• CLASIFICACIÓN - 2
• ANTIMETABOLITOS
• - ANAL. AC. FÓLICO - ANAL. PURINAS
• METOTREXATE 6-MERCAPTOPURINA (Purinetol )
• AMINOPTERINA AZATHIOPRINA ( Imurán )
• - ANAL. PIRIMIDINAS - ANTAG. GLUTAMINA
• 5-FLOURURACILO (5-FU) AZAZERINA
•
• ISÓTOPOS RADIOACTIVOS
• I 131, P32, Au198, SAMARIO
• CLASIFICACIÓN -3
• HORMONAS Y ANTIHORMONAS
• TIROIDEA ESTRÓGENOS ANDRÓGENOS
• PROGESTÁGENOS ANTIESTRÓGENOS ANTIANDRÓGENOS
• Tamoxifeno Flutamida
• AMINOGLUTETIMIDA Leuprolida
• Inhibe P450SCC, P45011b, Aromatasa Ciproterona
• ANTIBIÓTICOS
• DACTINOMICINA BLEOMICINA DAUNORRUBICINA
• DOXORRUBICINA IDARRUBICINA PLICAMICINA
• MITOMICINA C ACTINOMICINA D
• CLASIFICACIÓN -4
• MISCELANEOS
• VINBLASTINA VINCRISTINA
• VINORELBINA URETANO
• ORTOPARAPRINE (DDD) HIDROXIUREA
• ENZIMAS ( ASPARGINASA )
• NUEVAS TERAPIAS
• INHIBIDORES DE LA TIROSINCINASA
• Imatinib, Genfitinib
• ANTICUERPOS MONOCLONALES
• Transtuzumab, Cetiximab, Rituximab, Gemtuzumab ozogamicina
• MECANISMOS DE ACCIÓN
• Inhibición de moléculas complejas (ADN, ARN)
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4. • Antimetabolitos, Inhibidores de tirosincinasa
• Creación de reacciones de alquilación
• Agentes alquilantes, derivados del platino, Mitomicina C
• Interacción en el ADN y unión a las topoisomerasas
• Antraciclina, epipodofilotoxinas, Camptotecinas
• Alteración del funcionamiento del huso mitótico
• Alcaloides de la vinca, taxanos
• Inhibición de la función de proteínas y enzimas
• L-asparginasa
• Creación de radicales libres: Bleomicina
• Antagonismo de receptores: Hormonas, anticuerpos monoclonales
• Otros: Interferones, interleucinas
• AGENTES ALQUILANTES
• DAÑAN DIRECTAMENTE EL DNA ( RADIOMIMETICOS )
• AMPLIO ESPECTRO ANTITUMORAL E INMUNOSUPRESIÓN
• ACTIVOS EN FASES DE ACTIVIDAD Y REPOSO
• PRODUCEN MIELOSUPRESIÓN DOSIS DEPENDIENTE
• GENOTÓXICOS. ALTO RIESGO DE LEUCEMOGÉNESIS
• AGENTES ALQUILANTES: TOXICIDAD
• DIFIEREN POR SU PATRÓN DE ACTIVIDAD ANTINEOPLÁSICA
• MAYORES EFECTOS SOBRE MÉDULA, 2º MUCOSA INTESTINAL
• MIELOSUPRESIÓN AGUDA CON POCOS LEUCOCITOS
• BCNU: MIELOSUPRESIÓN TARDÍA Y DURADERA (plaquetas)
• CICLOFOSFAMIDA AFECTA MENOS LAS PLAQUETAS
• SUPRIMEN INMUNIDAD CELULAR Y HUMORAL
• FRECUENTE TOXICIDAD EN CÉLULAS DE LA MUCOSA
• MELFALAN Y THIOTEPA MENOR DAÑO SOBRE MUCOSAS
• TODOS HAN CAUSADO FIBROSIS PULMONAR
• ISOFOSFAMIDA: dosis altas: neurotoxicosis central: convulsiones, coma, a veces
muerte. TODOS LEUCEMÓGENOS
• Clasificación de la hormonoterapia
• ABLATIVA
• Quirúrgica, suprarrenalectomía, ovariectomía
• Radioterapia
• INHIBITORIA
• Análogos de GnRH: acetato de leuprorelina, triptorelina, goserelina
• Inhibidores de la Aromatasa:
• Tipo I: Formestano, exemestano
• Tipo II: Aminoglutetimida, anastrozol, letrozol
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5. • COMPETITIVA
• Antiestrógenos: tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant
• Antiandrógenos: Flutamida, bicalutamida, ketoconazol
• ADITIVA
• Estrógenos (dietilestilbestrol), andrógenos, progestágenos (acetato de
medroxiprogesterona, acetato de megestrol), corticoides
• Efectos tóxicos extramedulares que limitan la dosificación de agentes alquilantes
únicos
FÁRMACO DMT (mg/m2) Principal toxicidad
Ciclofosfamida
7,000
Corazón
Ifosfamida
16,000
Riñones, SNC
Tiotepa
1,000
AGI, SNC
Melfalán
180
AGI
Busulfán
640
AGI, hígado
Carmustina
1,050
Pulmones, hígado
Cisplatino
200
Neuropatía periférica, riñones
Carboplatino
2,000
Riñones, hígado, NP
• PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA COMBINADA
• LOS FÁRMACOS INDICADOS DEBEN TENER ACTIVIDAD
• ANTINEOPLÁSICA INDIVIDUALMENTE, DIFERENTES
• MECANISMOS DE ACCIÓN Y TOXICIDAD NO SOLAPADA
• SE DEBE EMPLEAR DOSIS ÓPTIMAS Y REGÍMENES
• PROTOCOLIZADOS
• USAR INTERVALOS LO MAS CORTOS POSIBLES, ENTRE
• LAS DOSIS
• VENTAJAS DEL TRATAMIENTO COMBINADO
• AUMENTA LA EFICACIA (Aumenta la muerte celular máxima )
• DISMINUYE LA TOXICIDAD
• ELIMINA CÉLULAS DE TUMORES CON POBLACIONES
• CELULARES HETEROGÉNEAS
• REDUCE LA POSIBILIDAD DE RESISTENCIA TUMORAL
• Clasificación de la toxicidad por quimioterápicos
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6. • Toxicidad inmediata (horas a días)
• Emesis, Reacciones anafilácticas, Insuficiencia renal aguda
• Toxicidad precoz (días a semanas)
• Leucopenia, alopecia, mucositis
• Toxicidad retardada (semanas o meses)
• Neuropatía periférica, miocardiopatía, ototoxicidad
• Toxicidad tardía (meses a años)
• Esterilidad, carcinogénesis
• Capacidad emetógena de los citostáticos
CISPLATINO +++++
DACARBACINA ++++
ACTINOMICINA D +++
ESTREPTOZOTOCINA +++
MOST. NITROGENADA +++
CARBOPLATINO +++
LOMUSTINA +++
DOXORUBICINA ++
CICLOFOSFAMIDA ++
IFOSFAMIDA ++
5-FLUORACILO +
METOTREXATO +
ALCALOIDES DE LA VINCA +
PACLITAXEL +
DOCETAXEL +
TOPOTECAN +
RALTRITEXED +
GEMCITABINA +
BLEOMICINA +
MITOXANTRONA +
• COMPLICACIONES TARDÍAS
• DISFUNCIÓN GONADAL: TESTICULAR Y OVÁRICA
• MÁS FRECUENTE CON ALQUILANTES Y RADIOTERAPIA
• ES DOSIS DEPENDIENTE
• (Oligospermia, azoospermia, amenorrea, atrofia vaginal
• hipoplasia endometrial )
• CARCINOGÉNESIS: por interacción con DNA
• LEUCEMIAS, MIELODISPLASIA
• CÁNCERES SECUNDARIOS
• RESISTENCIA A LA QUIMIOTERAPIA
• DETERMINA LA INCURABILIDAD DEL CÁNCER
• PUEDE SER DE NOVO O ADQUIRIDA
• MECANISMOS
• TRANSPORTE ANORMAL: Melfalan, Cisplatino
• DISMINUCIÓN DE LA RETENCIÓN CELULAR (expulsión del fármaco)
• AUMENTO DE LA INACTIVACIÓN CELULAR (Unión/ metabolismo )
• ALTERACIÓN DE LA PROTEINA BLANCO (diana)
• AUMENTO DE LA REPARACIÓN DEL DAÑO DEL DNA
• PROCESAMIENTO ALTERADO
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7. • FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE LA TOPOISOMERASA
• TOPOISOMERASA I Y II: ENZIMAS NUCLEARES QUE PERMITEN EL
DESENROLLAMIENTO DEL ADN, NECESARIAS PARA LA REPLICACIÓN DEL
ADN Y LA TRANSCRIPCIÓN DEL ARN (I). LA TOPOISOMERASA II ES
NECESARIA PARA COMPLETAR LA MITOSIS.
• ETOPÓXIDO
• TENOPÓXIDO, derivados de la podofilotoxina
• FÁRMACOS QUE SE UNEN A LA TUBULINA
• ALCALOIDES DE LA VINCA: Vinblastina, Vincristina, Vindesina
• Vinorrelbina
• PACLITAXEL, COLCHICINA
• IMPIDEN EL ACOPLAMIENTO DE LOS MICROTÚBULIS; LAS
• CÉLULAS PERMANECEN EN FASE G2, IMPIDIENDO LA
• FORMACIÓN DE FILAMENTOS MITÓTICOS PARA DIVISIÓN
• NUCLEAR Y CELULAR
• EFECTOS ADVERSOS: Neuropatías periféricas (sensoriales y motoras ),
alteración de la función hepática, alopecia
• Vincristina la más neurotóxica; Vinblastina la más mielotóxica
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