Este documento describe los trastornos de ansiedad y los ansiolíticos. Explica que la ansiedad es una emoción normal pero que los trastornos de ansiedad implican síntomas excesivos de miedo y preocupación. Describe la neurobiología de la ansiedad centrándose en la amígdala y los circuitos CSTC. Explica cómo las benzodiacepinas y otros fármacos como pregabalina actúan modulando los receptores GABA A. Resume los tratamientos de primera línea para trastornos como el trastorno de

1. Trastornos de Ansiedad
y
Ansiolíticos
Andrés Mauricio Henao Bueno
Residente Psiquiatría

2. Ansiedad
• Es una emoción normal en circunstancias amenazadoras, forma
parte de la reacción evolutiva de supervivencia de “lucha o huida”
• Se caracteriza por el concepto de síntomas nucleares de miedo y
preocupación excesivos
• Los trastornos de ansiedad tienen un solapamiento sintomático
con la depresión, EJEMPLO: alteraciones del sueño,
concentración, fatiga y síntomas psicomotores/de excitación

5. La amígdala y la neurobiología del miedo
• La amígdala tiene conexiones que integran información sensitiva y
cognitiva y después determinan si habrá respuesta al miedo
• El miedo puede ser regulado por las conexiones recíprocas que la
amígdala comparte con áreas del córtex prefrontal que regulan
emociones, el córtex orbitofrontal y el córtex cingulado anterior
• La respuesta al miedo puede incluir respuestas motoras que están
reguladas en parte por conexiones entre la amígdala y el área gris
periacueductal del tronco cerebral.

7. La amígdala y la neurobiología del miedo
• El SNA está en consonancia con el miedo y es capaz de provocar
respuestas (aumentar el pulso, TA). Estas respuestas están
mediadas por conexiones entre la amígdala y el locus coeruleus.
• Si las respuestas son repetitivas (inapropiadas o son crónicas como
en un trastorno de ansiedad), puede incrementar el riesgo de
arteriosclerosis, isquemia cardíaca, HTA, IAM o muerte súbita
• La ansiedad también puede ser provocada por recuerdos
traumáticos almacenados en el hipocampo y activados por
conexión con la amígdala - TEP

10. Circuitos CSTC y la neurobiología de la
preocupación
• La preocupación (tristeza ansiosa, expectativas aprensivas,
pensamiento catastrófico y obsesiones), está relacionada con los
circuitos de feedback CSTC en el córtex prefrontal.
• Los neurotransmisores implicados son la 5HT, GABA, dopamina,
NE, glutamato y canales iónicos sensibles a voltaje.

14. Circuitos CSTC y la neurobiología de la
preocupación
• La variante Met de COMT, su baja actividad y niveles elevados de
dopamina, los factores de estrés pueden producir excesiva
actividad hormonal, produciendo disrupción del procesamiento de
información bajo estrés, creando ansiedad y preocupación
• Los portadores Val de COMT, tienen una superior actividad
enzimática y menores niveles de dopamina, permitiendo gestionar
el aumento de dopamina que acompaña el estrés, optimizando su
procesamiento de información; no tendrán miedo ni están
preocupados bajo estrés

16. GABA y Benzodiacepinas
• Es el principal neurotransmisor inhibidor, cumple un papel
regulador reduciendo la actividad de muchas neuronas, incluyendo
en la amígdala y en los circuitos CETC. Las BZD aumentan las
acciones del GABA a estos niveles, mejorando la ansiedad.
• Es producido a partir del glutamato (ácido glutámico) mediante las
acciones de la enzima glutámico descarboxilasa (TAG). Una vez
formado en las neuronas presinápticas, es transportado dentro de
vesículas sinápticas por transportadores de aminoácidos
inhibidores (VIAATs), donde se almacena hasta que es liberado a la
sinapsis durante la neurotransmisión inhibidora.

18. GABA y Benzodiacepinas
• Las acciones sinápticas se terminan mediante el transportador
presináptico (GAT) o bomba recaptadora del GABA. La acción del
GABA también puede terminarse mediante la enzima GABA
transaminasa (GABA-T) que lo convierte en una sustancia inactiva
• Tres tipos de receptores GABA y numerosos subtipos
• GABA A, GABA B, GABA C
• Los A y C son canales iónicos regulados por ligando y son parte de un complejo
macromolecular que forma un canal inhibitorio del cloro
• El papel fisiológico de los C no está claro y no parece ser objetivo de las BZD
• Los B son receptores ligados a proteína G; pueden unirse a canales de Ca o K y
pueden intervenir en el dolor, memoria o el ánimo.

20. Subtipos de receptores GABA A
• Objetivo de las BZD
• Cada subunidad tiene cuatro regiones transmembrana. Cuando 5
subunidades se agrupan juntas, forman un receptor intacto GABA A
con un canal de cloro en el centro
• Se llaman también isoformas y estas pueden ser alfa (de alfa 1 a
6), Beta (de Beta 1 a 3), gamma (de gamma 1 a 3) delta, épsilon,
pi, teta y rho (de 1 a 3).

22. Receptores GABA A insensibles a BZD
• Son aquellos con subunidades: alfa 4, 6, gamma 1 o delta
• Estos se unen a otros moduladores, como a alcohol y a algunos
anestésicos. El sitio de unión de estos está entre las subunidades
alfa y delta, habiendo un sitio por cada complejo receptor
• Como el sitio para los moduladores está en una localización
distinta que los sitios agonistas para el GABA, se llama alostérico
• Estos subtipos insensibles se localizan fuera de la sinapsis, donde
captan no solo el GABA que se difunde fuera de la sinapsis sino
también neuroesteroides sintetizados y liberados por la glía

23. Receptores GABA A insensibles a BZD
• Fuera de la sinapsis, los receptores insensibles a BZD están
pensados para mediar un tipo de inhibición en la neurona
postsináptica que es tónica, en contraste con la inhibición fásico
mediada por receptores postsinápticos GABA A sensibles a BZD
• Se cree que la inhibición tónica establece el tono global y la
excitabilidad de la neurona postináptica y es importante en
eventos reguladores, como la frecuencia de la descarga neuronal
en respuesta a señales excitatorias.

25. Receptores GABA A sensibles a BZD
• Para ser sensible a BZD, deben tener dos unidades beta y una
unidad gamma del subtipo gamma 2 o 3, más dos unidades alfa de
los subtipos 1, 2 o 3
• Las BZD se unen a la región del receptor que se encuentra entre la
subunidad gamma 2/3 y la subunidad alfa 1/2/3, una molécula de
benzodiacepina por cada complejo recepto
• Las BZD que actúan en estos receptores, deberían ejercer un
efecto ansiolítico debido al incremento de la inhibición fásica
postsináptica. Si ocurre esto en las neuronas de la amígdala o en
los circuitos CETC podría reducir el miedo y la preocupación.

26. Receptores GABA A sensibles a BZD
• Los receptores con subunidades alfa 1 pueden ser importantes
para regular el sueño.
• Las subunidades alfa 2 y 3 pueden ser importantes para regular la
ansiedad
• Actualmente las BZD son no selectivas.

27. Benzodiacepinas como moduladores
alostéricos positivos (PAMs)
• Las BZD no tienen actividad por ellas mismas, cuando estas se
unen al sitio alostérico modulador, no tienen actividad cuando el
GABA no está simultáneamente unido a sus sitios agonistas.
Cuando esto ocurre, se incrementa la frecuencia de apertura del
canal de cloro hasta un nivel que no es posible con el GABA solo.
• Las acciones agonistas de las BZD pueden ser revertidas por el
antagonista, el flumacenilo. Aunque también este puede producir
convulsiones o abstinencia en pacientes dependientes de las BZD

29. Ligandos alfa-2-delta como ansiolíticos
• La gabapentina y la pregabalina, conocidas como ligandos
alfa2delta de los subtipos presinápticos N y P/Q de los canales de
calcio sensibles a voltaje, bloquean la liberación de NT
excitatorios como el glutamato cuando la neurotransmisión es
excesiva. En la amígdala esto causa miedo y en los circuitos CETC
preocupación. Los ligandos alfa 2 delta, podrían unirse para abrir
VSCCs sobreactivados en la amígdala, para reducir el miedo y en
los circuitos CSTC para reducir la preocupación.

30. Serotonina y ansiedad
• Los SRI y los SNRI son también eficaces para reducir los síntomas
de ansiedad y miedo.
• La buspirona tiene acción ansiolítica probablemente debido a la
acción de agonista parcial 5HT1A en los receptores presinápticos y
postinápticos, protenciando la actividad serotoninérgica en las
proyecciones a la amígdala, córtex prefrontal, estriado y tálamo

33. Hiperactividad noradrenérgica en ansiedad
• Una producción excesiva de NE puede producir síntomas centrales
de ansiedad y miedo (pesadillas, estados de hiperalerta,
flashbacks, ataques de pánico). También el exceso puede reducir
la eficiencia del procesamiento de información en el córtex
prefrontal y por tanto, en los circuitos CSTC y causar preocupacíon
• Esto puede ser por la entrada excesiva de NE a los receptores alfa1 y beta1
en la amígdala o córtex prefrontal.

36. Condicionamiento del miedo versus extinción
del miedo
• En los humanos el miedo se aprende durante experiencias
estresantes que se asocian con traumas emocionales y está
influido por la predisposición genética, así como por la exposición
previa a factores ambientales de estrés que pueden causar
sensibilización al estrés de los circuitos cerebrales.
• A menudo, las situaciones atemorizantes se resuelven con éxito y
luego se olvidan.
• Los miedos también pueden ser aprendidos y, si no pueden ser
olvidados pueden progresar hacia trastornos de ansiedad o un
episodio depresivo.

38. TAG
• Los tratamientos de primera línea incluyen SSRI e SNRI así como
BZD, buspirona y ligandos alfa2delta como pregabalina y
gabapentina
• Las BZD pueden tener un papel al inicio del tratamiento con otro
agente que podría tener una acción más lenta. También pueden
ser útiles para complementar la dosis de un SSRI o un IRNS. Así
como para un uso intermitente ocasional cuando surgen los
síntomas y es necesario un alivio rápido.

40. Trastorno de pánico
• Los tratamientos de primera línea incluyen SSRI e IRSN, ligandos
alfa2delta, así como BZD, aunque estas se usan a menudo de
segunda línea (o como emergencia durante un ataque de pánico)
• Los tratamientos de segunda línea pueden ser los antidepresivos
tricíclicos. La mirtazapina y trazodona pueden ser útiles en
algunos casos y se usan como agentes potenciadores de los
SSRI/IRSN.
• Terapia cognitivo conductual

42. Trastorno de ansiedad social
• Igual a la primera línea de los anteriores, pero el uso
concomitante con BZD no está muy aceptado a diferencia de los
previos.
• Hay menos evidencia de la eficacia de los tricíclicos, de la
mirtazapina o la trazodona.
• Los beta bloqueadores pueden ser útiles, a veces con BZD en
pacientes con tipos leves de ansiedad social

44. TEPT
• Los SSRI y los IRSN son efectivos y son considerados de primera
línea, aunque usualmente dejan al paciente con síntomas
residuales (problemas del sueño). Por esto, la mayoría de estos
pacientes no se tratan con monoterapia.
• Las BZD se deben usar aquí con precaución (por el abuso de
alcohol y sustancias en estos pacientes)
• La terapia de exposición es quizá la más efectiva de las
psicoterapias